2025年11月,礼来新报道了关于取代1,1'-联苯化合物(WO2025/222000A1) 作为胰高血糖素受体(GCGR)激动剂的专利,共有288页,这里将从GCGR靶点的分子机制、信号通路、全球研发格局三大维度,进一步剖析该化合物的专利技术价值与临床潜力,揭示其在代谢性疾病治疗中的核心竞争力。
Fig1. Structure of GCGR一、GCGR靶点深度解析:结构、信号通路与生理功能1. 分子结构:B类GPCR的独特“识别密码”
GCGR作为B类G蛋白偶联受体(GPCR)家族核心成员,拥有区别于其他GPCR的独特结构特征:
七跨膜结构与超长胞外域:分子量约62kD,包含7个跨膜结构域(TMD)、3个细胞外环(ECL)和3个细胞内环(ICL),其胞外结构域1(ECL1)含11-26个氨基酸残基(远超A类GPCR的4-6个),后续研究(如中科院上海药物所吴蓓丽团队)证实,ECL1是GCGR与内源性配体胰高血糖素结合的关键区域,直接调控受体活性。
Fig2. GCGR-mediated signaling pathway in pancreatic β cells
组织分布特异性:主要表达于肝脏(核心靶器官)和肾脏,少量存在于肠平滑肌、脑、脂肪组织及胰腺α/β细胞,这种分布特点决定了其在肝脏糖代谢、能量消耗调控中的核心作用——这也是礼来联苯化合物选择肝脏作为主要作用靶点的结构基础。2. 信号通路:糖代谢稳态的“双向调节器”
GCGR通过复杂的信号网络调控血糖与能量代谢,其核心机制可概括为“双路径激活”:
血糖调节路径:胰高血糖素与GCGR结合后,激活Gαs蛋白,触发腺苷酸环化酶(AC)活化并生成cAMP,进而激活PKA信号,促进肝脏糖原分解与糖异生,升高血糖;同时,在生理葡萄糖浓度下,GCGR可直接作用于胰岛β细胞,促进胰岛素分泌,形成“升糖-降糖”的动态平衡(如图2所示)。
能量代谢路径:GCGR激活后还能促进脂肪酸氧化与脂肪分解,尤其在肝脏中,通过增强脂肪代谢改善肝脏脂肪堆积——这与礼来联苯化合物在临床前研究中展现的NAFLD改善潜力高度契合,为其拓展非酒精性脂肪肝适应症提供了机制支撑。3. 临床意义:代谢性疾病的“多面靶点”
GCGR不仅是2型糖尿病(T2DM)与肥胖的关键靶点,还与多种代谢相关疾病密切相关:
T2DM:通过调控肝糖原分解改善胰岛素抵抗,弥补GLP-1类药物在严重胰岛素抵抗患者中的疗效不足;
肥胖:激活GCGR可增加能量消耗,与GLP-1受体协同实现“食欲抑制+能量消耗提升”双重减重效应;
NAFLD:促进肝脏脂肪酸氧化,减少脂肪堆积,这一机制已被信达生物玛仕度肽(GLP-1R/GCGR双激动剂)的III期临床证实——该药物可显著降低肝脏脂肪含量,为GCGR靶点在脂肪肝治疗中的价值提供了临床证据。二、全球GCGR药物研发格局:从多肽到小分子的技术迭代1. 研发管线全景:103款药物中仅2款上市,小分子存在巨大缺口
据不完全统计,全球目前针对GCGR的药物共103款,但研发阶段高度集中于临床前,临床阶段药物仅17款,且存在显著的“技术断层”:
多肽类药物主导临床:8款临床阶段合成多肽中,5款为双靶点(GLP-1R/GCGR)或三靶点(GLP-1R/GIPR/GCGR)激动剂,如礼来瑞他鲁肽(III期)、勃林格殷格翰Survodutide(III期),仅信达生物玛仕度肽已提交上市申请,这类药物虽疗效明确,但存在注射给药、胃肠道副作用等局限;
小分子药物稀缺:仅2款小分子化药进入临床(派格生物PB-722、天津药物研究院TY-751),且均为临床申请阶段,尚未有小分子GCGR激动剂获批上市——这一现状凸显了礼来联苯化合物的技术稀缺性,其作为小分子GCGR激动剂,有望填补口服剂型的市场空白。 2. 靶点组合趋势:多靶点协同成主流,单靶点药物潜力待释放
当前GCGR药物研发呈现“多靶点为主、单靶点补充”的格局:
双/三靶点药物占比超80%:GLP-1R/GCGR双靶点是最成熟的组合(如玛仕度肽、Survodutide),三靶点(叠加GIPR)药物(如礼来瑞他鲁肽)则追求更强的减重与降糖效果;
单靶点药物聚焦特殊需求:已上市的2款激素类单靶点药物(诺和诺德、礼来胰高血糖素)主要用于低血糖急救,而派格生物PB-722(单靶点GCGR激动剂)则针对非酒精性脂肪肝,显示单靶点药物在特定适应症中的差异化价值——礼来联苯化合物既可作为单靶点药物满足GLP-1不耐受人群需求,也可与GLP-1/GIPR药物联用,形成“多靶点协同”方案,灵活性显著。3. 中国企业布局:国产创新药加速追赶,礼来技术优势显著
国内企业在GCGR赛道已形成“双靶点为主、多技术路线并行”的布局:
双靶点药物进展领先:信达生物玛仕度肽(III期)、众生药业RAY1225(GLP-1R/GIPR,II期)已进入后期临床,图微安创TB-001(GLP-1R/GCGR,II期)聚焦肝纤维化;
小分子领域差距明显:仅派格生物、天津药物研究院布局小分子GCGR药物,且均处于早期阶段,而礼来联苯化合物已完成临床前关键研究,在结构优化(如(5R,7S)构型调控)、活性数据(EC₅₀纳摩级)上具备显著优势,有望在全球小分子GCGR激动剂竞争中率先突围。三、礼来联苯化合物的核心竞争力:技术突破与临床价值1. 结构创新:破解B类GPCR小分子激活难题
B类GPCR的正构结合口袋较深且结构复杂,小分子难以模拟多肽配体的结合模式,此前全球范围内鲜有高活性小分子GCGR激动剂报道。礼来联苯化合物通过以下设计实现突破:
联苯骨架精准适配:以1,1'-联苯为核心,通过R¹-R⁷取代基的模块化修饰(如杂环、烷氧基引入),精准结合GCGR的ECL1与跨膜结构域,提升受体亲和力;
立体构型优化:(5R,7S)构型设计减少对其他G蛋白(如Gi)的脱靶激活,降低副作用风险——这与中科院上海药物所研究发现的“GCGR通过ICL2区域选择性结合Gs蛋白”机制高度契合,确保药物主要激活降糖减重相关的Gs信号通路。
2. 临床潜力:覆盖多适应症,填补治疗空白
基于GCGR的生理功能与临床前数据,礼来联苯化合物的临床价值主要体现在三方面:
T2DM与肥胖:作为小分子激动剂,可口服给药,提升患者依从性,且在临床前模型中展现出与多肽类药物相当的降糖减重效果,有望成为GLP-1类药物的替代或补充方案;
NAFLD:通过促进肝脏脂肪酸氧化,改善肝脏脂肪堆积,可与礼来在研的NAFLD药物(如FGF21激动剂)形成管线协同;
联合治疗:可与GLP-1R/GIPR激动剂联用,放大“降糖+减重+保肝”效应,针对多重代谢异常患者提供个体化方案。3. 商业化前景:瞄准全球600亿市场,口服剂型成突破口
2025年全球代谢性疾病药物市场规模预计突破600亿美元,其中GLP-1类药物占比超50%,但口服剂型渗透率不足10%。礼来联苯化合物的商业化优势显著:
口服剂型溢价:若成功开发为口服制剂,其市场定价与患者依从性有望超越注射类多肽药物,参考礼来口服GLP-1药物Orforglipron(III期)的市场预期,联苯化合物潜在年销售额可达数十亿美元;
中国市场机遇:中国T2DM患者超1.4亿,肥胖人群超6亿,且NAFLD患病率达29.2%,联苯化合物作为差异化小分子药物,可快速切入细分市场,与国产双靶点药物形成互补竞争。四、总结与展望:GCGR靶点迎来小分子时代,礼来引领技术变革
从GCGR靶点的机制研究到全球研发格局,不难看出:代谢性疾病治疗已从“单靶点降糖”进入“多靶点综合调控”时代,而小分子GCGR激动剂是当前赛道的“技术洼地”。礼来取代1,1'-联苯化合物通过结构创新破解了B类GPCR小分子激活难题,其高活性、口服潜力与多适应症覆盖能力,不仅填补了全球小分子GCGR激动剂的研发空白,更有望重塑代谢性疾病治疗的临床格局。
未来,随着临床研究的推进,该化合物若能在血糖控制、减重效果及安全性上验证优势,将成为礼来在代谢性疾病领域的又一“重磅产品”,同时为全球GCGR小分子药物研发提供可借鉴的技术范式。我们将持续追踪该化合物的临床进展,同步分享GCGR靶点的最新研究成果与行业动态。