ATI-1150

-01-引言作为一种新型的生物治疗药物，经典的抗体偶联药物（ADC）由抗体，连接子和有效的细胞毒药物（有效载荷）组成。ADC可以选择性地将高细胞毒性有效载荷传递给癌细胞，并通过利用抗体的选择性将有效载荷的全身毒性降至最低。然而，由于靶抗原的表达特征，抗体的结构特征，连接子稳定性和有效载荷特性，许多ADC具有不可接受的毒性作用，这减缓了它们的开发进程。这篇综述描述了ADC分子每个组分的结构对其毒性的影响，通过使用从市售ADC获得的非临床和临床数据，探索和讨论了各种ADC在主体组织/器官中的毒性特征，旨在为新型ADC分子的开发提供参考，并促进相关的非临床和临床研究。-02-一、影响抗ADC毒性的因素有效载荷有效载荷是ADC的弹头。目前，市售ADC的有效载荷包括微管抑制剂，DNA损伤剂和拓扑异构酶抑制剂。有效载荷的性质如半数最大抑制浓度（IC50），亲水或亲脂性，电荷，药物与抗体比（DAR）和一些其他性质在ADC效率和毒性中起这关键作用。IC50：一些具有较高的IC50值的有效载荷，如阿霉素杀伤肿瘤细胞需要比较高的浓度，ADC功效较差。最具细胞毒性的有效载荷在pg或pmol浓度甚至更低时就能够发挥细胞杀伤作用。然而，因为小于1%的ADC剂量在肿瘤部位累积，大多数剂量在身体的其余部分循环，所以即使循环中释放少量有效载荷也会产生显着的毒性。像PBD，auristatin和maytasine这些具较低IC50值的有效载荷的ADC就在多个组织/器官中表现出明显的毒性。此外，拓扑异构酶I抑制剂的IC50值介于上述两类药物之间，像trastuzumab-deruxtecan 的DAR可达到8，从而实现功效和毒性之间的平衡。亲水性/亲脂性：亲水性有效载荷在水中具有合适的溶解度，促进药物在体内的运输和分布，并且可以很容易地与抗体偶联，从而增加DAR。另一方面，亲水性损害了ADC或其代谢物的细胞膜通透性，这使得难以发挥旁观者效应。亲脂性有效载荷很容易通过细胞膜，但它们可能会增加ADC的聚集和免疫原性的潜力，并阻碍进入抗原识别或结合所必需的结合位点。过度的疏水性促进肝脏摄取并引起肝毒性。此外，ADC疏水性可能通过巨胞饮作用促进非特异性摄取，这可能导致眼部毒性和血小板减少。电荷：带负电荷的有效载荷会增加ADC聚集并降低膜通透性。例如，将有效载荷从不带电的MMAE转变到带负电荷的MMAF会导致较低的ADC毒性，这可能与由于膜通透性降低而导致的旁观者效应降低有关。不带电的有效载荷增加了ADC的疏水性。当与带正电荷的抗体结合时，酸性连接子-有效载荷附着具有更大的聚集潜力。由于离子对带负电荷的细胞膜的吸引，带正电荷的分子通常会增加电荷介导的内吞作用。对于MMAF偶联的ADC，其细胞毒性受连接聚赖氨酸带正电荷的肽或带负电荷的聚谷氨酸肽的影响。DAR：DAR与疗效和毒性呈正相关，DAR值大于9可能会增加ADC的清除率，并在肝脏中迅速积累。除了以上这3点，一些新型有效载荷或策略可能会产生新的毒性特征。例如RNA抑制剂、Bcl-xL抑制剂、PROTAC、免疫调节剂、放射性核素（90Y，131I），有毒蛋白质（PE38），光吸收剂（IRDye700DX）和寡核苷酸等，还要双有效载荷策略。这些新型的有效载荷或策略，可能带来我们之前没遇到过的全新毒性谱，这也是未来需要重点关注的地方。连接子ADC中连接子的作用是将抗体连接到有效载荷，这是ADC分子稳定性和脱靶毒性的关键因素，并直接影响ADC的治疗指数。目前，连接子可分为两种类型，可裂解连接子或不可裂解连接子。目前，ADC主流应用可裂解连接子，包括酸不稳定型，还原型和酶可裂解型。酸不稳定型，如腙连接子在血液中不稳定。gemtuzumab ozogamicin在血液循环中过早或非特异性释放有效载荷，会导致严重的骨髓抑制和肝毒性。还原型，如GSH缺乏对二硫化物还原的精确选择性以及血浆中硫醇（半胱氨酸，GSH等）的存在导致有效载荷过早释放。肽接头相对稳定，比如ValCit，它相对来说在血液中比较稳定，半衰期长。但是，ValCit对多种组织中都存在的蛋白酶比如组织蛋白酶B、K、L都比较敏感。由于只有组织蛋白酶B被认为在癌细胞中高度表达，因此对其他组织蛋白酶的广泛敏感性可能会在正常细胞中诱导脱靶毒性。相比之下，像Gly-Gly-Phe-Gly这种简单的四肽连接子，在动物实验中表现出了更好的稳定性。不可裂解连接子优于可裂解连接子，这是由于稳定性的提高而产生的低脱靶毒性。不可裂解连接子需要溶酶体中抗体部分的蛋白水解，以在ADC被内化到细胞中后释放具有氨基酸残基和接头的有效载荷。由于有效载荷带有氨基酸残基，因此膜通透性降低，旁观者效应受到限制。此外，连接子的属性如亲水性，长度和空间位阻对连接子的稳定性和脱靶毒性有显着影响。具有低亲水性的连接子可以将有效载荷驱动到不同的组织中，导致脱靶毒性。较短的连接子有利于有效载荷隐藏在抗体的空间结构内，从而减少有效载荷的酶促降解并延长循环中ADC的半衰期，另一方面，这可能影响ADC在靶位点的有效载荷释放。连接子的空间位阻通过阻碍暴露于连接子有效载荷附着来增加ADC的稳定性。靶抗原ADC的理想靶抗原要在肿瘤中高表达，在正常组织中低表达或不表达。细胞表面抗原的较高表达水平可能导致细胞内更大的有效载荷释放。即使非肿瘤组织表达较低水平的靶抗原，持续循环的大量ADC也可能导致不希望的结合和相应的不良反应。此外，人们对肿瘤微环境中的靶标越来越感兴趣，包括新血管中的抗原，内皮下细胞外基质和肿瘤基质。预计这些更具体的靶标将进一步降低ADC的全身毒性。抗体抗体是ADC的重要组成部分。其亲和力，特异性，多聚反应性和Fc片段的作用直接影响ADC的功效和脱靶效应。具有高特异性的抗体通常表现出更大的亲和力，这使得它们能够与靶抗原更紧密地结合。较高的亲和力会导致ADC更快地内化，直到达到其上限。然而，过度的亲和力产生了“结合位点屏障”，导致实体瘤中ADC分布不均匀，抗原与血管附近的细胞结合更强，对远端区域的渗透更少。抗体的亲和力还受抗体结合位点的构象，抗原，溶液的pH和温度的影响。多聚反应性是抗体与各种自身和外来抗原结合的能力，这些抗原可能完全不相关，并且通常归因于构象更灵活的抗原结合口袋。电荷和疏水性是影响抗体多聚反应性的关键因素。此外，过量的疏水性可能导致与膜和其他疏水表面的非特异性低亲和力结合，这可能会增加胞饮速率并影响药物的PK和生物分布。正常组织识别抗体的Fc片段可能介导非特异性内吞作用，相关受体包括Fcγ受体（FcγR），新生儿Fc受体（FcRns）和C型凝集素受体（CLR）等。例如FcγRIIa介导的巨核细胞（MK）中ADC的内化以及随后有效载荷对细胞骨架的破坏，这是血小板产生减少的潜在机制。此外，由C型凝集素家族成员甘露糖受体（MR）介导的摄取已被证明是ADC肝毒性的潜在机制。位点偶联ADC偶联方法分为两类，即非位点特异性偶联和位点特异性偶联。ADC已经开发了许多位点特异性偶联技术，包括涉及引入工程化反应性半胱氨酸残基，非天然氨基酸，糖基，二硫键再桥接，酶促偶联和pClick等技术。工程化半胱氨酸残基偶联采用基因工程技术在特定位置插入半胱氨酸残基，然后将半胱氨酸上的巯基与有效载荷偶联以合成位点特异性ADC。所得产物具有高均匀性，低毒性和可调稳定性。二硫键重桥接是指打开抗体的链间二硫键以获得反应性半胱氨酸。二硫键重新桥接通常会导致较窄的DAR分布，而桥接错误是一个潜在的缺点。非天然氨基酸可以构建成重组蛋白，以获得与小分子药物发生化学反应的残留侧链，从而实现位点特异性抗体-药物偶联。然而，具有非天然氨基酸的抗体可能诱导免疫原性，非天然氨基酸的疏水性增加了抗体聚集的风险。酶促偶联和糖基偶联均可以产生高均一性和稳定性的的ADC。最近还开发了一种pClick技术，可以以更方便和有效的方式进行ADC的位点特异性偶联。内吞作用基于内吞作用的ADC必须内化以引起功效，但如果它们被表达靶抗原的正常组织内化，则会触发其毒性作用。正常细胞对ADC的非特异性内吞作用是毒性的重要因素。非特异性内吞作用的潜在机制主要包括小窝蛋白依赖性内吞作用、巨胞饮作用和吞噬作用。影响非特异性内吞率的关键因素是ADC的细胞类型和理化性质。带正电荷的分子被大多数细胞的细胞膜以及细胞外基质的带负电荷的基团所吸引，从而增加了非特异性内吞作用。具有高疏水性的ADC可能被其他具有高非特异性内吞能力的正常细胞迅速清除，从而导致脱靶毒性。ADC的聚集激活FcγRIIa或FcγRIIIa表达细胞，并增加FcγR依赖性非特异性摄取。患者因素患者的体重，年龄和医疗状况以及药物-药物相互作用在药物代谢和消除中起作用。老年人往往伴随多种基础疾病，他们的器官功能可能下降，对药物的耐受性也变差，更容易出现不良反应，甚至因为毒性太大而不得不停止治疗。基础疾病状态，比如肝肾功能不全，会显著影响药物的代谢和排泄。药物相互作用也很关键，如果患者同时服用其他药物，比如利福平或酮康唑，可能会影响Brentuximab vedotin释放的MMAE的暴露量。患者的免疫状态也会影响他们对ADC产生免疫原性的风险。所以，个体化治疗和密切监测患者的反应，对于ADC的成功应用至关重要。-03- 二、ADC的非临床和临床毒性血液毒性化疗对肿瘤最常见的副作用是骨髓抑制，因此，所有市售的ADC都有不同程度的血液毒性，表现为外周血细胞减少，如中性粒细胞减少，淋巴细胞减少和血小板减少，导致感染，出血和贫血。不同类型的ADC的具体表现各不相同。在非临床研究中，以DNA损伤剂为有效载荷的ADC在较低剂量下显示出血液毒性，血液毒性可能与有效载荷的早期释放，连接子类型，抗体Fc片段的结构，抗原表达和非特异性内吞作用等因素有关。胃肠道反应13种市售ADC中有11种会引起胃肠道不良反应，包括恶心（23%–79%），呕吐（13%–47%），腹泻（2%–59%），腹痛（9%–36%），便秘（12%–37%），临床上消化不良（9.2%–12%），口干（16.7%）和口腔炎（13%–14.1%）。为什么ADC这么容易引起胃肠道反应呢？原因可能有两个。第一，很多ADC的靶抗原，比如HER2、Trop2、Nectin4、LewisA等等，在消化系统里广泛分布。第二，人体的肠道黏膜细胞更新速度非常快，属于快速增殖细胞。而ADC的Payload通常都是超细胞毒性的，对这些快速增殖的细胞特别敏感。所以，靶抗原的广泛表达和超细胞毒Payload的特性，共同导致了ADC频繁的胃肠道毒性。具体的机制还需要更深入的研究，理解这些因素，有助于我们未来设计出更安全的ADC。皮肤毒性皮肤毒性是ADC的典型AE，在非临床研究中很容易观察到，表现为皮肤色素沉着，黑斑，干燥，脱皮，脱皮，皮炎和溃疡。临床上，很少或偶尔观察到皮疹（13%–31%），瘙痒（12%–30%），皮炎（10%），干燥（4%–10%）和脱发（13%–39%）。皮肤毒性主要是通过包含Val-Cit MMAE组件的ADC观察到的，在非临床或临床环境中表现出不同程度的皮肤毒性。此外，ADC使用SN-38，Dxd，DM4，PE38和SG3199的有效载荷也注意到非临床皮肤毒性。周围神经疾病周围神经疾病是ADC的典型AE，临床表现为周围感觉神经病（11%–68.2%），其特征是肌肉无力，味觉障碍，头痛，眩晕，脱髓鞘性周围神经病和周围运动神经病。使用MMAE，DM1，DM4和其他微管抑制剂治疗ADC的患者经常观察到周围神经病变。使用SN38和卡利霉素作为有效载荷的ADC治疗的患者仅报告头痛或眩晕。由于关于ADC相关外周神经毒性机制的研究很少，因此所涉及的机制尚不清楚，需要进一步研究。眼部毒性眼部毒性（1.2%–84%）是ADC治疗的典型AE，表现为视力障碍，干眼症，角膜病变，角膜炎，微囊上皮改变和角膜沉积物等。到目前为止，非临床毒理学研究中只有三个ADC报告了眼部毒性，人类/临床试验中的10个ADC报告了各种严重程度的眼部毒性。已经表明眼毒性与抗原表达的可能关联。例如，针对在眼上皮中表达的MUC16的ADC的临床试验报道，40%的患者经历了眼部毒性。在组织交叉反应性研究中，Tisotumab vedotin与人类和猴子的角膜和结膜上皮组织呈阳性交叉反应，并且在非临床研究中注意到眼部毒性。临床上报道了高频率的不良眼部反应，包括3.2%的患者出现严重的溃疡性角膜炎。肝毒性肝毒性是ADC的常见AE。13个ADC中有9个在非临床研究中报告了肝毒性，主要表现为肝氨基转移酶升高和肝脏组织病理学改变。临床上，在13个ADC中有10个注意到肝氨基转移酶升高（24%–98%）。在非临床研究中，具有MMAE有效载荷的ADC几乎总是表现出肝毒性。由于单独使用MMAE可能在较低剂量下引起肝损伤，因此认为相关的ADC肝毒性与循环中MMAE暴露有关。另一方面，HER2，EGFR，TF和CD30的靶抗原都在肝脏中表达，并且在非临床研究中注意到相关的ADC具有肝毒性。总之，ADC的肝毒性与有效载荷，靶抗原表达，Fc受体和非特异性内吞作用有关。肺毒性间质性肺炎（ILD）是一组以肺损伤为特征的疾病，以不同程度的炎症和间质纤维化为特征的异质性弥漫性实质性肺病。ILD是药物相关肺毒性的最典型形式，在大多数情况下是由抗肿瘤药物诱导的，这些药物通常可以通过细胞毒性和免疫作用机制引起ILD。其他除了上述毒性外，还报道了人类ADC的其他AE。例如，已经观察到多种ADC的生殖毒性；用polatuzumab vedotin，sacituzumab govitecan和moxetumomab pasudotox观察到肾功能损害；用T-DM1，gemtuzumab ozogamicin和loncastuximab tesirine观察到心血管不良事件；用moxetumomab pasudotox观察到毛细血管渗漏综合征和溶血性尿毒症综合征；在临床试验中观察到单个ADC的质膜毒性。-04-结语自第一个ADC获得批准以来，二十多年来，人们不断努力以各种方式优化ADC成分，例如，改变现有的有效载荷，探索对切割具有更强特异性的连接子和更合适的稳定性，通过最新的偶联和掩蔽技术优化抗体结构，寻找具有更高特异性的靶抗原，以及探索新型ADC，包括非内吞ADC和XDC。所有这些努力都希望有效降低脱靶毒性，提高患者对ADC的耐受性。作为当今最有前景的药物类别之一，尽管目前ADC的发展仍面临许多挑战，但随着新兴技术创新和资本市场的持续投入，具有更高疗效和更高安全维度的ADC正在不断被开发出来应用于治疗癌症和其它疾病，造福广大患者。参考资料：1.Overview of antibody-drug conjugates nonclinical and clinical toxicities and related contributing factors. Antib Ther. 2025 Mar 18;8(2):124–144识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

点击蓝字关注我们编者按结直肠癌（CRC）占所有癌症诊断的10%，是全球第二大癌症相关死因。2022年新诊断CRC病例近190万例，死亡病例约100万例。诊断时，20%的CRC患者已发生转移。此外，约40%的初诊局部病变患者最终会进展为转移性疾病。转移性结直肠癌（mCRC）患者的预后仍较差，5年生存率仅约15%。2025年7月30日，一项发表于Nature Medicine的Ⅰ期临床试验（PROCEADE-CRC-01）为晚期CRC患者带来了新希望：全球首个抗CEACAM5抗体药物偶联物（ADC）Precem-TcT，在重度预治疗的转移性结直肠癌患者中展现出显著安全性和鼓舞性疗效。目前，该药物已进入剂量优化及联合治疗方案探索阶段，未来或改写晚期结直肠癌治疗格局。这项研究不仅验证了ADC在结直肠癌中的可行性，更为难治性肿瘤的靶向治疗开辟了新路径。本文对研究关键内容进行了梳理，以飨读者。研究背景mCRC患者经一线标准治疗（含氟尿嘧啶、奥沙利铂等药物及靶向治疗）后，多数仍会进展，约40%需接受三线及以上治疗（3L+）。目前3L+获批方案（如瑞戈非尼、呋喹替尼等）疗效有限，中位总生存期不足12个月，客观缓解率（ORR）＜5%，存在显著未满足需求。ADC通过连接子将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，目前FDA批准8款ADC用于实体瘤（如乳腺癌、肺癌等），但尚无CRC适应症。CEACAM5在90%的CRC中过表达，是ADC开发的理想靶点。Precem-TcT是一款新型抗CEACAM5 ADC，以拓扑异构酶1抑制剂exatecan为载荷，采用稳定亲水的β-葡萄糖醛酸连接子（药物-抗体比=8），可通过肿瘤内酶切释放药物，并介导“旁观者效应”（杀伤邻近靶点阴性肿瘤细胞）。其安全性特征与exatecan一致，猕猴模型中未观察到其他ADC常见的间质性肺病或眼部毒性。本研究报告首个临床数据（PROCEADE-CRC-01试验），评估Precem-TcT在重度预治疗mCRC患者中的安全性和疗效。研究方法PROCEADE-CRC-01（NCT05464030）为一项多中心、首个人体Ⅰ期试验，评估Precem-TcT在mCRC患者中的安全性，试验在美国、欧洲及日本开展。试验包括剂量递增部分（Part 1）及剂量扩展部分（Part 2）。研究设计概览见图1。Part 1包含无原发性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防的剂量组（Part 1A）及有原发性G-CSF预防的剂量组（Part 1B，数据未单独分析）。图1. Ⅰ期剂量递增试验设计概览入组标准包括：经病理确诊的局部晚期/转移性CRC，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤1，充分的血液学、肝及肾功能（肌酐清除率≥60 ml/min）。其他入组条件包括：既往接受过氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂为基础的化疗，RAS/BRAF野生型患者需接受过抗EGFR治疗，接受过抗VEGF治疗或免疫检查点抑制剂（高度微卫星不稳定（MSI-H）患者）。患者需提供存档的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织或新鲜活检样本。入组不限CEACAM5表达水平。主要终点包括剂量限制性毒性（DLT）、不良事件、药代动力学特征及初步临床活性以确定推荐扩展剂量（RDE）。次要终点包括药代动力学参数评估、客观缓解率、缓解持续时间、mPFS及抗药物抗体（ADA）。此外，12周疾病控制率（DCR，事后终点）亦纳入评估。患者特征与处置剂量递增阶段于2022年8月至2024年2月进行，首例患者于2022年8月4日给药，末例患者于2024年1月3日给药。患者处置概览见图2。在计划中的剂量递增终点分析（数据截止2024年8月1日）中，共40例美国、欧洲及日本患者接受Precem-TcT治疗，覆盖7个剂量组：0.6 mg/kg、1.2 mg/kg（各n=3）、2.4 mg/kg（n=7）、2.6 mg/kg（n=4）、2.8 mg/kg（n=12）、3.0 mg/kg（n=4）、3.2 mg/kg（n=4）及3.2 mg/kg联合原发性G-CSF预防（n=3）。多数患者重度预治疗（80%接受过三线及以上治疗），所有患者均接受过伊立替康。首次确诊至研究入组的中位时间为3.4年（范围：0.9~12.0年）。图2. 患者处置流程图研究结果剂量限制性毒性（DLT）截止2024年8月1日，共7例患者发生DLT（2.4 mg/kg、2.8 mg/kg、3.0 mg/kg各1例，3.2 mg/kg组4例）。DLT主要为血液学不良事件。1例合并多重基础疾病及3级肥胖的患者在2.8 mg/kg剂量组因脓毒症死亡，其临床病程复杂，并发缺血性脑血管事件，发热最高达101.7°F，中性粒细胞计数为零（4级中性粒细胞减少）。临床及实验室检查提示尿路感染为发热原因。其他剂量组无脓毒症事件。最大耐受剂量确定为每3周2.8 mg/kg。安全性最常见（总体频率≥20%）的3级及以上治疗相关不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少（20例，50.0%）、贫血（16例，40.0%）、血小板减少（13例，32.5%）及白细胞减少（12例，30.0%）。多数血液学TEAE为无症状实验室异常，可自行缓解或经干预后缓解。Precem-TcT相关胃肠道事件多为1级，28例（70%）患者报告，最常见为恶心（19例，47.5%）、呕吐（12例，30.0%）及腹泻（11例，27.5%）。因TEAE减量的患者共9例，均发生在≥2.8 mg/kg剂量组（总体22.5%；≥2.8 mg/kg组39.1%）。未报告眼部毒性或ILD事件。除上述脓毒症死亡（DLT）外，1例2.8 mg/kg剂量组患者因胃肠道出血死亡，但研究者认为该事件与研究药物无关，而与基础疾病相关。疗效Precem-TcT的中位治疗时间为19.1周。40例患者中，3例（7.5%）确认部分缓解（PR）（图3a），分别出现在2.4 mg/kg、2.6 mg/kg及3.2 mg/kg剂量组，缓解持续时间分别为3.8个月、5.1个月及8.4个月；数据截止时1例仍在治疗。未确认PR率为15.0%（n=6），包含3例确认PR患者。总体12周DCR（事后终点）为55.0%，mPFS为5.9个月（图3b）。在≥2.4 mg/kg剂量组（n=34，预测有效剂量范围），确认PR率为8.8%（未确认PR率17.6%（6/34）），12周DCR为58.8%，mPFS为6.7个月。34例患者中14例（41.2%）持续治疗≥6个月，5例治疗超过9个月。数据截止时，4例（10.0%）患者仍在治疗（图3c）。图3. 疗效概览。a. 确认的最佳总体缓解；b. 无进展生存期；c. 治疗持续时间与随时间缓解情况。临床药代动力学在1.2~3.2 mg/kg剂量范围内，结合抗体及exatecan的暴露量随剂量增加呈近似比例增长（图4a）。总抗体与结合抗体的药代动力学曲线高度重叠，表明连接子-载荷在循环中稳定（图4b）。结合抗体半衰期（t?/?）为5.7天，exatecan为4.9天。重复给药后exatecan累积最小，支持多周期治疗的可耐受性。基于建模与模拟，≥2.4 mg/kg剂量组（每3周1次）的系统暴露量具有抗肿瘤活性药理学相关性。尽管未详细展示转化分析及药代动力学/药效学（PK/Pd）建模数据，但其对RDE选择至关重要。图4. Precem-TcT 的临床药代动力学。临床生物标志物分析多数患者CEACAM5高表达，符合mCRC预期。现有生物标志物数据显示，Precem-TcT活性不受KRAS、NRAS或BRAF突变状态影响（图3a）。免疫组化评估的CEACAM5表达水平（组织评分）与基线血清癌胚抗原（sCEA）水平无显著相关性（Spearman相关系数=-0.14，P=0.4）。抗药物抗体（ADA）40例患者均检测ADA，仅0.6 mg/kg剂量组1例阳性。推荐扩展剂量（RDE）确定综合临床及preclinical数据，结合PK/Pd建模分析，选定2.4 mg/kg及2.8 mg/kg（每3周1次）作为RDE，目前正在开展随机化剂量优化研究。研究分析在这项针对抗CEACAM5 ADC Precem-TcT的首个人体Ⅰ期PROCEADE-CRC-01试验剂量递增阶段中，Precem-TcT展现了可预测的安全性特征和令人鼓舞的临床活性。这些发现验证了临床前数据——即Precem-TcT在体外和体内实验中均表现出显著的抗肿瘤活性，且在猕猴中的毒性特征与exatecan（一种拓扑异构酶1抑制剂）的已知安全性一致。在本Ⅰ期剂量递增研究中，Precem-TcT的不良事件特征总体上与exatecan的已知安全性一致。观察到的不良事件主要为血液学毒性，多数通过适当干预后缓解，患者得以继续接受Precem-TcT治疗（永久停药者较少）。这些暂时的细胞减少事件与猕猴中报道的造血淋巴组织不良反应及血液学参数短暂下降一致。由于造血细胞不表达CEACAM5，观察到的细胞减少可归因于exatecan的已知骨髓抑制作用——猕猴血浆中exatecan的暴露水平与患者接受Precem-TcT输注后游离exatecan的水平相当。ADCs常见的不良事件还包括ILD、眼部毒性和胃肠道毒性。本研究未报告ILD或眼部毒性事件，且Precem-TcT相关胃肠道事件多为1级。ILD/肺炎在接受ADC治疗的患者中发生率为1%~15.8%，某些基于德鲁替康（deruxtecan）的ADC甚至可诱发5级ILD。数据显示，ILD并非直接由exatecan或其衍生物DXd（德鲁替康的TOP1抑制剂部分）诱导，也不依赖于抗原靶点（如曲妥珠单抗德鲁替康中的HER2）。近期提出的假说认为，德鲁替康的连接子-载荷结构包含氨基亚甲基作为自分解间隔物，可能通过直接或经局部胺氧化酶处理中间体产生毒性副产物，导致氧化应激、炎症及肺实质纤维化。Precem-TcT的连接子与载荷之间未采用氨基亚甲基间隔物，这可能部分解释了本研究及猕猴试验中未出现ILD的原因。某些ADC（如含奥瑞他汀MMAF或美登素衍生物DM4的ADC）常导致严重眼部毒性。例如，一项Ⅰ期试验中，抗CEACAM5 ADC tusamitamab ravtansine（含美登素衍生物DM4）在28例晚期实体瘤患者中观察到5例（17.8%）3级微囊性角膜病变。本研究未发现眼部毒性，与猕猴眼部检查结果一致。尽管眼部血管丰富且细胞快速分裂的特性使其易受脱靶毒性影响，但连接子不稳定、细胞外环境中的过早裂解或通过胞饮作用或Fcγ受体（FcγR）介导的非特异性摄取也可能导致眼部毒性。类似因素（如胃肠道快速增殖细胞及细胞毒性载荷的过早释放）亦与ADC相关胃肠道毒性相关，且含TOP1抑制剂载荷的ADC常报告3/4级胃肠道不良事件。例如，SN-38（某些ADC的载荷及伊立替康的活性代谢物）的腹泻等胃肠道毒性与其经肝脏UGT1A1酶葡萄糖醛酸化失活后，通过肠肝循环被肠道菌群β-葡萄糖醛酸酶重新激活有关，导致活性代谢物在肠黏膜蓄积并引发细胞损伤。相比之下，Precem-TcT中游离exatecan的主要生物转化途径为氧化反应（主要由CYP3A4酶介导），而CYP3A4在肠道中含量丰富，可减少对肠上皮细胞的局部毒性（猕猴试验已证实）。与伊立替康不同，exatecan未检测到葡萄糖醛酸结合物，这与现有文献一致，也支持本研究未进行UGT1A基因检测的决策。总体而言，临床药代动力学评估显示Precem-TcT的连接子-载荷在循环中稳定性良好，这可能与其安全性特征相关。研究者推测，CEACAM5靶向抗体经Fc蛋白工程改造以限制FcγR结合并阻断C1q相互作用，结合高度稳定、亲水的β-葡萄糖醛酸-exatecan连接子-载荷组合，以及exatecan载荷的有利代谢特征，共同促成了Precem-TcT相较于其他ADC更优的安全性。此外，Ⅰ期试验中未观察到Precem-TcT输注后免疫相关不良事件，这可能与其Fc效应功能被消除有关，进一步支持其安全性优势。本研究中1例与Precem-TcT相关的死亡事件，研究者认为也与基础疾病负荷相关，这凸显了在晚期实体瘤（包括结直肠癌）中区分疾病进展与治疗相关毒性的挑战。近期针对重度预治疗mCRC患者的Ⅲ期试验显示，大多数治疗中断和死亡归因于疾病进展而非治疗相关原因。在ADC相关死亡的系统综述和meta分析中（涵盖169项临床试验），治疗相关死亡总体发生率为1.3%（95%CI：1.1%~1.5%）。在抗CEACAM5 ADC中，一项Ⅰ/Ⅱ期试验报道了labetuzumab govitecan在难治性/复发性mCRC患者中无治疗相关死亡。另一项tusamitamab ravtansine的Ⅰ期试验中，6例死亡患者中5例归因于疾病进展，1例在停药3个月后发生。本Ⅰ期剂量递增研究中的肿瘤缓解评估显示，Precem-TcT可能带来临床获益。在剂量≥2.4 mg/kg（预测的临床有效剂量）下，疾病控制率（DCR）为58.8%（确认部分缓解率8.8%），mPFS为6.7个月。这些早期疗效数据令人鼓舞，尤其考虑到所有入组患者均为mCRC且伊立替康治疗进展后，多数（80%）接受过三线及以上治疗。目前，三线及以上mCRC的单药标准治疗（如曲氟尿苷/替匹嘧啶、瑞戈非尼、呋喹替尼）的mPFS仅为1.9~3.7个月，ORR仅1%~2%。值得注意的是，近期Ⅲ期SUNLIGHT试验（纳入较少预治疗的mCRC患者，仅接受过两线及以下化疗）中，曲氟尿苷/替匹嘧啶联合贝伐珠单抗的ORR为6.1%，mPFS为5.6个月。本研究中，Precem-TcT在难治性患者群体中的早期疗效结果令人鼓舞，目前正在剂量扩展阶段进一步评估。以CEACAM5为靶点的ADC开发颇具吸引力，但近期因tusamitamab ravtansine在非小细胞肺癌Ⅲ期试验中未能改善mPFS（对比多西他赛）而遭遇挫折。值得注意的是，tusamitamab ravtansine未在mCRC中开展超过Ⅰ期的试验，这可能与结直肠癌对微管抑制剂类载荷敏感性较低有关。此次失败凸显了除靶点抗原外，针对特定患者群体选择合适连接子-载荷组合的重要性。在结直肠癌中，CEACAM5是可靠的肿瘤细胞标志物，血清CEACAM5水平升高与患者死亡率增加相关。与tusamitamab ravtansine不同，Precem-TcT采用可切割的β-葡萄糖醛酸连接子和TOP1抑制剂载荷（exatecan），且临床前数据显示其在结直肠癌患者来源异种移植（PDX）模型中的抗肿瘤活性显著优于tusamitamab ravtansine类似物（tusa.rav.a）。结合本研究的鼓励性Ⅰ期数据，表明针对CEACAM5的ADC若搭载强效TOP1抑制剂载荷（已在结直肠癌中证实有临床活性），可能有效治疗mCRC。值得注意的是，针对CEACAM5的ADC开发仍在多瘤种中推进，如近期两款抗CEACAM5 TOP1抑制剂ADC（SGNCEACAM5C/SAR445953和BG-C477）正在Ⅰ期开放标签试验中评估（针对特定晚期实体瘤患者）。目前，Precem-TcT是唯一在结直肠癌中报告临床数据的抗CEACAM5 ADC，并继续在该适应症中开发。肿瘤细胞表面靶蛋白表达异质性可能影响载荷的有效递送。尽管CEACAM5在结直肠癌中过表达且高发，但CEACAM5阳性肿瘤细胞常与低表达或阴性细胞混杂存在，这可能对CEACAM5靶向ADC构成挑战。然而，Precem-TcT在共培养实验中表现出强效旁观者效应（tusamitamab ravtansine未观察到此现象），提示其可有效靶向CEACAM5表达异质性的肿瘤。内在或获得性耐药是另一关键挑战。在结直肠癌中，药物外排泵已知与疗效有限相关。体外实验显示，Precem-TcT及其exatecan载荷的活性不受外排泵抑制影响，表明此类耐药机制不影响其疗效。此外，与伊立替康相关的耐药机制（如摄取或前药代谢）可能不适用于exatecan类ADC。在源自伊立替康治疗进展后结直肠癌患者的PDX模型中，Precem-TcT展现出显著抗肿瘤活性（伊立替康无此效果）。综上，这些发现支持Precem-TcT可作为伊立替康标准治疗后的选择，并可能改善伊立替康耐药患者的治疗结局。本Ⅰ期试验的非随机设计和多剂量组的小样本量限制了结果的普适性。由于所有患者CEACAM5高表达且样本量有限，无法推断CEACAM5表达与疗效的相关性。总之，抗CEACAM5 ADC Precem-TcT在40例重度预治疗mCRC患者中展现出可预测的安全性和令人鼓舞的早期疗效。基于强有力的临床前依据和在耐受剂量（2.4 mg/kg和2.8 mg/kg）下的鼓励性抗肿瘤活性，正在进行的PROCEADE-CRC-01试验正在探索Precem-TcT的替代给药方案（2.4 mg/kg和2.8 mg/kg剂量组）及与贝伐珠单抗±卡培他滨或贝伐珠单抗+5-氟尿嘧啶的联合治疗，以进一步满足该高未满足需求患者群体的治疗需求。这些探索性队列的结果将为Precem-TcT在该领域的后续评估提供依据。参考文献：Kopetz, S., Boni, V., Kato, K.et al.Precemtabart tocentecan, an anti-CEACAM5 antibody–drug conjugate, in metastatic colorectal cancer: a phase 1 trial.Nat Med(2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03843-z（来源：肿瘤瞭望消化时讯）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。