ADC-2202

今年6月30日之后，监管层对于以科创板第五套标准递交材料申报的企业审核将更加审慎。消息一出，无疑给本就“内卷”的生物医药行业带来更多的焦虑。有多位投行人士表示，今年审核确实愈发严格了，很多公司按照第五套标准递交的资料已经被退回，新标准细则和重新受理时间不确定。另外，对于科创板第五套上市标准的趋严，也有资深投行人士表示，今年不投新药项目了，资本寒冬更加凛冽。事实上，自科创版第五套标准实施以来，大量所谓的符合第五套标准上市的生物医药公司，其实还没发展到适合成为上市公司的阶段。大多数公司科创属性不足，产品“扎推”、差异化不明显。更严酷的现实是，国内生物医药市场“发育不良”，预期的PD-1/PDL-1抗体药的千亿市场变成百亿市场，一个产品从研发投入到上市，令人无法看清其未来的成长能力。随着科创板标准的收紧，投资人的投资变得更加审慎，随之整个生物医药行业也充满了更多的不确定性。从2022年转入2023年后，整个医药行业愈发愁云惨淡，裁员、砍管线、破产的生物医药公司比比皆是，这不禁让人发出“生物医药行业的前途在哪里”的感叹？ADC：医药寒冬中的一缕春风但是，令人惊喜的是，ADC（抗体偶联药物）领域似乎风景独好，成为了生物医药行业的“出海”突破口。截至2022年底，科伦博泰向默沙东授权七个在研ADC项目，里程碑付款近百亿美金，这给行业带来巨大震动的同时也给国产ADC的前途带来示范效应。来源：公开资料整理自2023年2月肇始，国产ADC进入海外授权和大额交易的高开时刻。截至2023年5月12日，礼新医药宣布与阿斯利康就LM-305项目达成全球独家授权协议，这已是今年第8笔ADC相关的交易。2023年上半年就已赶上去年全年ADC授权交易总量。层出不穷的多起高额交易，以及此起彼伏的企业收并购、药品上市的消息，让ADC在2023年高坐生物医药行业最流行话题的宝座，没有之一。几乎各大会议现场抑或是新闻版面，都有ADC一席之地。在2023 ASCO会议上，多款国产ADC药物亮相国际舞台，其披露的临床数据让人眼前一亮，其中不乏多款已出海的ADC药物。多款国产ADC的成功“出海”和亮眼的临床数据，这些多少让人对产业格局的下一轮变革与重塑浮想联翩。近期，GlobalData结合当前披露试验以及管线，展望了ADC市场格局。据其估算，到2029年，ADC在全球肿瘤治疗中的市场价值预计将超过360亿美元。其中，2029年，第一三共预计以超过100亿美元的收入遥遥领先，居于首位，该公司的Enhertu（DS-8201）也无疑成为了ADC重磅药物之王。来源：公开资料Enhertu已被树立为ADC领域新的亟待超越的“标杆”。自从它在国内获批上市后，就如同一把悬在同类ADC药厂头上的达摩斯之剑，致使在研的国产HER2 ADC们开始急切地想要拼个出路。其中，以科伦药业的A166为代表的国产HER2 ADC开始尝试正面挑战Enhertu的可能性。在2022年ASCO大会上，科伦公布了A166治疗经过多线治疗的HER2+乳腺癌患者的Ⅰ期临床剂量扩展研究的更新数据（CTR20181301），结果显示：4.8mg/kg组客观缓解率（ORR）为73.9%，中位PFS为12.3个月；6.0mg/kg组ORR为68.6%，中位PFS为9.4个月。初步疗效看来，A166整体优于T-DM1，ORR与Enhertu相近。安全性方面，A166不良反应整体可控，没有间质性肺炎，血液毒性同类中较低。科伦药业的A166作为T-DM1的me better，面临前途被“黑马”Enhertu封堵的险境。与Enhertu头对头竞争是令人绝望的，这是因为Enhertu已经定义新的治疗标准并大肆扩展临床适应症。不过A166也还有机会在于Enhertu不擅长的适应症和临床不耐受人群。近年来，国产ADC的“出海潮”给生物医药行业注入了一针“强心剂”，点燃了国产ADC的研发热情，但这是否能够证明国产ADC的创新性已处于国际一流水平？大批T-DM1和DS-8201的Fast Followers中，Me-Too和Me-Better是否真正有机会？另外，新一代ADC的标准是什么？该如何实现临床差异化显著和具有市场竞争力？在这个ADC百花齐放的时代，又有多少是昙花一现？ADC企业又该如何布局才能更好地拥抱趋势避免“内卷”？这些问题都需要ADC开发者现在就要严肃思考和未来面对的挑战。新一代ADC：路在何方在1913年，诺奖得主、德国科学家Paul Ehrlich首次提出“魔法子弹（Magic Bullet）”的概念之后，ADC就被赋予厚望但历经坎坷，直到近几年才迎来快速发展。从全球ADC药物的研发历史进程来看，大概经历过三次技术迭代。第一代ADC以辉瑞Mylotarg（吉妥珠单抗）为代表，脱靶毒性高。Mylotarg是全球首个上市的ADC药物，2000年获得FDA加速批准，2010年退市，2017年经过方案调整后重新上市。是第一代ADC产品中“硕果仅存”。第二代ADC以Adcetris（维布妥昔单抗）和Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）为代表，临床疗效和安全性良好，但治疗窗口窄。第三代ADC则是以Enhertu（德曲妥珠单抗）为代表，提高了药物的稳定性和药代动力。来源：参考资料1Enhertu作为新一代ADC创新的标杆，其在不同肿瘤中体现的卓越治疗实力的背后彰显的是不止是研发理念的创新，还有技术层面的升级，包括高效的新型Payload (半衰期短、可发挥旁观者效应)，高DAR值，良好的同质性，肿瘤选择性可裂解Linker，血液循环中稳定的Linker-Payload等。来源：公开资料由此可见技术的迭代创新是造就ADC药物治疗效果和市场竞争力升级的有力武器。纵观国内，目前大部分国内ADC玩家尚未对此做出真正革命性的技术创新，更多是在跟随Enhertu结构，并进行微调。例如恒瑞的HER2-ADC管线SHR-A1811，与Enhertu有近乎一致的连接子和毒素。不过在DAR上，Enhertu为8，SHR-A1811为5.5。恒瑞的这一改动，意在提高SHR-A1811的安全性，但DAR降低的同时，药物的效果或许也会降低。或许微创新也能产生巨大的差异化，但是这里面的安全性与有效性的平衡并不容易，如果仅靠微创新，能否真正做出一款更好的ADC药物，还未可知。经过几十年的发展，单一技术比如linker、payload的创新已层出不穷，但这些并不能定义新一代ADC产品。随着Enhertu的出现，它在定义新的治疗标准的同时也证明了临床创新的重要性以及其具有的巨大商业价值。Enhertu的成功和它带来的巨大商业前景，也让一大批国内生物医药企业相继奔赴ADC药物创新的战场，企图在巨大的ADC市场中“分一杯羹”。据公开数据显示，国内约有102家管线中包含ADC药物的研发企业，在研的ADC项目超过400个。虽然目前获批的国产ADC药物仅两款，但通过药企对ADC布局的分析，不难猜出，未来ADC赛道内卷的程度将不亚于PD-1。据估测，2020-2025年ADC复合增速将超过50%，因此，“以史为鉴”，Fast-Follow或者Me-Better的做法将很难从ADC市场分一杯羹。爱科瑞思：ADC新标准的“定义者”1）平台技术的创新爱科瑞思开发的多功能定点偶联技术，据目前公开的信息，该技术平台可以实现精确控制载荷药物与抗体的比例（drug-antibody ratio，DAR）值，搭配不同的载荷药物。该技术平台不但可以设计DAR2，DAR4，DAR6，DAR8，还可以设计双药ADC，如DAR（2+4），DAR（4+4）等不同payload组合的ADC。而且，比起已上市的部分产品，爱科瑞思的多功能定点偶联技术可简化生产流程，简单纯化即可，不需要改变抗体结构，不需要非天然氨基酸和复杂的酶反应。来源：爱科瑞思官网更进一步，爱科瑞思通过自主建立的Adcoris-ADC和Adcoris-AXC两个平台能够快速进行上百种payloads和linkers的组装，筛选出高活性的候选药物。借助这些平台和定点偶联技术，爱科瑞思能够持续开发新靶点偶联药物，包括ADC，AIC，APC，AOC等。来源：爱科瑞思2）新结构ADC双特异性ADC和双药ADC。双特异性ADC一方面利用双特异性抗体的高特异性，更精确靶向肿瘤细胞，另一方面通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，可以提高毒素进入肿瘤细胞效率。而双药ADC在一种抗体上偶联两种不同载荷，或者同一载荷连接两种不同linker，可以克服耐药因素，通过多机制协同来扩展适应症等。目前，全球范围内双特异性ADC还处于早期发展阶段，仅有数款产品进入临床开发阶段，且均为早期临床。双药ADC因为技术门槛较高，因此相关项目也处于早期阶段。在双药ADC的研究过程中，发现单点双药连接容易产生高缔合物和免疫原性。因为payload大多是脂溶性分子，疏水性较强，单点双药偶联使得ADC的高缔合物升高，药效降低，毒性增加，同时会有相关的免疫原性。而双点双药连接则要求更复杂的偶联技术，一个单点偶联控制ADC尚且如此困难，引入两套偶联机制，影响参数的叠加效应会使得控制难度成倍增加。据悉，在爱科瑞思的管线中就包括双药ADC、双特异性ADC等多个全球创新的ADC产品。3）新一代产品创新定义“First-in-new generation”成立两年来，爱科瑞思已布局了多个ADC产品。其中ADC2202将有成为First-in-new generation ADC的潜力。来源：爱科瑞思官网ADC2202是爱科瑞思以Her2靶点为例，定义开发的第三代Her2 ADC（如下图所示），即双药ADC。那么，双药ADC是否能够超越第二代DS-8201呢？从图中可以看到爱科瑞思的ADC2202的药效的低剂量药效超越了DS-8201的高剂量药效，似乎看到到了第三代Her2 ADC的倩影。来源：爱科瑞思但是，新药开发有漫长的路要走，道阻且长。那么您认为爱科瑞思的ADC2202能够超越DS-8201吗？会成为第三代Her2 ADC的新标杆吗？（欢迎讨论）对于这个问题您怎么看？下方有个投票希望您抽出时间参与！小结ADC市场的蛋糕仍在不断做大中，据公开信息披露，全球ADC药物市场预计将在2024年及2030年分别达104亿美元及207亿美元。ADC药物已经成为继PD-1抗体之后，另一个“兵家必争之地”，在这场研发竞速中，比拼的核心将是ADC技术平台，无论是自己开发&商业化，还是license授权，背后的要求都类似，就是你必须要做到一些人无我有的东西，也就是真正的创新。因此，无论是技术还是商业化估值，如果仅是依靠“一厢情愿”撑起来，怎么起来，最后也会怎么落下去。参考资料：1.Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy,https://www.nature.com/articles/s41392-022-00947-7