QX-004N

2024年，可谓是国产自免药物的爆发之年。 尤其最近两个月，有3款国产自免创新药获批上市，包括两款同日获批的IL-17A单抗（智翔金泰的赛立奇单抗、恒瑞医药的夫那奇珠单抗），以及康诺亚的IL-4R单抗司普奇拜单抗。 国产自免新药的闪亮登场，犹如破冰之船，成功击碎了外资药企的垄断坚冰。此外，其他国内药企正在各个自免细分赛道全力冲刺，宛如一场风暴席卷而来。 两款国产问世， 上演激烈比拼 在国产IL-17A单抗上市前，国内这一领域仅有进口产品获批。 截至目前，国内已有6款IL-17靶向药物获批上市，包括诺华的司库奇尤单抗、礼来的依奇珠单抗、协和麒麟的布罗利尤单抗、优时比的比吉利珠单抗，以及智翔金泰的赛立奇单抗、恒瑞医药的夫那奇珠单抗。 其中，司库奇尤单抗、依奇珠单抗是IL-17单抗领域的头部产品，2023年销售额分别高达49.8亿美元、27.6亿美元。 这两款产品在中国市场也是迅速放量。数据显示，司库奇尤单抗、依奇珠单抗在2023年的销售额分别为37.64亿元、3.34亿元，合计销售额达40.98亿元。 图片来源：国投证券研报 如今，国内药企已经在IL-17A单抗市场占据了两个席位，获批的适应症均为患者数量庞大的中重度斑块状银屑病。而且，夫那奇珠单抗针对成人活动性强直性脊柱炎已进入上市申报阶段，赛立奇单抗针对强直性脊柱炎也已处于NDA阶段。 特别是，目前还有不少国产IL-17A单抗已处于Ⅲ期临床，包括康方生物AK111（古莫奇单抗）、三生国健SSGJ-608、君实生物JS005、丽珠医药/鑫康合XKH004、荃信生物QX002N等。此外，石药集团、甘李药业和百奥泰还布局了司库奇尤单抗生物类似药。 市场参与者的不断增加，无疑推动了国内IL-17单抗市场的快速发展。但面对日益激烈的市场竞争，差异化策略成为药企赢得市场份额的关键。 围猎新一代自免“药王” 相较于IL-17A单抗领域，当下的IL-4R药物领域市场竞争较为缓和。 目前，全球仅有2款IL-4Rα单抗获批上市，分别是赛诺菲/再生元的度普利尤单抗、康诺亚的司普奇拜单抗（CM310）。其中，司普奇拜单抗在9月12日获NMPA批准上市，用于治疗成人中重度特应性皮炎，成为国产首款、全球第二个IL-4Rα抗体药物。 值得一提的是，度普利尤单抗是新一代自免“药王”，继2023年迈入“百亿美元俱乐部”后，今年上半年销售额实现同比增长25.8%至66.3亿美元，超越强生的乌司奴单抗、艾伯维的阿达木单抗，拿下了自免药物销售额TOP1。 2024H1自免药物销售额TOP10 数据来源：公开数据整理 度普利尤单抗能成为自免新“药王”，除了具有市场独占优势外，还在于目前已在全球范围内获批包括特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等在内的7个适应症。 不过，康诺亚也在针对司普奇拜单抗拓展广泛的适应症，其中治疗季节性过敏性鼻炎及慢性鼻窦炎伴鼻息肉的新药上市申请已获NMPA受理。 在商业化策略上，康诺亚不仅自建商业化核心团队（预计今年底规模有望突破250人）、打造了18600升的产能，还与石药集团达成部分合作：将司普奇拜单抗的中国地区（不包括港澳台）针对中重度哮喘和COPD等呼吸系统疾病进行开发和商业化的权益授予后者。 另一边，其他国内药企正在开展针对度普利尤单抗的“围猎行动”。据不完全统计，目前已有8款国产IL-4R单抗处于临床Ⅲ期阶段，包括康方生物的曼多奇单抗、恒瑞医药SHR-1819、智翔金泰GR1802、三生国健SSGJ-611、康乃德生物CBP-201等。 不难预见，未来几年IL-4R药物领域也将展开激烈的厮杀。 IL-12/IL-23药物赛道： 新旧“药王”更替 说到激烈厮杀，靶向IL-12/IL-23药物领域已经到了新旧“药王”交替的时刻。 这一领域的两大头部产品：强生的IL-12/23抑制剂乌司奴单抗、艾伯维IL-23抑制剂利生奇珠单抗（曾用名：瑞莎珠单抗），正上演着激烈的较量。 2023年，乌司奴单抗销售额突破百亿美元大关，但面临专利悬崖的挑战，今年上半年仅同比微增1.8%至53.36亿美元，环比增速已经开始下滑。 反过来，在头对头研究中打败乌司奴单抗、阿达木单抗的瑞莎珠单抗，可谓风头正盛，2023年销售额同比增长50.3%至77.63亿美元，今年上半年再以46%的同比增速实现47.35亿美元。 另外，强生也有一款IL-23抑制剂古塞奇尤单抗，2023年销售额同比增长17.9%至31.47亿美元，今年上半年实现同比增长27%至17.14亿美元，销售增速不及瑞莎珠单抗；礼来的Mirikizumab于2023年10月获FDA批准上市，成为首个获批用于治疗成人中至重度溃疡性结肠炎（UC）的IL-23抗体。 图片来源：浙商证券研报 相比厮杀激烈的IL-17A单抗、IL-4R单抗，当前国内药企较少布局IL-12/IL-23药物，尚且算得上“风景这边独好”。 IL-12药物方面，已进入临床阶段的国产药物，包括翰森制药/荃信生物QX004N（目前针对银屑病、克罗恩病分别处于Ⅱ期、Ⅰa期临床），艾博生物ABO2011（主要针对实体瘤）、嘉晨西海JCXH-211（主要针对实体瘤）。 IL-23抑制剂方面，康哲药业从印度太阳制药引进的替瑞奇珠单抗（Tildrakizumab），已于2023年5月获批用于治疗中重度斑块状银屑病，信达生物的匹康奇拜单抗（IBI112）也已申报上市申请。 另外，康方生物IL-12/23单抗AK101（依若奇单抗），已于2023年8月向NMPA递交治疗中重度斑块型银屑病的上市申请。 相较之下，竞争较为激烈的是乌司奴单抗生物类似药，目前百奥泰、华东医药/荃信生物均已申报上市，石药集团SYSA-1902也已处于Ⅲ期临床。 恒瑞、泽璟发力JAK抑制剂 除白介素（IL）抑制剂外，国内药企也在发力小分子JAK抑制剂。 这是由于，JAK抑制剂的应用范围相当广泛，不仅可应用于血液系统疾病、肿瘤，还在自免疾病的治疗中得到了进一步拓展。 目前，全球已有近20款JAK抑制剂获批上市，其中诺华/Incyte的芦可替尼、艾伯维的乌帕替尼是这一领域的头部产品，2023年销售额分别高达43亿美元、39.7亿美元。 今年上半年，乌帕替尼实现同比增长57.3%至25.23亿美元，超越芦可替尼成为JAK抑制剂领域的新任“药王”。 如此巨额的市场蛋糕，必然少不了激烈的厮杀。据统计，目前国内已有10款JAK抑制剂获批上市，4款处于NDA阶段，另外还有超过50款在研，适应症主要集中在自免疾病。 从进度上看，迪哲医药的戈利昔替尼已获批用于治疗血液瘤，其他在研适应症主要集中在肿瘤领域，自免适应症尚未进入临床阶段。 另外，恒瑞医药的艾玛昔替尼（SHR0302）、泽璟制药的吉卡昔替尼（杰克替尼）均已申报上市，尤其艾玛昔替尼已提交4项适应症的上市申请（强直性脊柱炎、特应性皮炎、类风湿关节炎和斑秃），在自免领域是国产JAK抑制剂中进展最快的。 紧随其后的其他国产JAK抑制剂，还包括科伦药业KL130008、先声药业/凌科药业的LNK01001、信达生物的伊他替尼（Itacitinib）等。 抢占自免新靶点 自免赛道是个“群像戏”，“主角”有很多，除了IL、JAK，还有许多潜力新靶点。 例如，武田制药的α4β7整合素抑制剂Entyvio（维得利珠单抗），已于2014年获FDA批准用于治疗溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），其中在针对UC的头对头研究中击败了前任全球“药王”阿达木单抗。 UC和CD是炎症性肠病（IBD）的重要类型，具有反复发作、难以治愈的特点，且患者数量庞大、获批药物较少。由此，Entyvio在2023年实现销售额超过50亿美元。 IBD赛道巨大的市场潜力，吸引了默沙东、罗氏、艾伯维等众多MNC巨头频频重金布局，靶点集中在整合素α4β7和TL1A。其中，艾伯维在今年6月以超17亿美元引进了明济生物的临床前TL1A单抗FG-M701（其中首付款达1.5亿美元）。 图片来源：东方证券研报 另外，罗氏研发的第二代CD20单抗奥瑞珠单抗，凭借可超长效治疗多发性硬化症（MS）以及可减少患者给药时间的皮下注射剂型，2023年全球销售额超过70亿美元，今年上半年也达到约40亿美元。 诺华的奥法妥木单抗也是获批了MS的第二代CD20单抗，今年上半年实现同比增长64%至13亿美元。可见，针对自免疾病的CD20单抗也将是药企竞逐的“香饽饽”。 除此以外，还有一些自免药物靶点已验证了成药性，包括BMS的抗CD80/86融合蛋白阿巴西普，靶向BAFF的泰它西普（BAFF/APRIL）、贝利尤单抗，靶向PDE-4的罗氟司特、阿普米司特等。 其中，泰它西普是荣昌生物研发的全新双靶点全人源TACI-Fc融合蛋白，已获批治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，目前还有多个自免疾病已处于III期临床，包括重症肌无力、免疫球蛋白A肾病（IgAN）、原发性干燥综合征和视神经脊髓炎频谱系疾病。 PDE-4靶向药物方面，济川药业引进了恒翼生物的HPP737，海南海灵的Hemay005也已处于III期临床。 结语 自免市场是医药行业的又一高地，无疑成为众多药企竞相追逐的焦点。 当前，随着国内药企全力冲刺自免领域，不仅在多个细分赛道上成功突围，更实现了从跟跑到并跑的转变。 参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.国投证券、浙商证券、东方证券研报 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

9月26日，信达生物1类新药「匹康奇拜单抗注射液」的上市申请获CDE受理。匹康奇拜单抗（IBI112）是信达生物自主研发的一款重组抗白介素23p19亚基（IL-23p19）抗体，可特异性结合IL-23p19亚基，通过阻止IL-23与细胞表面受体结合，阻断IL-23受体介导信号通路发挥抗炎作用。 匹康奇拜单抗是首款报产的国产IL-23p19靶向单抗，被开发用于治疗斑块状银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病等自免疾病。 2024年5月，匹康奇拜单抗治疗中重度斑块状银屑病的临床研究CLEAR-1达成主要终点和所有关键次要终点。CLEAR-1研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，共纳入500例中重度斑块型银屑病患者，研究中患者按1:2:2的比例随机接受安慰剂、匹康奇拜单抗200mg（0，4，8周3次给药）后，在20周开始接受200mg或者100mg每12周一次给药的长期维持。该研究设置双主要终点，分别为第16周时达到PASI 90的受试者比例，和第16周时达到静态医师总体评分（sPGA）清洁（0分）或接近清洁（1分）的受试者比例。 CLEAR-1研究达到双终点：第16周时，匹康奇拜单抗合计组PASI 90和sPGA 0／1分的受试者比例分别达到80.3%和93.5%，均显著优于安慰剂组（PASI 90: 2.0%，sPGA 0/1: 13.1%）。而且，至第52周治疗期间，匹康奇拜单抗两个剂量组达到PASI 90和sPGA 0／1分的受试者比例维持稳定。第52周时，200 mg组PASI 90和sPGA 0/1分别维持在84.9 %及85.9 %。 此外，匹康奇拜单抗两个剂量组所有关键次要终点均顺利达成，包括第16周时达到PASI改善≥75%（PASI 75）的受试者比例、第16周时达到PASI改善100%（PASI 100）的受试者比例、第16周时达到sPGA清洁（0分）的受试者比例和第16周时皮肤病生活质量指数（DLQI）评分为0或1分的受试者比例。匹康奇拜单抗对上述指标的改善均显著优于安慰剂组，展现出了高竞争力并基本稳健维持至第52周。 安全性方面，匹康奇拜单抗整体安全性良好，较以往临床研究未发现新的安全信号。 上述数据表明，匹康奇拜单抗治疗中重度斑块状银屑病短期疗效明显，且一年期治疗内可维持长期稳健且强劲的皮肤清洁疗效。此外，匹康奇拜单抗维持期可以实现每12周一次给药，明显提高患者的依从性。期待匹康奇拜单抗早日获批上市，造福国内中重度斑块状银屑病患者。 IL-23是一种参与炎症过程的细胞因子，由p19和p40两条链组成。IL-23被细胞膜上的异二聚体受体蛋白复合物所识别，IL-23受体包括IL-12受体β1和IL-23受体2个亚基，IL-23主要通过与其受体相互作用，激活下游信号通路发挥生物学功能。 研究发现，IL-23主要作用于Th17细胞，在Th17细胞的增殖与稳定中发挥重要作用，并能促进Th17细胞产生IL-17A、IL-17F及IL-22等炎性细胞因子。对于Th17细胞的调节作用，转导中断会导致多种免疫介导的疾病拮抗，如自身免疫性脑脊髓炎、胶原诱导性关节炎、T细胞介导的结肠炎、银屑病等。此外，IL-23还具有诱导肿瘤发生、改善肿瘤细胞增殖和更新的作用。 据Insight数据库，目前全球已批准5种IL-23靶向药，其中3种在国内获批，详见下表。作用靶点上，乌司奴单抗是一种IL-12/23p40靶向单抗，另外4种均属于IL-23p19靶向单抗。适应症上，大多数被批准用于治疗斑块状银屑病、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎。市场表现上，乌司奴单抗最佳，2023年全球销售额突破百亿美元，2024上半年达到53.36亿美元。利生奇珠单抗单抗次之，2024上半年销售额达47亿美元。 此外，目前全球还有几款在研IL-23靶向药，其中信达生物的匹康奇拜单抗、康方生物的依若奇单抗进展相对较快，已在国内申请上市。这两款药物作用靶点存在差异，依若奇单抗是康方生物自主研发的一款IL-12/IL-23靶向全人源单抗，可特异性、高亲和力结合至IL-12、IL-23细胞因子两者共同的p40蛋白亚单位，从而阻断各自介导的细胞免疫反应。 2023年8月，依若奇单抗治疗中重度斑块型银屑病的上市申请获CDE受理，成为首个申报上市的IL-12/IL-23靶向国产创新专利药。2023年欧洲皮肤病与性病学会（EADV）年会上公布的依若奇单抗治疗中重度斑块型银屑病的III期注册临床研究结果显示：依若奇单抗治疗中重度斑块型银屑病疗效显著，安全性良好，在改善皮损的同时有效提高了患者的生活质量。 具体数为：与安慰剂相比，依若奇单抗135mg剂量给药显著提高了患者第16周PASI75和sPGA0/1应答率。依若奇单抗组的PASI75和sPGA0/1分别为79.4%和64%，而安慰剂组为16.5%和11.7%。 可以看出，依若奇单抗有点对标强生的乌司奴单抗。但由于未进行头对头研究，两者的疗效无法进行对比，不过依若奇单抗表现也不错，而且其每年仅4次（首年5次）的给药频次也有助于提高患者用药依从性。 荃信生物的QX004N处于临床II期，它是一款特异性结合人IL-23的重组人源化IgG1单抗，通过特异性结合人IL-23的p19亚基，阻断细胞外IL-23与细胞表面IL-23受体的结合，抑制IL-23介导的促炎细胞因子和趋化因子的释放，从而达到治疗效果。2024年4月，荃信生物与翰森制药达成战略合作并签署合作协议，将QX004N在合作区域（中国大陆+中国香港+中国澳门+中国台湾）所有可开发剂型和适应症的独家研发、生产及商业化权益授予翰森制药，交易总金额超11亿元。 整体来看，IL-23靶点竞争并不像自免疾病其他靶点IL-17、IL-4等竞争激烈，但也已取得不错进展，已上市药物中的乌司奴单抗已进入百亿美元行列。近年，我国药企在IL-23靶向药领域逐渐崭露头角，康方生物的依若奇单抗、信达生物的匹康奇拜单抗先后申请上市。期待早日迎来国产创新IL-23靶向药，造福国内斑块状银屑病等自免疾病患者。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。