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题目：Past, present and future of drug conjugates for cancer therapy 出处：https://www.nature.com/articles/s43018-025-01042-w 摘要 药物偶联物已作为具有比传统化疗药物更优治疗指数的肿瘤靶向细胞毒性药物崭露头角。尽管传统上基于抗体配体，但诸如肽展示和 DNA 编码化学库之类的高通量筛选方法已能够分离出超高亲和力的小配体，并生成具有更优肿瘤靶向性能的药物偶联物。本观点审视了药物偶联物用于癌症治疗的历史、主要临床里程碑和未来。我们还讨论了新的组合模式、连接子策略以及基于大分子和小分子递送载体的偶联物的发展。 1. 主要部分 化疗是癌症治疗的基石之一，主要依靠那些通过破坏 DNA 或抑制细胞复制相关机制来干扰细胞分裂的药物。这种损害不仅限于癌细胞，还会波及快速增殖的健康细胞。化疗相关的毒性可能很严重，而且大多数细胞毒性化合物在全身给药后并不能优先集中在肿瘤部位（图 1）。这种肿瘤靶向效率低下常常阻碍剂量提升至具有治疗活性且安全的方案。 针对肿瘤相关抗原的配体的使用已成为提高化疗药物治疗窗口的一个有前景的途径。靶向细胞毒性药物，即药物偶联物，旨在优先将药物有效载荷递送至癌细胞，同时尽量减少对健康组织的暴露。药物偶联物通常由三个关键成分组成：递送载体、细胞毒性有效载荷以及连接前两者的连接子。抗体 - 药物偶联物（ADC）是最常见的药物偶联物类型，因为有广泛的技术可用于生成针对具有药物学意义的抗原的抗体。常用的细胞毒性有效载荷包括微管抑制剂如奥瑞他汀和美坦新类化合物、拓扑异构酶 I 抑制剂如喜树碱衍生物以及 DNA 损伤剂如卡奇霉素。为了优化系统稳定性和有效载荷释放，已经探索了各种连接子。影响药物偶联物疗效和安全性的另一个方面是药物与抗体的比例（DAR），其通常在 2 到 8 之间。药物抗体比（DAR）的选择与配体的药代动力学特性以及所选有效载荷的效力密切相关。在抗体药物偶联物（ADC）的情况下，将药物偶联到抗体上的策略依赖于非特异性或位点特异性生物偶联方法，例如在配体中引入半胱氨酸残基以及酶介导的偶联，这些方法可确保 ADC 产品的均一性。 在这篇观点文章中，我们审视了抗体药物偶联物（ADCs）在肿瘤学领域的发展，特别关注已获批产品的作用机制、疗效和安全性特征。我们探讨了基于大载体的药物偶联物的临床经验，并将其与使用较小肿瘤靶向剂（如肽和小分子）的替代疗法进行了比较。最后，我们回顾了将药物偶联物与其他药物类别联合使用的最有前景的策略，并对这一领域未来可能的发展方向提出了我们的看法。 2. 抗体药物偶联物的作用机制 大多数抗体药物偶联物（ADC）都是基于其作为前药发挥作用的假设而开发的，因此它们会在被癌细胞内化后被激活。ADC 的内化可以通过抗体部分与其靶点的相互作用或抗原非依赖性机制触发（图 2，1 和 2 点）。某些 ADC 被设计为将细胞毒性有效载荷释放到肿瘤微环境（TME）中（图 2，3 点）。非内化 ADC 相较于内化 ADC 具有某些优势。细胞可渗透药物（如单甲基奥瑞他汀 E（MMAE）和德鲁替康）在细胞外的释放及其从癌细胞中的扩散可以启动一种被称为“旁观者效应”的过程，在此过程中，抗原阳性和抗原阴性的肿瘤细胞都会发生凋亡（图 2，4 点）。尽管某些同时靶向肿瘤细胞和 TME 中抗原的 ADC（例如靶向 LRRC15 的 ABBV-085）对在癌细胞上表达靶点的肿瘤显示出更高的疗效，但细胞外抗原提供了独特的靶向机会，因为它们通常比细胞内靶点表达更丰富且更稳定。 虽然我们分别描述了图 2 中所描绘的事件，但它们有可能同时发生。此外，细胞毒性损伤不一定仅限于肿瘤细胞，还可能涉及内皮细胞、其他基质成分和免疫细胞。有可能肿瘤细胞先死亡，随后引发炎症和免疫细胞活化。另外，有人推测血管损伤可能会通过剥夺氧气和营养物质导致肿瘤细胞大量死亡。在大多数情况下，即使对于已上市的抗体药物偶联物（ADC）产品，其抗肿瘤活性的确切作用机制仍不清楚。 尽管有证据表明靶点表达与肿瘤对药物偶联物的反应之间存在关联，但这些药物偶联物对无抗原病灶的临床疗效表明，其他作用机制可能对其抗癌效果有所贡献。这些机制包括细胞毒性有效载荷在肿瘤部位外释放以及 Fc 介导的癌细胞杀伤。对于靶向 CD30 的抗体药物偶联物（ADC）产品本妥昔单抗维多汀（Adcetris），其已获批用于治疗霍奇金淋巴瘤，即使在癌细胞上无 CD30 表达的患者中也能介导完全缓解，这种情况可能就是如此。此外，在临床前模型中，靶向肿瘤的 ADC 与无关特异性偶联物之间的抗癌活性差异通常并不大。剂量增加三到四倍就足以使阴性对照 ADC 产品达到其靶向同类产品的治疗效果。开发用于量化和成像肿瘤及健康器官内前药和释放的有效载荷的技术，对于深入了解靶向细胞毒性药物的作用机制将十分重要。 3. 已获批抗体药物偶联物（ADC）的历史 抗体药物偶联物（ADC）的发展历程及其监管审批历史（总结于图 3）反映了连接子 - 偶联药物技术取得了重大进展——这使得健康器官得以保护，并提高了药物在病灶部位的浓度——而非在肿瘤相关抗原的选择方面。 首个抗体药物偶联物（ADC）——吉妥珠单抗奥唑米星（美罗华）于 2000 年获批用于治疗 CD33 阳性急性髓系白血病；它采用的是通过酸敏感连接子将抗体配体与卡奇霉素有效载荷连接起来。酸敏感连接子有助于在 CD33 表达细胞内化后，在溶酶体的酸性环境中释放细胞毒性有效载荷。不过，如果在非靶向的酸性环境中过早断裂，也可能导致脱靶效应。由于观察到的不良事件以及临床获益的不确定性，该药于 2010 年撤市。对其给药方案进行重新评估和调整，从每 2 周 9 毫克/平方米改为每 3 天 3 毫克/平方米，提高了美罗华的安全性和有效性。因此，该药于 2017 年重新获批。临床研究显示，急性髓系白血病原始细胞上 CD33 的表达存在两倍的差异，抗原水平较高的患者似乎从美罗华治疗中获益更多。 Brentuximab vedotin（Adcetris）是一种针对 CD30 的药物，于 2011 年获批用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。它采用可被蛋白酶切割的二肽连接子（缬氨酸 - 精氨酸）来释放微管抑制剂 MMAE。临床试验中的客观缓解率（ORR）与抗原表达无关，这表明有效载荷可能过早地释放到循环系统中，且 Fc 驱动的癌细胞杀伤作用可能对 ADC 的疗效有所贡献。这引发了关于是否可以使用长寿命聚合物作为 ADC 替代品的疑问。此外，所采用的抗原检测方法也可能受到质疑，因为可用的活检样本可能无法准确反映患有广泛性疾病的患者的整体靶点表达情况。ADC 中抗体同种型的选择在产品对肿瘤细胞杀伤的贡献以及由于 Fc 与不同亚型巨噬细胞（例如 M2 巨噬细胞）表面的结合而对其产生的影响方面都具有重要作用。 依托曲妥珠单抗（赫赛汀）的成功，曲妥珠单抗 - 美坦新偶联物（Kadcyla）成为首个针对实体瘤的抗体药物偶联物（ADC）。2013 年，该药获批用于 HER2 阳性乳腺癌的二线治疗。Kadcyla 由单克隆抗体曲妥珠单抗与美坦新（DM1）——一种强效的美登素衍生物通过不可裂解的硫醚连接子连接而成。一项回顾性分析了 Kadcyla 与多西他赛在乳腺癌治疗中对比情况的 2 期试验表明，在肿瘤中 HER2 mRNA 表达水平高的患者中，ADC 的疗效更高。Kadcyla 能够改善 HER2 阳性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），但与赫赛汀联合化疗相比，在总生存期方面未能显示出优越性，这凸显了第一代 ADC 在实体瘤治疗中的局限性。 2017 年，奥唑米星偶联单抗（贝林妥欧单抗）获批用于 CD22 阳性的复发或难治性急性淋巴细胞白血病，这使得卡利奇霉素载荷的使用范围超出了其在米托蒽醌单抗中的最初适应症。贝林妥欧单抗为患者带来了更显著的临床获益和更长的总生存期，尤其是在 CD22 表达水平较高的患者中，突显了其在不同抗原水平下的治疗优势。在 INO-VATE 三期试验中，CD22 表达水平大于 90%和小于 90%的患者客观缓解率分别为 78.5%和 65.7%。 2019 年，抗体药物偶联物（ADC）的获批速度加快，有三款关键药物进入市场：曲妥珠单抗德鲁替康（Enhertu）、波洛妥珠单抗维多汀（Polivy）和恩诺妥珠单抗维多汀（Padcev）。Enhertu 是基于抗 HER2 的曲妥珠单抗抗体，通过可裂解的四肽连接子携带拓扑异构酶 I 抑制剂德鲁替康，药物抗体比（DAR）为 8。在 DESTINY-Breast01 一期/二期临床试验中，Enhertu 的临床疗效得到了证实，其在经过大量前期治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）达到 60.9%，从而获得了首次批准。DESTINY-Breast03 三期临床试验进一步证明，尽管 Enhertu 和 Kadcyla 均以曲妥珠单抗作为递送载体，但 Enhertu 的疗效显著优于 Kadcyla，尽管 Enhertu 的中位无进展生存期（PFS）未达到，而 Kadcyla 达到了 6.8 个月。这些结果突显了连接子-有效载荷组合对于 ADC 成功的重要性。此外，Enhertu 在 HER2 水平高低不同的乳腺癌患者中均表现出高疗效。在实体瘤中进行的一项篮式试验（DESTINY-PanTumor02 研究）表明，免疫组化 3+ 肿瘤患者的客观缓解率（ORR）高于试验中所有患者（ORR 分别为 61.3% 和 37.1%）。波利维（Polivy）基于针对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中 CD79b 的波拉妥珠单抗，而帕德塞维（Padcev）基于针对尿路上皮癌中 nectin-4 的恩诺单抗，两者均通过与安适利（Adcetris）相同的缬氨酸-瓜氨酸蛋白酶可裂解连接子连接 MMAE 药物有效载荷。波利维通过利用 B 细胞受体复合物的组成部分 CD79b，在针对 B 细胞恶性肿瘤方面取得了重要进展。这使得 MMAE 能够选择性地递送至恶性 B 细胞，并改善了 DLBCL 患者的预后，包括复发或难治性疾病患者。与此同时，帕德塞维通过针对尿路上皮癌中高表达的肿瘤相关细胞黏附分子 nectin-4，扩大了抗体药物偶联物（ADC）在实体瘤中的临床应用。无论是 Polivy 还是 Padcev，都得益于采用了经过充分表征且临床验证过的缬氨酸 - 瓜氨酸连接体 - MMAE 组合，这确保了在血液循环中的稳定性，并且在蛋白酶切割后能高效地在细胞内释放细胞毒性有效载荷，从而强化了这种连接体 - 有效载荷模块在不同肿瘤类型中的通用性和稳健性。 赛妥珠单抗戈维替康（Trodelvy）靶向 TROP2，这是一种在多种癌症中过度表达的跨膜糖蛋白。2020 年，该药获批用于治疗三阴性乳腺癌。Trodelvy 采用可水解的碳酸酯可裂解连接子来输送 SN-38，SN-38 是一种拓扑异构酶 I 抑制剂，也是伊立替康的活性代谢产物。在血清中的裂解半衰期约为 18 小时，这使得有效载荷能够随着时间的推移在细胞外释放。Trodelvy 的药物抗体比（DAR）高达 7.6，通过使用与 DM1 或 MMAE 相比活性较低的有效载荷，为抗体药物偶联物（ADC）提供了一种替代策略，这是基于在几种癌细胞系上进行的体外杀伤试验得出的结论。DM1 的半数最大抑制浓度（IC50）在亚纳摩尔范围内，比 SN-38 低 100 倍。在 ASCENT 三期试验中，TROP2 高表达的三阴性乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）、总生存期和无进展生存期均高于 TROP2 低表达的患者。相比之下，Trodelvy 在非小细胞肺癌中也有效，但与 TROP2 表达无明显关系。基于此原因，有人推测特洛德韦的临床疗效可能不仅取决于抗原介导的内化作用，还取决于 SN-38 逐渐释放入血循环。这一推测促使了 PLX038 的研发，这是一种长效可释放的聚乙二醇化 SN-38，目前正处于 2 期临床试验阶段。 隆卡司珠单抗替西林（Zynlonta）是一种靶向 CD19 并采用吡咯并苯并二氮卓有效载荷的药物，于 2021 年获批用于复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗。这种抗体药物偶联物（ADC）不仅因其是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个靶向 CD19 的 ADC 而引人注目，还因其使用了一种高活性的 DNA 交联吡咯并苯并二氮卓二聚体有效载荷，这类有效载荷能够诱导对传统化疗耐药的肿瘤细胞死亡。它的获批突显了在适当递送的情况下超强有效载荷的临床可行性，以及 CD19 靶向治疗在嵌合抗原受体（CAR）T 细胞和双特异性抗体方法之外的治疗潜力。同样，替西妥单抗维多汀（Tivdak）也在 2021 年获批，成为首个获批用于治疗复发或转移性宫颈癌的 ADC。它靶向组织因子，这是一种在 ADC 领域的新抗原，并通过可被蛋白酶切割的连接子递送微管破坏剂 MMAE。Tivdak 的成功扩大了抗体药物偶联物（ADC）在实体瘤中的应用范围，并突显了 vedotin 平台在靶向非传统抗原方面的灵活性，从而为难以治疗的上皮癌提供了新的治疗途径。Mirvetuximab soravtansine（Elahere）靶向叶酸受体-α，并携带微管抑制剂 ravtansine（DM4），通过可裂解的二硫键连接子进行偶联。基于单臂 3 期 SORAYA 试验中报告的 32.4% 的客观缓解率（ORR），Elahere 于 2022 年获批用于治疗铂耐药的高级别浆液性卵巢癌。该研究使用诊断检测来选择叶酸受体-α 表达水平高（≥75% 的细胞具有≥2+ 染色强度）的个体，从而丰富了最有可能从治疗中获益的患者群体。 3.1 已获批抗体药物偶联物（ADC）的安全性特征 在抗体药物偶联物（ADC）领域，安全性始终是关键考量因素。常见的副作用可能包括中性粒细胞减少症、周围神经病变和肝毒性，其中眼部毒性尤为显著。平台毒性特征这一概念指的是，使用相同连接子-有效载荷组合的不同 ADC 产品出现相似不良事件的情况。例如，Mylotarg 因肝毒性和静脉闭塞性疾病等不良反应而撤市，而同样使用卡利奇霉素有效载荷的 Besponsa 也报告了这些不良反应。这些不良事件很可能是由于细胞毒性药物过早释放到循环系统所致。使用无旁观者效应有效载荷（如 Kadcyla 和 Blenrep）的 ADC 产品在给药后也观察到了全身毒性。这很可能是由于完整 ADC 在健康组织中的摄取，而非全身有效载荷释放所致。连接子化学的发展、药物抗体比（DAR）的优化、小靶向配体（例如肽和小分子）的使用以及有效载荷的选择，都提高了这些药物的治疗指数；然而，密切监测不良事件对于在最大程度上降低风险的同时实现临床获益仍然至关重要。 4. 连接子 - 药物模块的选择 ADC 连接子可以是可裂解的，也可以是非裂解的，其在将细胞毒性药物在靶细胞内化后于细胞内释放或在肿瘤微环境中细胞外释放方面起着关键作用。理想的连接子应能在药物偶联物在肿瘤部位积累之前保持稳定。一旦药物偶联物在肿瘤部位积累，连接子应能定量裂解，释放出毒素。人们已经探索了各种连接子，如氧化还原敏感型、pH 敏感型、水解酶敏感型和蛋白酶敏感型连接子（表 1）。本观点聚焦于 pH 敏感型方法、传统的和更创新的蛋白酶敏感型连接子，以及诸如“点击释放”等新的释放策略。基于内化抗体的产品即使带有非裂解连接子也能发挥作用，因为蛋白质成分在内化进入溶酶体后会被降解。 4.1 传统 ADC 连接子的局限性 Kadcyla 是一种基于非可裂解连接子的 ADC 的范例。Adcetris 是一种基于缬氨酸 - 精氨酸可裂解连接子的获批 ADC 中较早的一种。缬氨酸 - 精氨酸结构曾被描述为在癌细胞内化后可被组织蛋白酶 B 裂解的连接子，并声称这会在肿瘤细胞与健康细胞之间产生额外的选择性。但实际上，其他蛋白酶如羧酸酯酶 1C 已被确定为负责激活基于这种连接子的药物偶联物。其中一些蛋白酶仅在小鼠中表达，从而混淆了在临床前模型中观察到的毒性和疗效的意义。关于患者体内旧式和现代 ADC 的裂解机制，仍有许多未知之处。确定在癌症部位真正选择性激活的连接子是该领域面临的重大挑战之一。 4.2 新型蛋白酶可裂解连接子的前景 已发现几种仅在肿瘤中表达的蛋白酶。在开发药物偶联物时，大多数被考虑的蛋白酶是细胞内酶（例如组织蛋白酶）。肿瘤基质富含能降解健康基质的蛋白酶，为肿瘤细胞在原发肿瘤部位生长或寻找新的转移部位创造空间。这些蛋白酶可作为药物偶联物中智能连接子的触发因素。我们最近描述了基于可被成纤维细胞活化蛋白（一种在大多数人类实体恶性肿瘤中大量且特异性表达的蛋白酶）选择性裂解的二肽的使用。甘氨酸-脯氨酸连接子介导了抗体和小分子构建体在肿瘤部位对 MMAE 的最高和最选择性释放。我们设想肿瘤微环境中的其他蛋白酶（例如金属蛋白酶和刀豆蛋白酶）也将有助于实现有效的连接子裂解。值得注意的是，此前曾用相同的蛋白酶切割的底物来掩盖抗体结合位点，但在临床上效果有限。 4.3 pH 敏感型和点击释放型连接子 pH 敏感型连接子已被用于抗体药物偶联物（ADC）的开发。Mylotarg 是一种基于 pH 可裂解连接子的获批 ADC 产品。与基于蛋白酶可裂解连接子的其他 ADC 相比，该产品在循环中的稳定性较低。肿瘤靶向配体（如肽和小有机配体）能够迅速在癌灶部位聚集，这为使用原本无法用于抗体构建的更不稳定的连接子提供了新的机会。 通过一种人体内不存在的化学试剂即可裂解的连接子，代表了一种激活在肿瘤中缓慢积聚的药物偶联物的颇具吸引力的策略。点击释放的概念由 Tagworks 公司率先提出，该公司致力于开发基于抗体片段与药物有效载荷通过反式环辛烯连接子偶联的药物偶联物。这种结构能够通过快速的环加成（点击化学）反应与四嗪反应，同时释放药物有效载荷。在这种方法中，含四嗪的小分子仅在药物偶联物在肿瘤中积聚后才被注射，从而最大程度地减少健康器官和血液循环中的有效载荷损失。虽然这种方法在小鼠身上似乎效果良好，但其临床应用可能颇具挑战性，因为需要精确安排两次注射的时间，并且需要生产两种化合物而非一种。此外，尚不清楚在患有癌症的个体中，疾病部位能否达到足够高的四嗪浓度。 5. 从小分子到大分子药物偶联物 尽管技术不断进步且近期临床试验取得成功，但抗体药物偶联物（ADCs）仍面临一些局限性。ADCs 通常难以深入肿瘤组织，还可能对非靶组织造成潜在损害。小分子配体和肽类物质是 IgG 抗体的有吸引力的替代品。它们较低的分子量意味着较短的循环半衰期，这可能会导致其总体肿瘤摄取量低于 IgG 抗体，但另一方面，这也有利于其扩散进入实体肿瘤病灶，并降低脱靶毒性（图 1）。较小的肽类物质必须经过优化以展现超高亲和力（即具有亚纳摩尔级的解离常数），以确保在肿瘤部位的持续暴露。小分子药物偶联物（SMDCs）和肽药物偶联物（PDCs）的生产成本低于 ADCs，尤其是在大规模生产时。抗体片段介于小分子和 IgG 抗体之间，具有相对较短的循环半衰期、良好的肿瘤渗透性和在病灶部位的较长停留时间。 5.1 抗体格式在抗体药物偶联物中的选择 抗体药物偶联物主要基于大抗体格式进行开发（图 4），部分原因在于诺贝尔奖获奖技术（例如噬菌体展示）的可用性，这极大地促进了其发现。大抗体的延长循环半衰期有助于减少给药频率（例如每 3 周注射一次），从而提高患者的依从性和治疗依从性。然而，IgG 抗体的较大尺寸阻碍了其从血管外渗和向实体瘤的渗透。IgG 抗体在给药后通常需要 5 至 7 天才能达到肿瘤与器官比值为 1:1 至 10:1 的水平，这并不罕见。在微观层面上，免疫球蛋白的分布往往局限于血管周围区域，导致许多肿瘤细胞未能充分暴露于治疗有效载荷。IgG 抗体在体内的长时间循环增加了脱靶毒性的风险，因为细胞毒性药物可能会过早释放到循环系统中或在非肿瘤组织中积聚。为解决这些局限性，诸如单链可变片段（25 千道尔顿）和纳米抗体（约 15 千道尔顿）等较小的抗体形式已作为有前景的替代方案出现。这些较小的形式通常可容纳一到两个药物分子，而 IgG 抗体则可容纳多达八个分子。IgG 抗体可能更适合与效力较低的细胞毒性药物偶联，而抗体片段可能更适合输送效力极高的有效载荷。最后，尽管小抗体形式可能比大分子全抗体更快地渗透实体瘤，但其较短的半衰期可能导致在肿瘤中的绝对摄取量较低，并需要更频繁的给药。然而，在小鼠和患者中，全免疫球蛋白和抗体片段在肿瘤摄取方面的差异并不大（通常为两倍到十倍）。 5.2 环肽和双环肽 - 药物偶联物 基于配体展示的高通量发现技术的发展，包括噬菌体、酵母和 mRNA 展示，使得能够分离出针对此前被认为非抗体配体难以成药的肿瘤相关抗原的肽（图 4）。PDCs 是 ADCs 的有吸引力的替代品，尤其是由于其相对较小的尺寸，范围在 0.5 到 3 千道尔顿之间。非天然氨基酸的引入以及将线性肽环化为环肽和双环肽结构，显著提高了这些药物对靶点的结合亲和力和特异性，同时也增强了其在体内对蛋白水解的抗性。这些肽的紧凑结构使其能够从血液中快速渗出，并更深入地渗透到实体瘤中，解决了传统 ADCs 的主要局限之一。针对 EphA2 和 nectin-4 的双环肽偶联物已被证明能在经过大量前期治疗的晚期实体瘤患者中诱导客观反应。然而，定量药代动力学研究揭示，双环肽表现出高且持续的肾脏摄取，从而阻碍了载有可能损害重要排泄结构的有效载荷的 PDC 应用。针对成纤维细胞活化蛋白（FAP-2286）和碳酸酐酶 IX 的单环肽显示出更好的生物分布特征，肾脏摄取更低。随着进一步的改进，环肽和双环肽有望成为药物偶联物应用中宝贵的下一代配体。 5.3 小分子药物偶联物 能够靶向肿瘤的小有机配体的出现为开发小分子药物偶联物（SMDC）提供了机会（图 4）。与较大的配体相比，小配体（200 - 500 道尔顿）能够快速渗透组织——通常在数秒内——并且在注射后 1 小时内可实现肿瘤与器官的比例≥20:1。与抗体片段类似，靶向肿瘤的小分子能够高效穿过血脑屏障并在脑癌病灶中积聚，因为在这种情况下血脑屏障是渗漏的。短的循环半衰期（通常为几分钟）可以通过使用超高亲和力和选择性的配体（解离常数 Kd 在亚纳摩尔浓度范围内）在疾病部位实现长停留时间来弥补。这一要求对任何传统的化学发现方法都构成了巨大挑战。药物化学和展示技术，如 DNA 编码化学库，可用于优化小有机配体，使其结合亲和力达到亚纳摩尔水平，甚至可与较大的配体相媲美或超越。例如，维那福利德（vintafolide）是一种通过可被二硫键裂解的连接子与去乙酰长春碱肼（desacetylvinblastine hydrazide）偶联的叶酸受体靶向小分子，已推进至卵巢癌的 3 期临床试验。尽管该试验失败了，可能是因为通过二硫键连接子在体内有效载荷释放效率不高，但其他报告强调了小配体在性能上超越抗体药物偶联物（ADCs）和肽药物偶联物（PDCs）的潜力。只要靶抗原的选择、配体亲和力以及连接子 - 有效载荷组合得到适当优化，小有机配体就能比大分子生物制剂更有效地促进肿瘤摄取和选择性。 6. 与其他药物类别联合应用的机会 增强药物偶联物临床效益的另一条途径是将具有正交毒性特征和不同作用机制的治疗方式联合应用。本节重点介绍了四种最常与药物偶联物联合应用的药物类型：免疫治疗药物、放射治疗、传统细胞毒性药物和抗血管生成药物。尽管在临床前研究中已对这些组合进行了广泛研究，但只有少数几种方法在临床环境中得到了成功验证。 6.1 与免疫检查点抑制剂的联合应用 某些有效载荷（例如，奥瑞斯汀衍生物（如 MMAE）和美坦新衍生物）的释放会引发一系列被称为免疫原性细胞死亡的事件。这一过程包括应激蛋白（例如，MIC-A 和 MIC-B）的上调、肿瘤抗原的释放以及细胞毒性损伤后抗原呈递细胞的激活，从而提高癌细胞对免疫系统的可见度。包括免疫检查点抑制剂、基于细胞因子的产品和嵌合抗原受体 T 细胞在内的免疫治疗药物能够增强免疫细胞的抗肿瘤活性，因此它们是药物偶联物的合理联合用药伙伴。EV-302/KEYNOTE-A39 期 3 试验将已获批的靶向 nectin-4 的 MMAE 基药物偶联物 Padcev 与 PD-1 阻滞剂帕博利珠单抗联合用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，成功实施了这种联合用药策略。与传统的铂类化疗相比，ADC 与抗 PD-1 抗体的联合用药更有效，中位无进展生存期为 12.5 个月，而传统化疗为 6.3 个月，且安全性更高。在非小细胞肺癌患者中，使用基于喜树碱有效载荷的抗体药物偶联物（ADC）datopotamab deruxtecan（Datroway）与帕博利珠单抗联合治疗时也观察到了类似的发现（Tropion-Lung02）。我们预计，药物偶联物将继续成功地与免疫检查点抑制剂（如 PD-1、CTLA-4 和 PD-L1 阻滞剂）联合使用。 6.2 与放疗联合应用 放疗也已被作为正交癌症治疗手段与靶向细胞毒性药物联合应用。基于微管毒物（如 MMAE 和 DM1）的抗体药物偶联物（ADCs）在临床前肿瘤模型中已被证明能增强放疗疗效。体内研究表明，ADCs 与放疗的给药顺序和时间必须优化，以使靶向微管毒物最大限度地提高放射敏感性。放疗还可能影响并增强肿瘤细胞上药物偶联物靶点和应激蛋白的表达，同时改善血管通透性，而血管通透性往往是限制大分子药物（如 ADCs）疗效的一个因素。在患有脑转移的乳腺癌患者中，曲妥珠单抗德鲁替康或曲妥珠单抗美坦新与放疗联合应用时，有报告称放射性脑坏死的风险增加。Kadcyla 是一种基于 DM1 的 ADC 产品，可能是临床上与放疗联合应用研究最广泛的药物偶联物。基于能在癌细胞表面沉积杀菌放射性物质的产品（如普罗维托）的靶向放射性核素疗法的出现，可能会为靶向细胞毒性药物开辟新的联合应用机会。 6.3 与化疗和抗血管生成药物的联合应用 获批的抗体药物偶联物（ADCs）通常与化疗药物联合使用，但并不总是考虑这两种治疗方式之间可能存在的协同机制。化疗可以影响药物偶联物靶点的表达水平，并改变癌细胞周期。通常认为，将药物有效载荷与作用于细胞周期不同阶段的化疗药物联合使用是一种良好的实践。这一点已通过将作用于 S 期的抗代谢药物与基于微管毒物、作用于 G2/M 期的药物偶联物联合使用得到了证实。 大分子药物偶联物由于与内皮细胞层相关的物理屏障以及所谓的抗原结合屏障效应，向实体瘤的外渗速度缓慢，后者是指血管周围肿瘤细胞上的抗原可能会捕获药物，阻止其向肿瘤深处扩散。此外，异常且组织结构不良的血管以及较高的间质压力可能会进一步阻碍此类药物的有效外渗。抗血管生成药物，如抗 VEGF 的贝伐珠单抗，能够促进结构和功能异常的肿瘤血管正常化，从而改善灌注，调节肿瘤微环境并降低间质液压力。然而，VEGF 也是一种血管通透性因子，其阻断可能会阻碍外渗。最终，这一策略已在卵巢癌患者中得到有效实施，其中米维妥昔单抗索拉坦辛（6 毫克/千克）与贝伐珠单抗（15 毫克/千克）联合使用，取得了令人鼓舞的疗效。靶向递送促炎蛋白，如肿瘤坏死因子，可能起到同样的作用。从实际操作和机制原理的角度来看，关于序列、时机和剂量之间的相互作用，还有很多需要了解的地方。 7. 结论与展望 药物偶联物通过实现将强效药物选择性递送至病变组织，彻底改变了靶向治疗的格局。抗体药物偶联物（ADCs）尤其在癌症化疗领域实现了革命性突破，为将细胞毒性药物优先递送至肿瘤提供了方法。这种方法结合了具有高结合特异性的抗体的使用以及强效细胞毒药物的递送。尽管 ADCs 具有选择性，但其靶向特性往往不够理想且表征不足，这使得它们在肿瘤组织中的积累能力存在不确定性。例如，在 Adcetris 的案例中，即使在抗原阴性人群中也报告了客观反应，但目前尚不清楚 ADCs 是通过抗原依赖性摄取发挥作用，还是过早地将有效载荷释放到循环系统中。 与基于抗体的同类药物相比，小分子药物偶联物（SMDCs）往往能更均匀、更迅速地在抗原阳性肿瘤中积聚。SMDCs，尤其是使用超高亲和力配体的那些，已展现出卓越的肿瘤靶向性能。其较短的循环半衰期可减少全身暴露，并有望减轻脱靶毒性。靶向配体的高亲和力还能确保在肿瘤部位的长时间停留，从而可能减少给药频率。SMDCs 的释放动力学可以精细调节，以实现快速或缓慢释放，这取决于期望的治疗效果。与抗体药物偶联物（ADCs）类似，SMDCs 也能够根据连接子的设计和偶联小分子的药代动力学来优化其释放特性。 在开始治疗前，通过精心挑选的伴随诊断测试来展示抗体药物偶联物（ADCs）的靶向效率，有助于避免患者接受可能无效或有害的治疗。肿瘤活检是评估疾病部位药物水平的最直接方法；然而，在临床试验中，此类样本很少能获取，这使得此类研究难以开展且往往具有推测性。核医学数据结合质谱分析能够量化药物偶联物在血液循环和肿瘤中随时间推移抗体与药物的结合量以及释放的细胞毒性有效载荷。尽管这些方法无法提供实体瘤内微观分布的信息，但药物偶联物全身给药后的宏观分布数据可指导给药策略并优化治疗窗口。 抗体药物偶联物（SMDCs）的发展曾因早期临床试验的失败而受阻，比如在文塔福利德（vintafolide）的案例中，不理想的连接子-有效载荷组合可能是导致疗效不佳的原因。SMDCs 面临的主要挑战在于高质量小分子配体的有限供应。近来，配体发现技术的进步，如 DNA 编码化学库，结合药物定位和有效载荷释放的量化工具的改进，为更多 SMDCs 进入临床应用铺平了道路。随着这些创新，我们预计 SMDCs 将在不久的将来成为癌症治疗中一种强大且高度选择性的平台。 随着新的肿瘤靶向基团、连接体 - 药物模块以及组合模式可用于未来药物偶联物的开发，继续研究耐药机制（例如肿瘤靶点的下调以及通过药物靶点的突变使肿瘤细胞逃逸）以及评估交叉耐药是否会削弱基于相同或相似靶点或药物的药物序贯使用的能力将十分重要。 免责声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。 合肥肽库生物科技有限公司专业多肽、核药前体、PDCs及ADC LInker等定制合成，如有相关需求，可以扫码咨询

2026年4月22日，阿斯利康与第一三共合作开发并引入中国的第二款ADC药物达卓优®（英文商品名: Datroway®，通用名：注射用德达博妥单抗）在中国正式上市，首批到货将陆续在全国各地医院和药房落地启用。 如果说2025年到2026年是中国TROP2 ADC的“三国杀”元年，那一点也不为过。 吉利德这位“老大哥”靠着全球首个TROP2 ADC戈沙妥珠单抗（拓达维®）率先抢滩，2022年就拿下了三阴性乳腺癌的船票，2025年又把HR+/HER2-乳腺癌收入囊中。科伦博泰作为国产“破局者”，芦康沙妥珠单抗（佳泰莱®）不仅在肺癌适应症上实现全球首创，今年2月又拿下HR+/HER2-乳腺癌，成为中国TROP2 ADC版图不可忽视的一极。 而夹在这两家中间的阿斯利康与第一三共，虽然入场不算最早，但手里的达卓优®（德达博妥单抗）却打得相当聪明。怎么个聪明法？三款药虽然都打TROP2这个靶点，但设计逻辑截然不同。吉利德的戈沙妥珠单抗走的是“火力猛”路线，药物抗体比（DAR）高达7.6，载荷用的是SN-38，打得狠，但骨髓毒性也不小，真实世界中≥3级中性粒细胞减少发生率高达62.5%。 科伦博泰的芦康沙妥珠单抗DAR约7.4，载荷是自研的T030，走的是“均衡路线”。 而阿斯利康/第一三共的德达博妥单抗，DAR值刻意控制在4，载荷用的是自家大名鼎鼎的DXd——跟爆款药物DS-8201同款。这是什么操作？说白了就是“用更少的弹头，配更强的炸药”，追求的不是火力全开，而是精准投放。这种设计优势直接反映在临床数据上。在关键性III期TROPION-Breast01研究中，德达博妥单抗将HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了37%（HR=0.63），且≥3级治疗相关不良事件的发生率仅为21%，差不多是化疗组的一半。对于中国患者，事后分析显示中位PFS达到8.1个月，而化疗组只有4.2个月。简单来说，疗效有，副作用还小——这不正是患者最想要的吗？对患者而言，这份“温和”意义非凡。乳腺癌是中国女性最高发的恶性肿瘤之一，2022年新发病例超35万，死亡约7.5万例。约70%为HR+/HER2-型，而内分泌治疗耐药后，传统化疗有效率不过14%左右，中位生存期仅2-3年。很多患者不是死于肿瘤本身，而是死于化疗的摧残。一款能让患者既活得长、又活得有尊严的药，才是真正的“破局者”。德达博妥单抗的过人之处，不在于某项数据碾压对手，而在于它让ADC治疗从“猛药猛攻”走向了“精准温和”。 正如其名“达卓优”——它带来的不只是一款新药，更是一种全新的治疗哲学。毕竟，抗癌这场仗，拼的不只是子弹，还有士兵的体面。