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撰文︱杨钰欣，刘金虎 责编︱王思珍 炎症是肿瘤、类风湿关节炎及动脉粥样硬化等多种重大疾病的关键诱因，其核心病理机制与免疫细胞（如巨噬细胞和T细胞）的功能失调密切相关[1, 2]。异常激活的免疫细胞会过度分泌炎症介质，从而引发慢性炎症反应并导致不可逆的组织损伤[3]。近年来，研究人员注意到免疫细胞及其组分的优越生物相容性、固有靶向特异性和免疫调节能力，逐步将其应用于疾病治疗和药物递送领域[4, 5]。 近日，山东大学张娜/刘永军团队在药学领域顶级期刊Acta Pharmaceutica Sinica B上发表了题为“Advances in immune cell-based therapeutic agents for the treatment of inflammation-related diseases”的综述文章。该综述创新性提出基于免疫细胞的治疗制剂（Immune Cell-based Therapeutic Agents，ICTA）——基于完整免疫细胞、免疫细胞膜或免疫细胞衍生的胞外囊泡制备的治疗制剂或递送载体。同时，系统探讨通过纳米工程、基因工程及膜融合工程构建ICTA的工程化策略，及其与先进递送装置的整合应用。此外，该文还论述了ICTA在肿瘤、类风湿性关节炎、糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、炎症性肠病、缺血/再灌注损伤、败血症和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症等多种炎性相关疾病中的临床前及临床试验进展，并概述了ICTA临床转化过程中的机遇与挑战。这些见解为开发具有临床应用潜力的ICTA建立了跨学科设计框架，旨在为理性设计ICTA奠定理论基础与构建范式，加速ICTA转化为安全、有效、可及的主流疗法，以满足炎症相关疾病的临床需求。山东大学药学院2023级硕士研究生杨钰欣、2023级博士研究生刘金虎为该文章的共同第一作者，张娜教授、刘永军教授为共同通讯作者。 本文首先总结了关键免疫细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、NK细胞、树突状细胞、B细胞、髓源性抑制细胞和肥大细胞）的生物学特性及其在炎症相关病理中的作用，为精确调节炎症过程提供了免疫学基础。 ICTA的工程化策略 三十年来，ICTA在肿瘤治疗和免疫相关疾病治疗方面展现出重要的应用潜力。迄今为止，包括巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、NK细胞和树突状细胞在内的免疫细胞及其细胞膜或外泌体已被设计为治疗制剂或递送载体。ICTA的现有工程化策略主要包括纳米工程、基因工程和膜融合工程三类，这些构建策略能够增强完整免疫细胞、免疫细胞膜或免疫细胞衍生的胞外囊泡的功能及活性，进一步提高其有效性和安全性，助力ICTA的基础研究和临床转化（图1）。 图1 ICTA的工程化策略示意图 （图源：Yuxin Yang, Jinhu Liu, et al., Acta Pharmaceutica Sinica B, 2026） 三、ICTA与新型递送装置的结合 目前，ICTA主要通过静脉注射进行全身给药，可以采用高效液相色谱、超高效液相色谱等方法来测定特定组织中的药物浓度，利用流式细胞术或共聚焦成像技术追踪荧光标记的治疗制剂，并利用高分辨率磁共振成像、高灵敏度正电子发射计算机断层扫描和光声成像等技术进行实时体内监测。尽管这些制剂与游离药物相比显著提高了靶向效率，但它们仍受到诸如血管屏障、内皮屏障和细胞外基质等生物屏障的限制。将ICTA与支架、微针等新型给药装置相结合，可以克服生物屏障，进一步提升治疗效果（图 2）。 图2 新型递送装置助力ICTA的发展 （图源：Yuxin Yang, Jinhu Liu, et al., Acta Pharmaceutica Sinica B, 2026） 四、ICTA用于炎症相关疾病的治疗 现阶段，进入临床试验的ICTA主要集中在对完整免疫细胞进行基因工程化改造，而通过纳米工程或膜融合工程开发的ICTA大多仍处于临床前探索阶段。ICTA作为治疗制剂或递送载体，在炎性相关病理微环境中发挥恢复稳态的作用。本文系统论述了ICTA在多种炎性相关疾病（如肿瘤、类风湿性关节炎、糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、炎症性肠病、缺血/再灌注损伤、败血症和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）中的应用现状。 五、临床应用与挑战 ICTA在炎性相关疾病的治疗中展现出巨大潜力。其中，利用完整免疫细胞制备的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）等工程化活细胞产品，能够精准清除病变细胞，已在临床应用，备受关注。 目前，ICTA的应用已从肿瘤领域广泛拓展至非肿瘤炎性相关疾病。临床研究证实，通过CAR-T靶向清除致病性免疫细胞，能够有效缓解系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，这充分证实ICTA在免疫调节方面的广泛临床适用性。 然而，ICTA的临床应用仍面临众多挑战。部分疗法在临床试验中因疗效不足而终止，这主要与制造工艺、细胞体内稳定性及持久性等复杂技术瓶颈相关。此外，治疗相关的安全性风险，如过度免疫反应，也是临床转化必须克服的关键障碍。为了突破上述限制，研究人员正探索多种优化策略。例如，开发更精准的调控技术、改善递送效率及调控疾病微环境等，旨在全面提升ICTA的靶向性、安全性和作用持久性，以拓宽其临床应用前景。 图3 ICTA治疗炎症相关疾病的概图 （图源：Yuxin Yang, Jinhu Liu, et al., Acta Pharmaceutica Sinica B, 2026） 六、综述与展望 本文创新性提出并阐述ICTA作为一种新兴的炎症相关疾病治疗制剂，系统总结通过纳米工程、基因工程与膜融合工程开发ICTA的理性构建策略，并对比评估其临床转化的潜力与难点。尽管前景广阔，但ICTA的临床转化面临诸多挑战：生产的标准化与规模化困难、体内动态行为难以量化评估、疾病异质性导致通用方案缺乏等。未来需要多平台协同与跨学科技术整合，持续推动ICTA的临床转化。该文章有望为ICTA发展为安全、有效、可及的主流治疗手段，提供基于跨学科融合的设计思路与理论框架。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2026.01.013 杨钰欣（左一），刘金虎（左二），张娜（右二），刘永军（右一） 第一作者简介：杨钰欣，山东大学药学院2023级硕士研究生，主要从事巨噬细胞体内工程化相关研究，在ACS Nano、Acta Pharm Sin B等期刊发表学术论文3篇。 第一作者简介：刘金虎，山东大学药学院2023级博士研究生，主要从事巨噬细胞制剂用于肿瘤治疗的相关研究。截至目前，以第一作者在Nat Commun等期刊发表学术论文7篇，授权国家专利5项。主持国家自然科学基金青年学生基础研究项目1项，并入选中国科协青年科技人才培育工程博士生专项。 通讯作者简介：张娜，山东大学药学院教授，国家（山东）重大新药创制平台临床前药代动力学平台主任，人卫版《生物药剂学与药物动力学》主编，教育部新世纪优秀人才，山东省泰山产业领军人才，中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会常务委员，中国药学会纳米药物专业委员会委员。长期从事靶向纳米递药系统及生物药剂学研究。先后承担国家级、省部级课题23项，在Nat Commun、Adv Mater、J Control Release等期刊发表研究论文160余篇，授权专利27项。连续10年入选Elsevier中国高被引学者，连续5年荣登药学领域全球2%顶尖科学家榜。 通讯作者简介：刘永军，山东大学药学院教授，国家高层次青年人才，泰山学者青年专家，山东大学杰出中青年学者。中国生物物理学会材料生物学与智能诊疗技术专业委员会委员，中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会青年委员，Asian J Pharm Sci杂志青年编委。主要研究领域为细胞药物靶向递送系统用于肿瘤诊疗研究。近年来主持国家自然科学基金、山东省重点研发计划等10余项，在Nat Commun、ACS Nano、J Control Release等杂志上发表论文60余篇，获得授权发明专利10余项。 基金支持：国家自然科学基金（82373805, 82373809, 825B2116, 82204295），山东优秀青年基金和省级自然科学基金（ZR2022YQ76, ZR2022QH22）。 转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。 【神经科学/脑科学/神经生物学科研服务系列汇总】 【神经科学/脑科学/神经生物学科研培训系列汇总】 （点击蓝色标题阅读全文） 联系方式：15108204441（电话），Wang_Sizhen（微信） “逻辑神经科学”微信群：文献学习 扫码添加微信，并备注：逻辑-文献-姓名-单位-研究领域-学位/职称 （注：不按要求格式备注，则不通过好友申请） = 参考文献 1. Medzhitov R. The spectrum of inflammatory responses. Science 2021;374:1070-75. 2. McInnes I. B., Gravallese E. M. Immune-mediated inflammatory disease therapeutics: Past, present and future. Nat Rev Immunol 2021;21:680-86. 3. Neurath M. F. Strategies for targeting cytokines in inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol 2024;24:559-76. 4. Krishnan N., Jiang Y., Zhou J., Mohapatra A., Peng F.-X., et al. A modular approach to enhancing cell membrane-coated nanoparticle functionality using genetic engineering. Nat Nanotechnol 2023;19:345-53. 5. You Q., Liang F., Wu G., Cao F., Liu J., et al. The landscape of biomimetic nanovesicles in brain diseases. Adv Mater 2023;36:e2306583. 编辑︱王思珍 本文完

点击蓝字 关注我们 REVIEW  | Open Access Harnessing chimeric antigen receptor macrophages against solid tumors Mengru Wang, Zhen Qin, Xiu-Wu Bian, Yu Shi . 2025 https://doi.org/10.1002/cac2.70053 文章亮点 1.阐明了CAR-M的关键设计要素，深入探讨了CAR结构的迭代优化以及巨噬细胞来源对CAR-M制备的影响。 2.系统综述了CAR-M的研发进程与组合策略，从临床前模型中的有效性，推进到早期临床试验的初步结果，并探讨了其潜在的联合治疗策略。 3.前瞻性地展望了CAR-M的发展趋势，未来将聚焦于通过创新结构设计优化工艺与应用新兴技术，系统性提升其特异性适应性有效性安全性，并积极拓展在非肿瘤疾病领域的应用前景。 文章简介 巨噬细胞在多种实体肿瘤中广泛浸润，并表现出功能上的高度多样性，使其成为肿瘤免疫治疗中的重要调控靶点。重塑巨噬细胞表型已成为当前研究的关键方向之一。近年来，利用嵌合抗原受体（CAR）技术改造巨噬细胞，赋予其特异性抗肿瘤能力，显示出良好的治疗潜力，尤其在增强靶向吞噬能力方面表现突出。此外，嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）还能通过分泌促炎细胞因子呈递肿瘤抗原等方式激活并协调适应性免疫，进而诱导细胞毒性T细胞反应。这些多重机制使CAR-M有望成为治疗难治性实体肿瘤的有效免疫疗法。 陆军军医大学西南医院病理研究所卞修武/时雨团队在上发表了题为“Harnessing chimeric antigen receptor macrophages against solid tumors”的综述，系统阐述了CAR-M的设计原则最新研究进展及其联合治疗策略，并对早期临床试验数据进行了分析。文章还展望了CAR-M在非肿瘤疾病领域的潜在应用，并借鉴CAR-T技术的发展趋势对未来方向作出预测。随着新技术不断融合，CAR-M的进一步发展有望为肿瘤免疫治疗提供新的思路与策略。 图文导读 1. CAR-M对抗肿瘤的独特优势 CAR-M在抗肿瘤作用中的独特优势在于其多元化的杀伤机制。相较于CAR-T细胞，CAR-M不仅能够通过CAR识别靶点后直接介导肿瘤细胞的吞噬作用并发挥细胞毒性，还能在吞噬过程中处理肿瘤抗原，进而将其呈递给T细胞，激活适应性免疫应答。此外，CAR-M可分泌一系列促炎细胞因子，从而塑造免疫支持性微环境。这些细胞因子能够进一步增强T细胞与自然杀伤（NK）细胞的活性，并将肿瘤相关巨噬细胞从促肿瘤表型逆转为抗肿瘤表型。相比之下，CAR‑T细胞的作用机制主要依赖于其细胞毒性以及自身活化与增殖所带来的抗肿瘤效果。 图1. CAR-T细胞和CAR-M抗肿瘤机制的差异 2. CAR-M设计优化 在CAR结构设计方面，其作为一种模块化跨膜蛋白，能够特异性识别肿瘤抗原并引导免疫细胞发挥抗肿瘤功能。典型CAR包含四个结构域：胞外抗原识别区铰链区跨膜区以及胞内信号域。尽管CAR结构已发展至第五代，其演进脉络多源于CAR‑T研究，但对CAR‑M的设计仍具重要参考意义。目前报道的CAR‑M构建体以第一代和第二代为主，其在结构上显示出与CAR‑T不同的设计逻辑。首先，胞内信号域的选择原则存在显著差异：CAR‑T细胞的充分活化通常需要共刺激域（如CD28或4‑1BB）与CD3ζ协同作用，而CAR‑M的吞噬功能仅需单个携带免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）的胞内域即可启动，共刺激域仅作为辅助信号。常用于激活CAR‑M的胞内域包括CD3ζFcRγ和Megf10等，抗原识别后诱导ITAM磷酸化，进而启动下游吞噬信号——该单域设计为第一代CAR‑M的典型特征。其次，CAR‑M还可被进一步工程化以重塑肿瘤微环境并增强T细胞免疫反应，而CAR‑T则以细胞毒性为主要机制。例如，将CD3ζ与Toll样受体4的TIR结构域融合，可在保留吞噬活性的同时促进促炎因子分泌，形成免疫刺激微环境，此类双域结构则对应第二代CAR‑M。 图2. CAR-T细胞与CAR-M的CAR结构演变 关于CAR‑M的细胞来源，目前临床试验多采用自体外周血单个核细胞（PBMC）分化的单核/巨噬细胞。然而，该来源细胞存在体外扩增能力有限CAR递送及靶向基因编辑效率低等问题。为此，研究人员将目光转向多能干细胞（PSC），其具有强大的体外增殖能力和易于基因编辑的特性，但异体PSC来源的CAR‑M可能引发宿主免疫排斥，安全性尚待评估。另一新兴策略是开展体内原位编辑，直接将巨噬细胞在患者体内改造成CAR‑M，该方式有望显著节约成本与时间，但其安全性问题仍需重点关注。 表1. 不同细胞来源的CAR-Ms的比较 表2. 体外和原位CAR-M治疗方式的比较 3. CAR-M临床前与临床研究进展 自Morrissey等人首次证实CAR技术可成功应用于巨噬细胞以来，针对多种肿瘤模型的CAR-M临床前研究取得了显著进展。目前研究多聚焦于靶向肿瘤相关抗原（TAA），如乳腺癌中的人表皮生长因子受体2（HER2）及卵巢癌中的间皮素（MSLN）等。在卵巢癌乳腺癌胶质母细胞瘤胰腺癌等多种实体肿瘤的移植瘤模型中，CAR-M疗法已展现出明确的抗肿瘤效果。然而，在全身性给药或治疗晚期恶性肿瘤时，其疗效仍可能受限。目前，学界对CAR-M在外周血中的存续时间及其在体内的整体分布特征认知仍较有限，亟需进一步研究以追踪输注后CAR-M的长期动态。 截至2025年5月31日，ClinicalTrials.gov上注册的CAR-M临床试验共6项，包括1项观察性研究和5项干预性研究。所有这些CAR-M产品均靶向HER2或MSLN过度表达的复发/难治性实体肿瘤。给药途径涵盖静脉输注或腹腔注射，单患者总细胞输注剂量范围在3×10⁷至1×10¹⁰个细胞之间。其中两项试验（NCT04660929与NCT06562647）探索了CAR-M与抗PD-1疗法的联合策略。试验主要终点为安全性及耐受性评估，次要终点则包括疗效与药代动力学参数。根据NCT03608618与NCT04660929的最新结果，MCY-M11与CT-0508均表现出良好的可行性与安全性。在接受MCY-M11治疗的患者中，36.4%达到疾病稳定（SD）；而CT-0508治疗组的疾病稳定率为28.6%。 初步研究显示，CT-0508 CAR-M疗法相较于传统CAR-T具有多重优势。首先，它具有多功能抗肿瘤活性。对肿瘤活检组织的RNA测序分析表明，CT-0508能够上调抗原呈递适应性免疫及肿瘤微环境重塑相关基因的表达。肿瘤微环境及外周血中细胞毒性T细胞浸润的增加，证实了T细胞的有效激活。其次，CAR-M在输注后外周循环中的存留时间较短（≤48小时），这可能会降低因细胞长期存留所致的细胞因子释放综合征（CRS）风险。此外，该疗法无需在输注前进行淋巴细胞清除性预处理，从而避免了相关的免疫抑制感染风险及血细胞减少等不良反应。最后，CT-0508的生物分布分析显示其对转移灶的治疗潜力，在肝转移（80%）和淋巴结转移（50%）灶中观察到病灶显著缩小。 图3. CAR-M临床治疗路线图 表3. CAR-M临床试验进展 4. CAR-M联合治疗策略 研究表明，CAR-M疗法可与手术化疗CAR-T免疫检查点抑制剂（ICI）及抗CD47疗法等联合应用，在多种肿瘤模型中展现出增强的抗肿瘤效果。能够直接杀伤肿瘤细胞的治疗方式（如化疗放疗或靶向治疗）可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡（ICD），并释放肿瘤相关抗原，从而增强CAR-M的吞噬功能抗原提呈能力以及促炎细胞因子的分泌。此外，将CAR-M与其他免疫疗法联用，能够强化免疫细胞间的通讯与协作，从而引发更强大更持久的抗肿瘤免疫应答。 图4. CAR-M联合治疗策略 5. CAR-M未来发展趋势 与已相对成熟的CAR-T技术相比，当前CAR-M的技术优化仍处于早期发展阶段。目前已报道的CAR-M构建体多为第一代（仅包含单个介导吞噬作用的胞内信号域）或第二代（整合了可同时增强吞噬功能与促炎因子分泌的双重信号域）。CAR-M的核心优势在于其能够主动浸润至实体肿瘤内部，发挥吞噬肿瘤细胞递呈抗原及重塑肿瘤微环境的多重抗肿瘤效应。然而，其疗效仍受到肿瘤抗原表达的异质性及免疫抑制性微环境的显著制约。为进一步提升其治疗潜力，有必要从CAR结构设计（如信号域优化）细胞基因编辑（如增强持久性与抗耗竭能力）以及联合治疗策略等方面进行优化，重点提高CAR-M疗法的特异性适应性疗效及安全性。 图5. 下一代CAR-M 此外，CAR-M在非肿瘤性疾病领域也展现出广阔的应用前景。与恶性肿瘤相比，CAR-M在应对非肿瘤性疾病时面临的障碍相对较少。首先，非肿瘤性病变中的致病细胞通常增殖能力有限，疾病负荷较低，即使CAR-M未能完全清除靶细胞，仍可产生显著的治疗效果。其次，非肿瘤性疾病的相关抗原表达相对稳定，突变负荷较低。再者，非肿瘤环境中缺乏强效的免疫抑制性微环境，有利于CAR-M充分发挥其功能活性。目前，CAR-M疗法已在感染性疾病组织纤维化神经退行性疾病及慢性炎症性疾病等非肿瘤领域展现出治疗潜力。 表4. CAR-M在非肿瘤领域中的应用 总结 临床前与临床研究数据均证实，CAR-M 在肿瘤学及非肿瘤性疾病治疗中具有潜在疗效。尽管基因编辑技术和联合治疗策略的应用已在一定程度上提升了其安全性与有效性，且新一代 CAR-M 正逐步发展，但目前仍存在一些关键科学问题亟待阐明。例如输注后 CAR-M 的体内分布特征可用于动态疗效监测与剂量优化的液体活检生物标志物的鉴定，以及如何利用 CAR-M 与免疫细胞间的相互作用塑造免疫刺激型肿瘤微环境。 新兴技术如时空组学光谱追踪多光子成像及放射性标记等，有望揭示 CAR-M 在体内的迁移轨迹持久性及组织适应性。明确这些参数将有助于开发用于输注后监测和疗效预测的生物标志物。NCT04660929 研究数据显示，CAR-M 对 T 细胞具有双重作用（激活与耗竭），但其机制尚不明确。借助单细胞与空间组学分析，可进一步阐明 CAR-M 与免疫细胞之间的相互作用及其对肿瘤微环境的重塑机制，从而为下一代 CAR 设计或联合治疗策略提供理论依据。此外，人工智能驱动的肿瘤特异性发病机制模型将有助于优化 CAR-M 的设计与患者分组；同时，合成免疫学的进展也将推动 CAR-M 的大规模生产实现。 撰稿：原文作者 关于 是由中山大学肿瘤防治中心主办的全英文月刊。目前，被世界权威生物医学检索系统PubMed/MedlinePubMed CentralSCIScopus和国际最大的开放获取期刊目录DOAJ等重要数据库收录；采用国际同行评议完全开放获取（open access）的办刊模式。 官网: https://www.cancercommunications.org 撰稿：原文作者 编辑：林志祥; 审核：阮继 推荐阅读 ●   Cancer Innovation｜卞修武院士团队：免疫系统的挑战——介尺度及介区域的复杂性 ●   Cancer Cell | 卞修武院士团队发现恶性胶质瘤内肿瘤相关巨噬细胞新亚群及其在肿瘤血管正常化中的治疗意义 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源： 原标题：综述 | 嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）——实体肿瘤免疫治疗新方向 编辑：Lagertha 审核：素问