HLX-42

英文标题： The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer 链接：https://www.nature.com/articles/s41571-024-00971-2 DOI：10.1038/s41571-024-00971-2 期刊： Nature Reviews Clinical Oncology｜IF 94.6（2025）／5年IF 105.2 发表： 2024年11月29日在线发表｜Nature Reviews Clinical Oncology Volume 22 | February 2025 | 95–116 作者团队： Fei Zhou*、Haoyue Guo*、Yang Xia*（*同等贡献）、Xiuning Le、Daniel S. W. Tan、Suresh S. Ramalingam & Caicun Zhou（通讯作者）——上海东方医院／同济大学医学院、浙江大学医学院附属第二医院、MD Anderson、新加坡国家癌症中心、Emory Winship 等。 通讯： caicunzhoudr@163.com 关键词： EGFR突变；非小细胞肺癌（NSCLC）；第三代EGFR-TKI；奥希替尼；获得性耐药；amivantamab；ADC；ctDNA／MRD 要点（Key points） • 第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase inhibitors, TKIs）已成为晚期EGFR突变非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）的标准一线治疗。但其疗效似乎已达平台：在任一已获批第三代EGFR TKI的关键试验中，中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）均未超过2年。 • 第三代EGFR TKIs与抗血管生成药物、化疗、EGFR–MET双特异性抗体amivantamab或局部肿瘤消融的合理联合，正作为延迟耐药、延长缓解持续时间并最大化疗效的策略受到研究。 • EGFR TKIs的治疗范围已扩展至可切除早期及不可手术局部晚期NSCLC，标志着EGFR突变NSCLC精准管理的关键里程碑。 • 目前尚无获批的、针对第三代EGFR TKIs进展后NSCLC的生物标志物驱动策略。相反，若干基于化疗、不依赖生物标志物的方案已获临床批准，包括化疗联合amivantamab或ivonescimab，为这一关键未满足需求提供了新途径。 • 调控耐药细胞（包括药物耐受持久细胞［drug-tolerant persister cells, DTPs］、休眠癌细胞与肿瘤干细胞［cancer stem cells, CSCs］）可能降低有效EGFR TKI治疗后耐药的可能性。尽管这些细胞持续存在的机制尚未完全阐明，对残留病灶的局部消融（旨在清除）已取得有前景的结果。 • 循环肿瘤DNA（circulating tumour DNA, ctDNA）指导的分子残留病灶（molecular residual disease, MRD）分析，可能为EGFR突变NSCLC患者的适应性治疗提供有价值的指导。需要设计良好的前瞻性随机临床试验。 摘要 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）疗效之间关联的发现，彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗范式。目前，常以强大中枢神经系统（central nervous system, CNS）穿透力为特征的第三代EGFR TKIs，是晚期EGFR突变NSCLC的标准一线治疗。第三代EGFR TKIs与抗血管生成药物、化疗、EGFR–MET双特异性抗体amivantamab或局部肿瘤消融的合理联合，正作为延迟耐药并增加临床获益的策略受到研究。此外，EGFR TKIs亦在早期或局部晚期EGFR突变NSCLC患者中接受评估，其雄心目标是实现癌症治愈。尽管获得性耐药不可避免，新一代TKIs、抗体偶联药物（antibody–drug conjugates, ADCs）、新的免疫治疗途径以及靶向蛋白降解剂等新兴治疗，已在EGFR TKIs治疗期间或之后进展的EGFR突变NSCLC患者中显示相当大的前景。在本综述中，我们描述EGFR突变NSCLC当前的一线治疗选择，概述第三代EGFR TKIs获得性耐药机制，并探索有前景的新型治疗策略。我们亦强调旨在改善该疾病患者生存结局的未来研究方向。 引言 肺癌仍是重大全球健康挑战，主要因其分子异质性对有效治疗构成独特障碍。在这一谱系中，EGFR突变NSCLC已成为精准肿瘤学领域的关键研究方向。在白人NSCLC患者中约20%–30%、在亚洲患者中约50%检测到EGFR（编码ERBB家族受体）突变，已显著改变该疾病的治疗格局，推动分子靶向治疗的发展，并改善了患者结局与生活质量。 过去十年，对EGFR突变NSCLC分子基础理解的进展，催生了若干创新治疗策略（图1）。EGFR TKIs在抑制EGFR信号并诱发抗肿瘤反应方面显示显著疗效。此外，二代测序（next-generation sequencing, NGS）使新分子标志物的发现成为可能，这些标志物可能作为预后与预测生物标志物，强化了个性化医疗在指导治疗决策与改善患者结局中的价值。尽管有这些进展，EGFR TKIs的获得性耐药仍是紧迫问题，需要持续努力开发新治疗方式。过去数年，研究深入耐药机制的复杂性，揭示继发性EGFR突变、旁路信号通路与组织学转化是EGFR TKIs治疗期间疾病进展的关键驱动因素。令人鼓舞的是，合理的生物标志物指导联合治疗已显示克服EGFR突变NSCLC耐药的潜力。 随着研究持续解码EGFR突变NSCLC的复杂性，对更有效且具持久活性的治疗选择的追求仍在继续。此外，EGFR TKIs的常规临床应用不仅拓宽了转移性情境的治疗选择，亦为早期或局部晚期EGFR突变NSCLC患者治愈癌症的目标带来希望。在本综述中，我们综合该领域最新发现与趋势，阐明EGFR突变NSCLC精准医学的演变格局，并为未来研究与临床实践提供见解。 图1. EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的主要进展。驱动非小细胞肺癌（NSCLC）的关键EGFR突变鉴定时间线，以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在早期（I–II期）、局部晚期（III期）与转移性（IV期）EGFR突变NSCLC患者中的里程碑式获批。EU，欧盟；exon20ins，EGFR外显子20插入。 EGFR突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的发展 在未选择NSCLC患者中评估EGFR TKIs疗效的早期试验，相较安慰剂仅显示有限获益。EGFR突变的发现——其与EGFR TKI治疗的显著反应相关——彻底改变了治疗路径，并为NSCLC精准医学奠定基础。NSCLC患者中检出的EGFR突变可按对EGFR TKIs的反应分为若干类别：经典突变，对EGFR TKIs敏感（包括外显子19缺失与L858R点突变）；获得性耐药突变（T790M，第一代与第二代EGFR TKIs最常见的获得性耐药突变；以及C797S，第三代EGFR TKIs最常见的获得性耐药突变）；不常见敏感突变（如G719X、S768I与L861Q），对EGFR TKIs的反应可变；以及外显子20插入（exon20ins），对第一代与第二代EGFR TKIs原发耐药（框1）。此外，因测序技术进步，EGFR酪氨酸激酶结构域内双突变或多突变特征的复合EGFR突变正越来越多地被检出。EGFR TKIs在复合EGFR突变患者中的疗效，很大程度上取决于是否存在经典EGFR突变。 2021年，一套精细分类系统依据特定结构与功能特征建立了四个不同的EGFR突变亚组：经典样（classical-like，如外显子19缺失、L858R点突变、L861Q/R以及αC螺旋内的exon20ins）、T790M样、外显子20环插入（其余发生于αC螺旋C端环的exon20ins）以及P-loop αC-helix compressing（PACC）突变（如G719X、S768I、L747P/S、V769L及多数外显子20点突变）。该分类系统虽与传统功能分类有一定重叠，但能更准确地预测药物敏感性与患者结局。例如，L718Q、S768I与T854I分别发生于外显子18、20与21，但因其对药物结合的相似结构效应而被归为PACC突变。相反，同一外显子内的突变可表现出不同的药物敏感性与结构效应，从而被归入不同组别。这种基于结构–功能的方法有望改进药物研发，但仍需通过前瞻性临床试验进一步验证。 框1｜NSCLC中常见EGFR突变分类（摘译） 经典突变： “敏感突变”指使癌细胞对EGFR TKIs更敏感的特定遗传改变。最常见的敏感EGFR突变为外显子19缺失（占所有EGFR突变的45%）与外显子21的L858R点突变（占40%）。携带这些经典突变的患者往往对EGFR TKIs有良好反应。 获得性耐药突变： • 外显子20的T790M是第一代与第二代EGFR TKIs耐药后最常获得的突变（发生于50%–60%耐药患者）。 • 外显子20的C797S是第三代EGFR TKIs耐药后最常获得的突变（发生于6%–18%患者）。 不常见突变： 对EGFR TKIs的反应可变，通常取决于具体突变类型。外显子18中G719X或E709X对第一代反应有限但对阿法替尼等第二代敏感；外显子20的S768I对阿法替尼敏感；外显子21的L861Q对阿法替尼与第三代EGFR TKIs尤为敏感。Exon20ins的反应取决于插入类型与位置——αC螺旋内插入（如A763insFQEA）对EGFR TKIs敏感，而αC螺旋后环（A767–C775）内插入则阻碍疗效。 经典突变与T790M突变 第一代EGFR TKIs（如厄洛替尼、吉非替尼与埃克替尼）的引入，为携带常见EGFR敏感突变的转移性NSCLC患者治疗格局带来突破性转变。这些可逆抑制剂靶向EGFR酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点，从而抑制EGFR自身磷酸化及下游信号通路的后续激活。这些TKIs最初在诱导抗肿瘤反应方面显示显著疗效，并将中位PFS从标准含铂化疗的4–6个月延长至9.2–13.7个月。然而，耐药的发展——尤其是通过T790M“守门”突变的出现——构成了重大临床挑战。 随后开发了第二代EGFR TKIs（包括阿法替尼与达可替尼）以改进第一代药物的疗效。这些TKIs设计为通过不可逆结合ERBB家族多个成员来增强抗肿瘤活性，并在一线情境将中位PFS延长至11–14.7个月。然而，耐受性与获得性耐药的挑战依然存在。 第三代EGFR TKIs（如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼与lazertinib）的出现，从根本上改变了转移性EGFR突变NSCLC的治疗范式。这些药物选择性抑制携带常见突变和／或T790M突变的EGFR，显示更优疗效，中位PFS达18.9–22.1个月（表1；原文表格略）。第三代EGFR TKIs总体具有可管理的安全性特征。由于对野生型EGFR活性较低，与野生型EGFR相关的不良事件（如皮疹与腹泻）相较第一代与第二代EGFR TKIs更少见。此外，第三代EGFR TKIs对CNS转移的活性优于第一代药物。这些结果确立了第三代EGFR TKIs作为晚期EGFR突变NSCLC患者标准一线治疗的地位。 不常见敏感突变 尽管EGFR TKIs在携带经典与T790M突变的NSCLC患者中疗效已充分确立，其对携带不常见EGFR突变肿瘤的疗效仍了解不足。后一患者亚组正受到越来越多关注，这很大程度上得益于NGS在临床场景中的扩展应用。过去数年，探讨结构–功能关系的研究表明，第二代TKIs对携带PACC突变（包括G719X、L747X与S768I等）的EGFR变异体的选择性高于第三代TKIs。因此，具有广谱抑制特征的阿法替尼，已成为此类突变NSCLC患者中的有效药物。关于奥希替尼在该人群中有效性的不断累积数据，亦强调奥希替尼作为不常见EGFR突变——尤其是L861Q——有前景治疗选择的潜力。此外，伏美替尼已在一系列EGFR PACC突变中显示有前景的抗肿瘤活性，具有令人鼓舞的CNS活性与可管理的安全性。鉴于第二代EGFR TKIs的毒性与有限CNS活性，具有更优安全性特征并增强CNS活性、针对不常见或复合突变患者的新TKIs，需在前瞻性试验中进一步评估（例如BDTX-1535［NCT05256290］与PLB1004［NCT06046495］）。基于TKI的联合方案亦值得研究，包括涉及amivantamab——一种靶向EGFR与MET的双特异性抗体（见后文）——的联合。 外显子20插入 EGFR exon20ins构成另一独特、非典型的驱动NSCLC的EGFR突变亚群，其特征为对第一代与第二代EGFR TKIs原发耐药及患者结局不佳。该亚群患者的治疗进展历史上有限，因为EGFR exon20ins中的ATP结合口袋与野生型蛋白相似，使常规EGFR TKIs难以选择性靶向。机制理解的进展与新型治疗策略的开发，重塑了这一较少见但难治EGFR突变亚型患者的治疗范式。 早期临床试验显示了poziotinib与mobocertinib这两种强效EGFR TKIs作为EGFR exon20ins患者治疗选择的潜力；然而，FDA因高毒性与有限疗效于2022年拒绝批准poziotinib。Mobocertinib于2021年在含铂治疗后情境获加速批准，但随后FDA与武田共同制定了自愿撤市计划，因该TKI作为一线治疗时相较化疗未能显示更优PFS（mobocertinib 9.59个月 vs 化疗9.63个月）。若干靶向EGFR exon20ins的新EGFR TKIs正在研究中，包括sunvozertinib、zipalertinib、YK-029A与伏美替尼。这些TKIs已显示令人鼓舞的疗效，尽管目前仅sunvozertinib获批专门用于EGFR exon20ins患者（在中国）。迄今在NSCLC中已鉴定出>100种独特的EGFR exon20ins变异体，插入的具体位置差异与对EGFR TKIs的可变治疗反应相关。因此，针对EGFR exon20ins的新TKI开发应优先考虑耐受性优异、并能有效靶向广谱突变变异体的化合物。 Amivantamab是一种新型EGFR–MET双特异性抗体，可阻断配体诱导的激活并促进受体降解。此外，amivantamab的Fc区与巨噬细胞及单核细胞相互作用，诱导胞啃作用（trogocytosis）与抗体依赖细胞介导的细胞毒性。Amivantamab已在携带多种EGFR突变——包括EGFR exon20ins——的NSCLC中显示抗肿瘤活性，成为这些患者的替代治疗选择。在III期PAPILLON试验中，携带EGFR exon20ins的NSCLC患者接受一线amivantamab联合化疗，相较单独化疗具有更优客观缓解率（objective response rate, ORR）、延长的PFS以及改善总生存期（overall survival, OS）的趋势。Becotarug是一种新型抗EGFR抗体，相对早期代次抗体西妥昔单抗靶点亲和力提高六倍。在I期试验中，既往治疗过的EGFR exon20ins NSCLC患者接受becotarug联合奥希替尼，ORR为36.4%。Amivantamab单药（含铂治疗后）或联合化疗（一线）已分别于2021年与2024年获FDA批准。未来策略可能包括抗EGFR单克隆抗体联合TKIs、TKIs联合化疗以及单药TKIs。此外，鉴于lazertinib联合amivantamab在常见敏感EGFR突变患者中的有前景疗效，TKIs联合amivantamab在EGFR exon20ins患者中亦值得研究。 第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的联合策略 第三代EGFR TKIs已成为晚期EGFR突变NSCLC患者的首选一线治疗，但其疗效似乎已达平台。具体而言，任一已获批第三代EGFR TKI在关键试验中的中位PFS均未超过2年，且相较第一代EGFR TKIs的OS获益有限。因此，研究者正探索多种联合策略以延迟耐药、延长缓解持续时间（duration of response, DOR）并最大化疗效。 EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗 最初尝试将EGFR TKIs与其他治疗方式联合时涉及化疗。该策略源于临床前模型中EGFR TKI与化疗联合可能产生相加抗肿瘤活性的潜力，从而靶向不同细胞群体——包括对EGFR TKIs不敏感的亚克隆——并因此预防EGFR TKI耐药。若干检测第一代EGFR TKIs联合化疗的临床试验结果支持这一理论依据。 III期FLAURA2试验评估了奥希替尼联合化疗相较奥希替尼单药作为晚期EGFR突变NSCLC一线治疗的疗效。联合方案显著改善PFS（中位25.5个月 vs 奥希替尼单药16.7个月；风险比［hazard ratio, HR］0.62，95%置信区间［confidence interval, CI］0.49–0.79；P < 0.001），联合组亦观察到持久缓解，中位DOR为24.0个月，而奥希替尼组为15.3个月。此外，奥希替尼联合化疗显示增强的CNS疗效：在基线可评估CNS转移患者中，中位CNS PFS未达到 vs 奥希替尼单药17.3个月（HR 0.40，95% CI 0.19–0.84；P = 0.02），在全分析集中亦有改善CNS PFS的趋势。但需注意，联合治疗相较单药与更高比例的≥3级不良事件以及更多奥希替尼剂量中断相关。尽管在奥希替尼基础上加用化疗带来有前景的PFS获益以及改善OS的趋势（在41%成熟度时，联合组中位OS未达到 vs 单药36.7个月；HR 0.75，95% CI 0.57–0.97），成熟OS数据仍待公布。进一步研究需阐明奥希替尼联合化疗在具有额外高危因素人群中的疗效，例如高肿瘤负荷、基线脑或肝转移、不利共突变的存在，以及可检出的基线ctDNA或未清除的ctDNA，以鉴定可能从该联合中获益最多的人群。 EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合EGFR–MET双特异性抗体 I期CHRYSALIS试验揭示了amivantamab联合lazertinib在20例未经治晚期EGFR突变NSCLC患者中的有前景疗效：ORR 100%，中位随访33.6个月后估计3年PFS率为51%。III期MARIPOSA试验进一步检验该联合相较奥希替尼单药作为晚期EGFR突变NSCLC一线治疗。Lazertinib联合amivantamab显著改善PFS（中位23.7个月 vs 奥希替尼单药16.6个月；HR 0.70，95% CI 0.58–0.85；P < 0.001）。这些结果导致FDA批准lazertinib联合amivantamab用于该情境。该联合在具有高危特征的患者中亦有效，例如TP53共突变、基线肝转移、基线可检出ctDNA或缺乏ctDNA清除。MARIPOSA试验数据提示，通过不同机制双重靶向EGFR与MET通路可能延迟耐药发展。这一假说得到MARIPOSA试验获得性耐药机制初步分析的支持：相较奥希替尼，接受lazertinib联合amivantamab的患者显著更少发生获得性MET扩增（4.4% vs 13.6%；P = 0.017）或EGFR耐药突变（0.9% vs 7.9%；P = 0.014）。此外，对评估amivantamab单药与amivantamab联合lazertinib的CHRYSALIS试验各队列结局比较表明，奥希替尼进展后具有MET扩增的患者更可能对该联合治疗产生反应（MET扩增患者ORR 60% vs 总体人群36%）。需进一步研究以鉴定可能从amivantamab联合lazertinib获益的患者亚组（除上述高危疾病亚群外），可能涉及MET异常驱动策略如MET过表达或MET扩增。此外，MARIPOSA试验亦提出安全性顾虑，不良事件包括输液相关反应、皮肤毒性与静脉血栓栓塞事件。值得注意的是，皮下注射amivantamab联合lazertinib在奥希替尼及含铂化疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者中，显示不劣于静脉注射amivantamab联合lazertinib的疗效（中位PFS 6.1个月 vs 4.3个月；HR 0.84，95% CI 0.64–1.10；P = 0.2），且输液相关反应发生率更低（13% vs 66%）、静脉血栓栓塞事件更少（9% vs 14%），提供了一种有效且更便捷的治疗策略。 其他联合 EGFR与VEGF–VEGFR信号的双重阻断，因这两条通路在肿瘤发生与耐药中的广泛串扰，成为NSCLC中另一有前景的治疗策略。若干临床试验已显示，抗血管生成药物（如单克隆抗体或小分子抑制剂）联合第一代EGFR TKIs相较这些EGFR TKIs单药显著改善中位PFS（15–19个月 vs 9–13个月），尽管该方法未提供OS获益。此外，加用抗VEGF抗体贝伐珠单抗未能改进奥希替尼疗效，在一线或二线治疗中均未观察到PFS获益。尽管如此，基于前瞻性试验的亚组分析，该联合方法值得在高危疾病患者中进一步研究，包括L858R突变、基线脑转移与TP53突变。 尽管接受一线EGFR TKIs的患者中70%–80%有临床反应，完全缓解罕见（发生于<5%患者）。处理残留病灶部位仍是重大临床挑战。若干研究强调了局部肿瘤消融在寡转移或寡持续EGFR突变NSCLC患者中的作用。下一步是开展随机试验，验证在TKIs治疗起始后对残留转移灶施行局部消融的获益，并确定局部与全身治疗的最佳时机与序贯，以最大化患者获益并最小化毒性。在此情境下，多学科团队对做出最佳治疗决策至关重要。 抗体偶联药物（ADCs）已在EGFR TKIs进展后的NSCLC患者中显示有前景疗效。此外，临床前研究表明，EGFR TKIs导致细胞膜上HER3表达增加，并促进HER3导向ADC patritumab deruxtecan（HER3-DXd）的内化，从而改善其活性。这些发现为在既往未治EGFR突变NSCLC患者中联合EGFR TKIs与HER3-DXd提供了理论依据；例如，奥希替尼联合HER3-DXd正在I期试验（NCT04676477）中检验。目前，若干其他ADCs亦正与奥希替尼联合作为晚期EGFR突变NSCLC一线治疗接受研究，包括靶向TROP2的ADCs datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；NCT06350097）与sacituzumab tirumotecan（NCT05816252），以及EGFR–HER3双特异性ADC zalontamab brengitecan（NCT05880706）。 早期EGFR突变非小细胞肺癌 辅助情境 将EGFR TKIs扩展至辅助情境，对改善早期（IB–IIIA期）、已切除EGFR突变NSCLC患者结局具有巨大前景。辅助EGFR TKIs可提供早期窗口以清除微转移疾病，潜在降低疾病复发风险并提高长期生存。随机试验已显示，在完全切除的早期EGFR突变NSCLC患者中，2年第一代EGFR TKIs治疗（包括吉非替尼、厄洛替尼与埃克替尼）相较辅助化疗显著延长无病生存期（disease-free survival, DFS），尽管OS获益在各试验间不一致。在III期ADAURA试验中，完全切除的EGFR突变NSCLC患者在辅助化疗后（非强制）随机接受奥希替尼或安慰剂3年。辅助奥希替尼在II–IIIA期患者（HR 0.17，99.06% CI 0.11–0.26；P < 0.001）以及IB–IIIA期总体人群（HR 0.20，99.12% CI 0.14–0.30；P < 0.001）中均显著改善DFS。此外，辅助奥希替尼在总体队列中带来显著OS获益（HR 0.49，95.03% CI 0.34–0.70；P < 0.001）。 目前，携带EGFR经典突变的早期可切除NSCLC患者的标准治疗涉及手术切除，随后辅助奥希替尼联合或不联合辅助化疗（值得注意的是，埃克替尼仅在中国获批作为II–IIIA期EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗）。然而，即使接受长达3年的辅助奥希替尼，>30%患者仍在5年内出现疾病复发或死亡，生存曲线已证明这一点。鉴定癌症复发高危患者、理解共突变的影响、使用ctDNA监测以及确定辅助EGFR TKI治疗的最佳疗程，均为改善该情境患者结局需解决的关键问题。此外，将辅助EGFR TKIs扩展至IA期EGFR突变NSCLC患者以及具有高危病理特征者（包括原发肿瘤浸润成分最大径>2 cm、脉管侵犯和／或高级别组织学［≥20%微乳头、实体或复合腺体腺癌］）的可能性，需在如ADAURA2（NCT05120349）等前瞻性研究中进一步探究。 新辅助情境 临床试验亦在积极探究新辅助EGFR TKIs治疗在早期可切除、携带EGFR经典突变NSCLC患者中的疗效。新辅助方法涉及在手术干预前给予EGFR TKIs，旨在减小肿瘤体积以实现疾病降期并优化手术结局。在II期EMERGING试验中，IIIA-N2期EGFR突变NSCLC患者随机接受厄洛替尼 vs 吉西他滨联合顺铂于手术前后。尽管厄洛替尼组ORR更高（54.1% vs 化疗34.3%；P = 0.09），两组均未观察到病理完全缓解（pathological complete responses, pCRs）。此外，OS无显著差异（HR 0.83，95% CI 0.47–1.47；P = 0.51）。单臂研究亦检验了新辅助阿法替尼或奥希替尼在可切除EGFR突变NSCLC患者中的疗效，报告了令人鼓舞的ORR，但令人失望的低pCR率（<5%）。这些发现提示EGFR TKIs作为新辅助单药疗效有限。III期NeoADAURA试验目前正检验新辅助奥希替尼联合或不联合化疗相较单独新辅助化疗在可切除EGFR突变NSCLC患者中的作用（NCT04351555）。 开发更有效的早期EGFR突变NSCLC新辅助治疗策略是持续研究领域。免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitors, ICIs）正因在携带野生型EGFR与ALK的早期NSCLC患者接受新辅助ICIs联合化疗中报告的令人鼓舞pCR率（约17%–25%）而在这些患者中探索。在一项检验信迪利单抗联合化疗新辅助治疗EGFR突变NSCLC患者的II期试验中，主要病理缓解（major pathological response, MPR）率为44%。然而未观察到pCRs，强调需进一步研究。 立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy, SABR）联合ICIs——亦可能联合化疗——在新辅助情境正成为有吸引力的方法。总体而言，SABR有潜力增强肿瘤相关抗原释放、上调PD-L1表达并重编程肿瘤微环境（tumour microenvironment, TME），这可能增强由ICIs刺激的抗肿瘤T细胞反应。在未选择的不可手术早期NSCLC患者中，在SABR基础上加用ICI纳武利尤单抗改善了4年无事件生存（77% vs 单独SABR 53%；HR 0.38，95% CI 0.19–0.75；P = 0.006）。该概念已在新辅助情境进一步检验，新辅助ICIs联合SABR（53.3%）或新辅助ICIs联合化疗与SABR（76%）时观察到高MPR率。值得注意的是，在一项II期试验中接受新辅助ICI度伐利尤单抗与SABR的7例早期EGFR突变NSCLC患者中，1例获得MPR。然而，该情境现有证据仍有限。 局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌 同步放化疗随后度伐利尤单抗巩固治疗是不可切除III期NSCLC患者的标准治疗。该方法在里程碑式III期PACIFIC试验中确立，显示显著延长PFS（中位16.9个月 vs 放化疗后安慰剂5.6个月；HR 0.55，95% CI 0.45–0.68）与OS（中位47.5个月 vs 29.1个月；HR 0.72，95% CI 0.59–0.89）。尽管如此，PACIFIC试验的事后亚组分析发现，EGFR突变NSCLC患者接受度伐利尤单抗或安慰剂在PFS与OS上无统计学显著差异。 2024年公布的III期LAURA试验数据，为放化疗后至少疾病稳定的不可切除III期EGFR突变NSCLC患者中巩固奥希替尼的疗效带来了新见解。这些结果表明，巩固奥希替尼显著改善PFS（中位39.1个月 vs 安慰剂5.6个月；HR 0.16，95% CI 0.10–0.24；P < 0.001）与CNS PFS（中位未达到 vs 14.9个月；HR 0.17，95% CI 0.09–0.32；P < 0.001）。这些发现使奥希替尼成为标准放化疗后III期EGFR突变NSCLC患者度伐利尤单抗的替代选择，并导致FDA批准，强调了在NSCLC所有分期进行基因检测的必要性。值得注意的是，LAURA试验中放射性肺炎的高发生率（任何级别48%，≥3级2%）应在常规治疗决策中予以考虑。OS数据以及生物标志物分析（包括共突变影响、ctDNA动态与获得性耐药机制）结果仍待公布，因其对优化治疗策略至关重要。 第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药 尽管第三代EGFR TKIs在EGFR突变NSCLC患者中已证明疗效，对这些药物的耐药仍是不可避免的挑战。第三代EGFR TKIs的耐药机制可大致分为靶上（on-target）与脱靶（off-target）机制，取决于其分别涉及EGFR依赖或EGFR非依赖通路的激活（图2）。重要的是，我们当前对耐药机制及绕过这些机制的潜在治疗策略的理解，主要来自检验奥希替尼单药的研究。这些见解可能无法直接适用于接受一线奥希替尼联合化疗或lazertinib联合amivantamab的患者，后者获得性耐药的生物学可能不同。FLAURA2试验患者获得性耐药机制分析提示，尽管各治疗组总体耐药模式一致，联合组中可检出获得性基因组改变——包括导致治疗耐药的EGFR突变——的患者更少（奥希替尼联合化疗组4% vs 奥希替尼单药组14%）。如前所述，在EGFR与MET通路的强效双重抑制下（如MARIPOSA试验所见），更少患者发生获得性MET扩增、EGFR耐药突变以及TP53/RB1丢失（0.9% vs 2.9%）。 图2. 第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制与潜在治疗策略。非小细胞肺癌（NSCLC）中第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药机制可大致分为由单一基因改变介导者，以及由其他机制介导者。单一基因改变可影响EGFR或其他致癌通路。其他机制涉及表型改变，如上皮–间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）与组织学转化，反映癌细胞的适应性可塑性。此外，耐药可受肿瘤固有的时间与空间异质性影响。CSCs，肿瘤干细胞；DTPs，药物耐受持久细胞；exon20ins，EGFR外显子20插入；ICIs，免疫检查点抑制剂；T-DXd，曲妥珠单抗德鲁替康。 靶上耐药 C797S介导的耐药。 EGFR外显子20的C797密码子可发生多种替换。C797S替换是关键之一，构成奥希替尼最常见的靶上耐药机制（发生于6%–18%患者）。C797S突变可单独发生，亦可与T790M突变同时出现。当共现时，这些突变被分类为顺式（cis）突变或反式（trans）突变。一项对C797S/T790M顺式突变患者的回顾性研究提示，这些患者可能从brigatinib（EGFR与ALK双重TKI）联合西妥昔单抗中获益多于化疗。病例报告表明，C797S/T790M反式突变患者可对第一代EGFR TKIs联合奥希替尼产生反应，尽管后续顺式转换是风险。此外，奥希替尼与吉非替尼交替治疗有潜力调控癌细胞的克隆演化，从而延迟C797S介导耐药的出现。然而，一项II期试验结果表明，该方法可能不足以稳健改善临床结局。 临床前研究已探索若干变构第四代EGFR TKIs——包括EAI045、ZINC20531199与JBJ-09-063——对抗C797S介导奥希替尼耐药的潜力。尽管临床前结果有前景，这些化合物尚未进入临床试验，可能因单药活性不足。BLU-945是一种对携带C797X突变变异体选择性的第四代EGFR TKI，已在I/II期SYMPHONY试验中作为单药或联合奥希替尼评估。然而，临床反应有限且短暂，可能因奥希替尼耐药后的基因组异质性。此外，报告了严重（≥3级）肝毒性。因此，BLU-945的开发已终止。其他第四代EGFR TKIs的研究正快速推进，多种此类药物正在临床试验中检验，包括BDTX-1535（NCT05256290）、H002（NCT05552781）、HS-10375（NCT05435248）、JIN-A02（NCT05394831）、QLH11811（NCT05555212）、WSD0922-FU（NCT04197934）与TAS3351（NCT05765734），结果仍待公布。需要能有效靶向广谱突变亚型——包括经典突变、不常见敏感突变与获得性耐药突变——并具强效CNS活性的新EGFR TKIs。随着第三代EGFR TKIs更广泛用于一线治疗，T790M突变的出现将显著减少。因此，后续药物研发的焦点可能从靶向T790M突变转移。相反，聚焦经典突变（外显子19缺失或L858R突变）与C797S突变可能提高成功药物开发的可能性。 其他EGFR突变介导的耐药。 获得性EGFR exon20ins已被报告可赋予奥希替尼耐药。外显子18的L718与G719位点突变以及G724S突变亦牵涉奥希替尼耐药，尽管需进一步研究验证这些发现。先前讨论的靶向EGFR exon20ins或不常见敏感突变的治疗策略，应在发生此类获得性改变的患者中予以考虑。 EGFR扩增所致耐药。 获得性EGFR扩增常与第一代EGFR TKIs耐药后的T790M突变共现，尽管其在耐药中的直接作用仍不明确。目前认为野生型EGFR等位基因扩增与奥希替尼耐药相关，可能因该TKI对突变蛋白具有更高亲和力。在临床前模型中，野生型EGFR可通过外泌体转移至原本对奥希替尼固有敏感的EGFR突变细胞，这可能促进对该药的耐药。区分野生型与突变EGFR扩增的手段以及相应治疗策略的开发，是活跃研究领域。 脱靶耐药 MET过表达和／或扩增。 MET扩增是奥希替尼常见的脱靶耐药机制，在该TKI关键试验中发生于16%–18%患者。为对抗MET扩增介导的耐药，临床试验正检验MET TKIs联合EGFR TKIs。在涉及对奥希替尼耐药的MET扩增NSCLC患者的II期INSIGHT 2试验中，接受选择性MET TKI tepotinib联合奥希替尼的ORR为43.9%，中位DOR 9.7个月，中位PFS 5.4个月。另一种选择性MET TKI savolitinib联合奥希替尼，亦在涉及对奥希替尼耐药的MET扩增NSCLC患者的前瞻性试验中显示疗效与安全性。尽管这些结果令人鼓舞，其主要来自单臂试验。尽管如此，检验capmatinib联合奥希替尼（GEOMETRY-E；NCT04816214）或savolitinib联合奥希替尼（SAFFRON；NCT05261399）相较含铂化疗的III期试验目前正在进行中。这些研究可能有助于提供关于MET TKIs在该情境中作用的确定性见解。 下一步亦涉及确定MET扩增或过表达，这对精确鉴定最可能从联合治疗获益的患者人群至关重要。在II期INSIGHT试验以及capmatinib联合吉非替尼的Ib/II期试验中，发现MET扩增是比MET过表达更准确的预测生物标志物。相反，在CHRYSALIS试验中，10例定义为“IHC阳性”（EGFR与MET合并H-score ≥400）并在奥希替尼进展后接受amivantamab联合lazertinib的患者，ORR为90%，中位DOR 9.7个月，中位PFS 12.5个月。综合来看，这些数据提示基于TKI的联合与基于抗体的联合可能需要不同生物标志物。此外，在2024年世界肺癌大会报告的一项II期试验中，同时携带EGFR突变与MET扩增或过表达的患者亚群，从savolitinib联合奥希替尼相较奥希替尼单药中获益更大，ORR分别为90.5% vs 60.9%，中位PFS分别为19.6个月 vs 9.3个月。需进一步研究以发现额外生物标志物、优化检测方法（如NGS或荧光原位杂交），并建立定义MET扩增的最佳阈值，以增强EGFR TKIs与MET抑制剂联合的疗效。 HER2过表达和／或扩增。 HER2扩增在关键试验中发生于2%–5%对奥希替尼耐药的患者，可通过激活MAPK与PI3K等替代通路赋予耐药，从而绕过对EGFR活性的需求。II期DESTINY-Lung01试验已显示，HER2靶向ADC曲妥珠单抗德鲁替康（trastuzumab deruxtecan）在HER2突变或HER2过表达NSCLC患者中具有抗肿瘤疗效（ORR 55%，中位PFS 8.2个月，中位OS 17.8个月）。这些结果值得在EGFR TKIs后获得性HER2过表达和／或扩增人群中进一步试验。此外，泛ERBB抑制剂吡咯替尼在一项涉及晚期HER2扩增NSCLC患者的单臂试验中显示有前景疗效与良好安全性，在13例对EGFR TKIs耐药的亚组中ORR 30.8%、中位PFS 7.2个月。这些发现强调了新型HER2靶向ADCs（维迪西妥单抗与trastuzumab rezetecan）以及HER2 TKIs（zongertinib与BAY 2927088）在应对HER2介导奥希替尼耐药中的潜力。 获得性致癌融合。 罕见遗传事件，如涉及RET、ALK、BRAF、FGFR与ROS1等基因的基因融合和／或染色体重排，亦可介导奥希替尼耐药。对获得性RET融合的奥希替尼耐药NSCLC患者接受奥希替尼联合RET TKI selpercatinib（临床试验或同情用药）的合并分析显示ORR 50%、中位DOR 7.9个月。检验类似联合——奥希替尼联合RET TKI pralsetinib——在具有相同分子特征患者中的试验初步结果亦显示该联合可能具有一定疗效。此外，奥希替尼联合ALK TKIs如阿来替尼与克唑替尼、MEK抑制剂曲美替尼或FGFR抑制剂erdafitinib，在一些病例报告中被报告对相应基因融合介导的耐药有效。双通路抑制策略可能克服基因融合驱动的耐药，但必须密切监测TKI联合的潜在毒性。 正在研究的新靶点。 涉及细胞周期调控基因的扩增或突变——如编码细胞周期蛋白D1、D2与E1、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4与6或CDKN2A的基因——已牵涉奥希替尼获得性耐药。体外研究表明，CDK4/6抑制剂如帕博西尼与阿贝西利单独或联合奥希替尼时可有效克服奥希替尼耐药细胞系中的耐药。一项II期试验目前正评估阿贝西利联合奥希替尼在奥希替尼耐药EGFR突变NSCLC患者中的疗效（NCT04545710）。 受体酪氨酸激酶AXL可促进上皮–间质转化（EMT）以及持续的EGFR诱导信号，并在临床前研究中被牵涉为奥希替尼耐药的新机制。包括体内实验在内的临床前研究表明，若干AXL抑制剂——包括brigatinib、tamnorzatinib以及AXL降解剂yuanhuadine——可用于克服AXL介导的奥希替尼耐药。在一项I/II期试验中，AXL抑制剂bemcentinib联合厄洛替尼在EGFR TKI耐药NSCLC患者队列中显示一定疗效信号。 此外，IGF1R、醛酮还原酶家族1成员B1以及激活的CDC42激酶1的异常激活，已在临床前研究中被鉴定为奥希替尼获得性耐药的潜在机制。重要的是，靶向这些新兴耐药机制的治疗策略主要仍处于临床前开发阶段。 谱系可塑性 谱系可塑性——特征为癌细胞在类似胚胎发育阶段的各种表型状态之间的可逆转换——是肿瘤内异质性的关键贡献因素。这种适应性使癌细胞能够在其TME的不利条件（包括缺氧与抗癌治疗暴露）中存活，从而促进对EGFR TKIs的耐药。谱系可塑性的表型表现，如组织学转化与EMT，尤其与EGFR TKIs耐药相关。 EMT特征为从表皮向间质表型状态的转变，赋予癌细胞增强的侵袭性、治疗耐药性与干细胞样特性。奥希替尼耐药细胞克隆常表现间质特征，包括形态改变以及上皮细胞标志物E-cadherin表达改变，以及间质细胞标志物如波形蛋白与锌指E-box结合同源盒（ZEB）1与2。调控这些标志物的表达可影响对EGFR TKIs的敏感性，强调需理解EMT调控的分子机制如何影响耐药。临床前研究已将EMT中激活的信号通路——如Notch、Hedgehog与IGF1R介导者——牵涉EGFR TKIs耐药。此外，阻断亦促进EMT的IL-6，可增强针对奥希替尼耐药EGFR突变NSCLC的免疫反应并逆转EMT。这些发现突出了克服EMT介导耐药的潜在靶点。 神经内分泌转化发生于高达15%在奥希替尼治疗后进展的EGFR突变NSCLC中，与TP53和／或RB1丢失、PIK3CA与NOTCH中的致癌突变，以及MYC、AKT与转录因子ASCL1的激活相关。这意味着所有这些因素都是旨在逆转转化过程的药理学干预的有前景靶点。目前对转化小细胞肺癌（small-cell lung cancer, SCLC）——由EGFR突变NSCLC患者神经内分泌转化产生——患者的治疗策略，通常镜像原发性SCLC患者，对后者依托泊苷与铂类是标准治疗。在化疗基础上加用阿替利珠单抗已显示在一小队列转化SCLC患者中延长OS的前景，需在更大队列中进一步验证。在2024年美国临床肿瘤学会年会报告结果的一项试验中，神经内分泌转化高危（即同时有RB1与TP53改变）的EGFR突变NSCLC患者接受铂类–依托泊苷联合奥希替尼作为一线治疗，尽管该方法未能预防组织学转化。 鳞状转化在关键试验中已在5%–7%接受奥希替尼的EGFR突变NSCLC患者中检出。临床前研究描述该过程可源于耐药获得机制，如YAP失活、WNT信号调控以及表观遗传书写者上调（例如赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1）。尽管这些发现有前景，其临床相关性仍有待确定。鉴定这些治疗脆弱性机制是否发生于患者以及转化的“临界点”，可能对预防该过程至关重要。 肿瘤异质性 肿瘤异质性是癌症的关键特征，并通过驱动肿瘤进展与治疗耐药对治疗疗效构成重大挑战。这种复杂性很大程度上源于癌细胞的适应性及其在不断变化TME中的动态重编程。主流理论认为肿瘤可塑性起源于药物耐受持久细胞（DTPs）与肿瘤干细胞（CSCs），如下节讨论。癌细胞异质性通过一系列机制表现，包括多种驱动突变同时存在并相互作用以维持这种异质性。EGFR TKI诱导的选择压力促成时间异质性，耐药相关突变中观察到的复杂结构变异可证明这一点；例如，C797X突变可以顺式等位和／或反式等位背景存在，且这些亚型可能在不同时间点切换。空间异质性则由同一病灶重复活检样本分析所强调，这些分析揭示了个体患者特定肿瘤区域内T790M突变的局部出现。 理解驱动肿瘤异质性的机制对克服EGFR TKIs耐药至关重要。例如，不断扩展的因果证据显示，APOBEC3相关突变发生在临床前研究中加速肿瘤发展、促进肿瘤异质性并诱导耐药，强调了APOBEC3作为对抗肿瘤异质性治疗靶点的潜力。尽管已开发结构导向的APOBEC3抑制剂，这些药物尚未在临床试验中检验。此外，单细胞RNA测序与空间转录组学将是阐明肿瘤细胞组成、解码其空间排列并阐明维持肿瘤异质性——尤其在EGFR TKIs选择压力下——的细胞–细胞相互作用分子基础的关键。打破这一复杂网络的精妙平衡，可能是潜在克服耐药的关键。 药物耐受持久细胞、休眠癌细胞与肿瘤干细胞 除突变驱动机制外，耐药细胞的出现对EGFR TKI耐药有重大贡献，并受到越来越多关注。更深入理解耐药细胞的生物学基础，对开发旨在同时靶向增殖癌细胞与耐药细胞、从而潜在预防耐药出现的治疗策略至关重要。已提出若干细胞介导耐药起源的假说，包括达尔文选择模型、拉马克诱导假说与微囊泡转移模型（图3）。这些模型并非相互排斥，可能通过累积效应促成耐药发展。耐药细胞的来源包括DTPs、休眠癌细胞与CSCs。 图3. 清除残留病灶与持久细胞群体的潜在策略。a，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗下肿瘤大小的动态变化。b，耐药细胞可能在治疗前已存在于肿瘤中（达尔文选择模型），可能由治疗后表观遗传修饰诱导（拉马克诱导假说），或可能被含RNA或蛋白的微囊泡“教育”（微囊泡转移模型）。c，药物耐受持久细胞、休眠癌细胞与肿瘤干细胞（CSCs）分别表现以低增殖水平表型切换、持续细胞周期停滞与无限自我更新能力为主导的特征，因此可能构成肿瘤中耐药细胞的主要来源。开发针对这些耐药亚群的靶向策略至关重要。此类干预可能通过预防对EGFR TKIs的耐药而带来临床反应。ALDH1A1，醛脱氢酶1A1；MIG6，ERBB受体反馈抑制因子1；miRNA，微RNA。 DTPs特征为表型切换与低水平增殖。在TKI治疗下它们可维持耐药样状态；停用TKI后可能恢复敏感表型。潜在治疗靶点包括CD70、FAK–YAP1/TEAD、TROP2与APOBEC3A。奥希替尼诱导的DTPs中可见TROP2富集。休眠癌细胞以持续细胞周期停滞（如G1期）为特征；MIG6（ERBB受体反馈抑制因子1）——一种缺氧诱导的ERBB信号负调控因子——被鉴定为介导EGFR TKIs耐药的另一潜在靶点。敲低MIG6已显示增强缺氧下培养癌细胞增殖——这是抗癌治疗耐药的标志——并通过增加EGFR–HER3结合刺激ERK与AKT磷酸化。表达醛脱氢酶（ALDH）1A1的CSCs促成培养肺癌细胞对EGFR TKIs的耐药，在吉非替尼耐药细胞中发现更高比例的ALDH1A1阳性细胞。目前若干靶向ALDH1A1的抑制剂处于临床前开发。WNT–β-catenin、Notch、Hedgehog与Hippo通路对维持癌细胞干性特征至关重要。在EGFR突变NSCLC临床前模型中，β-catenin抑制剂XAV939联合EGFR TKI抑制携带T790M突变的CSCs并恢复对EGFR TKI的敏感性。 目前靶向耐药细胞的策略主要局限于临床前模型中的假说检验。对这些细胞群体生物学的更深理解，连同可靠生物标志物与先进成像技术的开发，将有助于鉴定与追踪这些细胞。此类进展有望为未来对抗耐药细胞的创新临床策略铺平道路。 新兴新型治疗方法 EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合EGFR–MET双特异性抗体 如前所述，amivantamab已显示对抗依赖EGFR和／或MET改变的耐药机制的广谱抗肿瘤疗效。III期MARIPOSA-2试验进一步评估amivantamab联合化疗加或不加lazertinib相较单独化疗，在奥希替尼治疗后疾病进展的晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效与安全性。在化疗基础上加用amivantamab，无论是否加用lazertinib，均显著改善PFS至分别8.3个月与6.3个月，相较单独化疗4.2个月（两项比较均P < 0.001）。此外，amivantamab–化疗组相较单独化疗观察到改善OS的趋势（中位17.7个月 vs 15.3个月；HR 0.73；P = 0.039）。最终OS分析数据仍待公布。Amivantamab联合化疗已于2024年获FDA与欧洲药品管理局批准，正成为奥希替尼进展患者的新标准治疗。然而，进一步探索生物标志物至关重要，可能聚焦与EGFR和／或MET改变相关耐药机制的患者人群。 基于免疫治疗的方法 联合治疗。 历史上，EGFR突变NSCLC对单药ICIs的反应性低于EGFR野生型NSCLC。这一差异归因于被称为“免疫冷”肿瘤的免疫表型。过去数年，临床试验已探究多种策略以克服该表型并增强EGFR突变疾病患者中的ICI疗效。然而，CheckMate 722与KEYNOTE-789等试验在EGFR TKIs进展后联合化疗与ICIs时，未能显示PFS或OS的统计学显著差异。 尽管ICIs联合化疗在该人群中缺乏疗效，正在进行的试验正将抗血管生成药物加入此类联合。在III期IMpower150试验中，在贝伐珠单抗联合化疗基础上加用阿替利珠单抗延长了EGFR突变NSCLC的中位PFS（10.2个月 vs 贝伐珠单抗联合化疗6.9个月；HR 0.61，95% CI 0.36–1.03）。在EGFR经典突变患者中亦观察到OS获益趋势（HR 0.60，95% CI 0.31–1.14）。在III期ORIENT-31试验中，对EGFR TKIs耐药的EGFR突变NSCLC患者接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药与化疗，中位PFS显著更长（7.2个月 vs 单独化疗4.3个月；HR 0.51，95% CI 0.39–0.67），尽管治疗组间OS无显著差异。III期ATTLAS试验正评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与化疗相较单独化疗，在TKI预处理、携带EGFR或ALK改变的NSCLC患者中的疗效，更新结果显示联合方案延长PFS但OS相似。受IMpower150启发的III期IMpower151试验检验阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与化疗，以及贝伐珠单抗联合化疗作为转移性非鳞NSCLC一线治疗，但未能在EGFR和／或ALK阳性亚组中重复IMpower150观察到的PFS获益。Ivonescimab是一种靶向PD-1与VEGF通路的人源化IgG1双特异性抗体，已在涉及对EGFR TKIs耐药的晚期NSCLC患者的II期试验中显示有前景疗效，中位PFS 8.5个月，12个月PFS 35.5%。在III期HARMONi-A试验中，ivonescimab联合化疗显著延长中位PFS（7.1个月 vs 单独化疗4.8个月；HR 0.46，95% CI 0.34–0.62），可能为EGFR TKIs进展患者提供新选择。值得注意的是，多数患者（86%）曾接受第三代EGFR TKIs，反映典型真实世界患者人群。成熟OS数据仍待公布。 跨试验比较必须谨慎，需考虑研究设计与研究人群人口学因素的变异性，如种族、对照化疗（是否联合贝伐珠单抗）以及既往第三代EGFR TKIs治疗。尽管抗血管生成药物在重编程TME、使其从免疫抑制转向免疫允许状态中的作用已阐明，这些药物与ICIs在EGFR突变NSCLC情境联合的协同有效性仍有待最终确定。需要探索性生物标志物分析以辨别可能从此类联合治疗获益的患者人群。 个性化新抗原疫苗。 癌细胞可因基因突变产生新抗原，这些新抗原对特定肿瘤特异，并呈现有前景的疫苗开发靶点。EGFR突变靶向新抗原疫苗接种可激活肿瘤抗原特异性CD4+与CD8+ T细胞，以识别并清除EGFR突变癌细胞。在一项I期试验中，为晚期NSCLC患者开发了个性化新抗原肽疫苗（personalized neoantigen peptide vaccine, PPV），24例可评估患者中7例有临床反应。所有7例反应者均有EGFR突变肿瘤，提示EGFR突变靶向PPV在EGFR TKIs后的潜力。在一项预试验中，1例对化疗与EGFR TKIs耐药的NSCLC患者接受基于新表位肽的疫苗，诱导了抗原特异性CD8+细胞毒性T细胞反应，主导T细胞反应针对EGFR L858R突变。每周疫苗接种导致多个肺癌结节快速且显著消退。 这些结果表明，新抗原疫苗联合EGFR TKIs或ICIs可能提供克服EGFR突变NSCLC中免疫耐受与EGFR TKIs耐药的策略。正在进行的试验正检验个性化疫苗，如在包括肺癌在内的晚期恶性肿瘤患者中的NEO-PV-01，尽管针对EGFR突变或TKI耐药人群的具体数据仍待公布（NCT02897765）。 抗体偶联药物 ADCs利用单克隆抗体的精确靶向与选择性，同时利用其载荷的强效细胞毒性作用，从而最小化脱靶毒性。这一能力使设计用于靶向多种肿瘤相关抗原的ADCs得以产生，使其成为应对耐药机制的重要工具。 HER3靶向抗体偶联药物。 HER3在广泛癌症中常过表达，尤其在EGFR突变NSCLC中。第三代EGFR TKI治疗后，HER3已显示在96.4%–100%患者中表达，中位H-score为180与198。在II期HERTHENA-Lung01试验中，EGFR TKIs与含铂化疗后进展的EGFR突变NSCLC患者接受HER3-DXd，确认ORR 29.8%，中位PFS 5.5个月，中位OS 11.9个月。正在进行的III期HERTHENA-Lung02试验（NCT05338970）正积极入组第三代EGFR TKI进展后的EGFR突变NSCLC患者，将接受HER3-DXd vs 含铂化疗。 TROP2靶向抗体偶联药物。 II期TROPION-Lung05试验评估了Dato-DXd在既往靶向治疗与标准化疗后、具有可操作基因组改变的晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。在携带EGFR突变的患者中，Dato-DXd治疗导致确认ORR 43.6%、中位PFS 5.8个月。一项III期试验目前正比较sacituzumab tirumotecan与标准化疗在EGFR TKIs进展后的晚期EGFR突变非鳞NSCLC患者中的有效性（NCT06305754）。 MET靶向抗体偶联药物。 Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一种靶向MET的ADC。一项I/Ib期试验的初步数据——晚期MET阳性（经免疫组化评估）NSCLC患者接受Teliso-V联合厄洛替尼——显示ORR 30.6%、中位PFS 5.9个月。在36例可评估患者中15例具有EGFR突变且既往接受奥希替尼者中，ORR为27%。 EGFR–HER3双特异性抗体偶联药物。 Zalontamab brengitecan已在涉及局部晚期或转移性实体瘤患者的试验中显示有前景结果。在一项I期试验中，41例既往接受EGFR TKIs（其中90%为第三代）治疗的EGFR突变NSCLC患者中报告了显著ORR 52.5%，不论HER3或EGFR表达水平如何。一项在EGFR TKIs进展的EGFR突变NSCLC患者中检验该双特异性ADC的II期试验目前正在进行（NCT05880706）。 其他抗体偶联药物。 靶向EGFR的ADCs如CPO301（SYS-6010）与HLX42，以及EGFR–MET双特异性ADC AZD9592，已在对奥希替尼耐药的肺癌临床前模型中显示有前景的抗肿瘤活性。这些ADCs目前正在I期临床试验中检验（NCT05948865、NCT06210815与NCT05647122）。 ADCs在临床试验中的持续开发，为使用这些药物作为“魔法子弹”应对EGFR TKIs耐药带来前景。然而，如前所述，EGFR突变肿瘤可表现一系列耐药机制。这些适应性改变可能限制ADCs在未选择患者人群中的疗效。迄今尚无专门针对第三代EGFR TKIs进展后NSCLC患者获批的ADCs。尽管若干单臂研究显示有前景结果，随机III期试验对于确立ADCs相对标准化疗的优越性仍有必要，尤其鉴于近期amivantamab联合化疗的获批。未来研究不仅应聚焦鉴定额外ADC靶点并深化对预测生物标志物的理解，亦应优化治疗方案，包括不同药物的序贯。探索可能具有协同效应的合理治疗联合，并应对与ADC载荷相关的毒性，亦至关重要。 靶向蛋白降解剂 蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimeras, PROTACs）是一类具有独特结构与机制特性的肿瘤靶向药物。PROTACs主要通过诱导致病靶蛋白的多聚泛素化发挥治疗效应，从而导致整个目标蛋白经泛素–蛋白酶体系统降解。第三代PROTACs的开发利用了四大E3泛素–蛋白连接酶：cereblon、von Hippel–Lindau（VHL）、MDM2以及细胞凋亡抑制因子配体。目前，若干基于cereblon的PROTACs——包括HSK40118（NCT06050980）与CFT8919（NCT06641609）——正在涉及EGFR突变NSCLC患者的I期试验中研究。其他若干基于cereblon的PROTACs，如HJM-561与化合物C6，亦被描述可在临床前研究中选择性降解三重突变EGFR（外显子19缺失或L858R加T790M与C797S）。基于VHL的EGFR PROTAC 6h亦可诱导三重突变EGFR（外显子19缺失、T790M与C797S）的降解。一种缺氧激活的EGFR PROTAC亦已开发，其将缺氧激活离去基团4-硝基苄基整合入PROTAC。该PROTAC在缺氧下稳健促进携带外显子19缺失的EGFR降解，而在常氧下于细胞系中不降解EGFR。尽管靶向耐药突变的缺氧激活PROTACs尚未开发，缺氧是治疗耐药常见标志这一事实提示该方法在EGFR突变NSCLC管理中具有潜力。 尽管有这些临床前进展，EGFR靶向PROTACs的临床实施面临重大挑战，包括因口服生物利用度与细胞通透性低导致的不良药代动力学、因E3泛素–蛋白连接酶（尤其cereblon）遗传改变与拷贝丢失导致的耐药，以及脱靶蛋白降解所致药物毒性。新型E3泛素–蛋白连接酶配体与连接子区域开发的创新、更精确药代动力学／药效学模型的建立，以及双重活性PROTACs（EGFR与PARP）的设计，可能加速PROTACs的临床转化，并为对抗EGFR TKIs耐药提供有效策略。 利用循环肿瘤DNA优化治疗 将ctDNA分析纳入EGFR突变NSCLC患者管理，提供了一种优化治疗的稳健且非侵入性策略。该方法可鉴定EGFR突变、绘制肿瘤基因组景观，并提供关于继发性耐药突变出现的实时、动态信息。在II期BENEFIT试验中，接受吉非替尼且基线ctDNA检出EGFR突变的NSCLC患者，ORR为72.1%，中位PFS 9.5个月，与该情境基于组织检测的吉非替尼临床试验结果一致。这些结果表明，ctDNA可用于评估EGFR突变并前瞻性指导EGFR TKIs作为一线治疗的选择，尤其当用于检测此类突变的肿瘤标本可得性有限时。此外，ctDNA监测使根据第一代EGFR TKIs进展时T790M等突变的存在快速调整治疗成为可能，提示切换至第三代TKIs。BENEFIT试验的另一重要发现是，第8周ctDNA上EGFR突变清除的患者相较无突变清除者具有更长中位PFS（11.0个月 vs 2.1个月；HR 0.14，95% CI 0.08–0.23；P < 0.0001），提示动态ctDNA分析有助于评估正在进行治疗的有效性，并提供反应或耐药的早期信号。此外，奥希替尼治疗期间第3周ctDNA上EGFR突变未清除的患者，相较突变清除者具有更差PFS。因此，这些患者可能需要强化治疗策略，如奥希替尼联合化疗或amivantamab（图4）。 此外，ctDNA可用于在手术切除或局部消融后检测分子残留病灶（MRD），鉴定影像不可见的微观疾病。MRD复发（基线不可检出而纵向随访变为可检出）或持续可检出MRD（基线与纵向随访均可检出）的早期检测，可为先于临床或放射学证据的复发信号。因此，对持续可检出MRD或MRD复发的患者，探索持续或早期干预是否可改善预后是值得追求的目标。对纵向不可检出MRD者，评估观察等待策略或降强方法的可行性是合理的（图4）。然而，ctDNA指导适应性治疗策略的实施，需通过严格且设计良好的前瞻性随机临床试验验证。 图4. 将循环肿瘤DNA整合入EGFR突变非小细胞肺癌的管理。将循环肿瘤DNA（ctDNA）分析纳入EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者管理，为个性化医疗提供稳健方法，提供实时监测以及早期鉴定耐药或复发的能力。这种前瞻性使治疗策略能够更敏捷地适应，从而潜在优化EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在辅助与转移性情境中的临床获益。ADC，抗体偶联药物；MRD，分子残留病灶；SOC，标准治疗。 ctDNA技术的持续进展以及通过正在进行研究的临床验证，将进一步增强其在优化治疗策略中的作用，潜在改变EGFR突变NSCLC的管理与结局。然而，我们必须承认ctDNA检测的敏感性与特异性可能波动，且存在假阳性或假阴性结果的风险。尤其是克隆性造血可增加ctDNA分析中假阳性发现的可能性，强调需要匹配白细胞测序以确保准确的变异解读。因此，必须开发ctDNA检测与监测的标准化方案与临床指南，以确保跨患者的可靠性与一致性。此外，要使ctDNA分析获得广泛接受，必须解决成本与可及性问题，以保证公平获益。 结论 过去数十年，EGFR突变NSCLC精准治疗领域取得了显著进展。三代EGFR TKIs的引入显著延长了该恶性肿瘤患者的OS。临床试验目前正探索一系列合理、协同的联合治疗，将抗血管生成药物、化疗、ADCs与双特异性抗体与EGFR TKIs整合，目标是进一步改善OS。 在初始治疗阶段使用合理药物联合有稳健证据支持，尽管未来研究需确认OS获益。目前，具有上述高危因素的患者——如高肿瘤负荷、基线脑或肝转移、不利共突变的存在，以及可检出的基线ctDNA或未清除的ctDNA——可能从联合治疗中获益最多。然而，与患者就此类方案相关毒性增加的可能性进行透明讨论至关重要。此外，我们承认单独EGFR TKIs可能无法完全清除癌细胞。在靶向治疗的选择压力下，这些细胞的一个亚群可能转变为DTP表型。休眠癌细胞与CSCs是额外类型的耐药癌细胞。调控这些顽强细胞可能显著降低耐药可能性。尽管这些细胞持续存在的机制尚未完全阐明，旨在清除残留癌细胞的残留病灶局部消融已产生有前景的结果。 多组学技术的进展带来了对EGFR TKIs耐药机制的更深理解，使专门设计用于克服此类机制的生物标志物驱动策略得以开发。癌细胞的持续突变与演化，对治疗决策跟上其适应能力提出了重要挑战。随着癌细胞在治疗选择压力下获得继发性突变，开发创新药物或改进现有药物联合与序贯的方式是克服该耐药的关键。然而，一线奥希替尼治疗后癌细胞内涵盖固有（如L747P与L718Q）与获得性耐药（C797S）的复杂耐药机制的发生，增加了药物开发的复杂性，可能是第四代EGFR TKIs进展当前停滞的因素之一。由于这些挑战，迫切需要开发对新一代致癌EGFR改变具有稳健且选择性活性、以及强效CNS穿透的新型TKIs。尽管目前尚无针对第三代EGFR TKIs进展患者获批的生物标志物驱动策略，若干不依赖生物标志物研究的成功——如MARIPOSA-2与HARMONi-A——为应对这一关键未满足医疗需求提供了新途径。寻找生物标志物的需求仍特别相关，尽管液体活检的应用与重复组织活检的可行性在常规临床实践中仍有限。 EGFR TKIs的治疗范围亦已拓宽至包括可切除早期及不可手术局部晚期NSCLC患者，成为EGFR突变NSCLC精准管理的关键里程碑。鉴定从辅助靶向治疗获益的患者人群并确定最佳治疗疗程至关重要，ctDNA指导的MRD分析可能为适应性治疗提供有价值的指导（图4）。这些努力具有重大前景，为EGFR突变NSCLC患者提供乐观，并可能为其他驱动基因突变肺癌患者的研究与管理提供“模板”。 声明（摘录） 在线发表： 2024年11月29日 通讯作者： Caicun Zhou，caicunzhoudr@163.com 同等贡献： Fei Zhou、Haoyue Guo、Yang Xia 利益冲突／资助： 详见原文 Competing interests 与 Acknowledgements；正式引用请以原文及补充材料为准。 本文为 Nature Reviews Clinical Oncology 综述（DOI: 10.1038/s41571-024-00971-2）摘要、要点、引言至结论各主要章节的中文直译整理，便于公众号阅读；原文表1–3未逐格译出（关键数据已写入正文），补充材料与参考文献列表从略。正式引用请以原文为准。