An Open-Label, Multicenter, Non-Randomized, Dose-Escalation, phase 1, Study to Evaluate Safety and Efficacy of Intravesical SN-38 Lipid Suspension in Patients with Non-Muscle Invasive Bladder Cancer. - NA

开始日期2022-05-30

申办/合作机构

Intas Pharmaceuticals Ltd.

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2026-05-01·Biomaterials advances

Targeted nanotheranostics mitigates radiation-induced fibrosis to promote immune infiltration and enhance radio-chemotherapy in pancreatic ductal adenocarcinoma

Article

作者: Chiu, Hsin-Cheng ; Yang, Ying-Chieh ; Sabu, Arjun ; Sarma, Ritwick Ranjan ; Lin, Yi-Hsuan ; Ramesan, Lakshminarayan

Radiotherapy and chemotherapy exhibit limited clinical efficacy in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) due to its dense stromal desmoplasia, acting as a physical barrier that hinders drug penetration and immune cell infiltration while also promoting the formation of intratumoral radiation-induced fibrosis (RIF). In the present study, topoisomerase I inhibitor SN-38-loaded mesoporous silica-coated Bi₂O₃ nanoparticles (S-MBO NPs) were prepared and camouflaged with PDAC/red blood cell hybrid membranes loaded with the stromal reprogramming drug all-trans retinoic acid. The nanotherapeutics referred to as (S-MBO@A-RPCM NPs) were found capable of effectively overcoming the stromal barrier, mitigating RIF, and enhancing the radio/chemotherapeutic efficacy against PDAC. Both the in vitro and in vivo studies strongly confirmed the homotypic uptake and homologous targeting ability of S-MBO@A-RPCM NPs. The combined radiosensitizing effects of Bi₂O₃ and SN-38 resulted in enhanced DNA damage in UN-KC-6141 cells, decreased colony formation, and induction of immunogenic cell death by combined chemo/radiotherapy. Biodistribution data of S-MBO@A-RPCM NPs showed enhanced homologous targeting property toward PDAC, attributed to the hybrid membrane coating extracted from erythrocytes and UN-KC-6141 cancer cells on NPs. Importantly, S-MBO@A-RPCM NP treatment was found capable of deactivating the activated pancreatic stellate cells induced by radiation and TGF-β-thereby directly mitigating the fibrogenic activity characteristic of RIF in vitro and in vivo. Significantly reduced expression of α-SMA, collagen I, and fibronectin was observed after the treatment, accounting largely for the disruption of the stroma barrier, chronic inflammation signaling and tumor-stroma crosstalk, resulting in enhanced sensitization of UN-KC-6141 cells to SN-38 and radiation alongside improved immune infiltration. The in vivo data strongly signify that combining radiotherapy with the treatment of S-MBO@A-RPCM NPs exhibits superior tumor microenvironment reprogramming, attenuation of RIF and effective tumor growth inhibition in UN-KC-6141 tumor-bearing mice with minimal side effects.

2026-04-01·JOURNAL OF COLLOID AND INTERFACE SCIENCE

Glutathione-activated prodrug-based self-delivering nanomedicines for tumoricidal chemo-photodynamic synergistic therapy

Article

作者: Lin, Naibo ; Tu, Li ; Huang, Renjie ; Liu, Nian ; Zhu, Yufan ; Li, Chao ; Yin, Qianhao ; Zhuo, Xixi ; Ye, Shefang

Nanomedicines have demonstrated great promise in enhancing the efficacy of cancer treatment. However, low drug loading, poor tumor selectivity, and potential toxicity associated with nanocarriers severely obstruct their clinical application. To address these limitations, we developed a glutathione (GSH)-activated self-delivering nanodrug (d-SNC NPs) through the co-assembly of a disulfide bond-bridged homodimeric prodrug of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN38) and the photosensitizer chlorin e6 (Ce6). Carrier-free d-SNC NPs exhibited ultrahigh drug loading and favorable colloidal stability under normal physiological conditions, enabling preferential tumor accumulation via the enhanced permeability and retention effect. After efficient endocytosis of d-SNC NPs by cancer cells, intracellularly overexpressed GSH could trigger the cleavage of disulfide bonds, leading to the in situ release of active SN38 and Ce6, thereby unlocking the dual therapeutic mechanism. Photodynamic therapy mediated by the released Ce6 induced significant oxidative stress and mitochondrial damage, while the liberated SN38 further promoted tumor cell apoptosis through its chemotherapeutic action. Under fluorescence imaging-guided laser irradiation, d-SNC NPs potently suppressed tumor growth in vivo with negligible toxic side effects. By integrating prodrug chemistry with nanotechnology, this study proposes a straightforward and feasible strategy to advance synergistic chemo-photodynamic therapy toward more precise and safer cancer treatment.

2026-03-01·PROTEIN EXPRESSION AND PURIFICATION

Plasmid-transformed Bifidobacterium longum 105A secreting β-glucuronidase for prodrug conversion of SN-38 glucuronide

Article

作者: Taniguchi, Shun'ichiro ; Shimokawa, Michiko ; Saisho, Atsushi ; Kubo, Rintaro ; Enomoto, Yuri ; Kobayashi, Hiroaki

The development of tumor-selective prodrug activation strategies remains a major challenge in cancer pharmacotherapy. In this study, we focused on SN-38 glucuronide (SN-38G), a highly hydrophilic prodrug with low membrane permeability that remains pharmacologically inactive unless hydrolyzed by β-glucuronidase. To enable localized activation of SN-38G within tumors, we engineered a recombinant Bifidobacterium longum 105A strain capable of secreting β-glucuronidase. The enzyme was efficiently secreted under anaerobic conditions and retained stable catalytic activity in mildly acidic and hypoxic environments that resemble the tumor microenvironment. In an MTT assay using CT26 colon carcinoma cells, co-treatment with β-glucuronidase and SN-38G induced marked growth inhibition, whereas SN-38G alone showed no cytotoxic effect. Furthermore, HPLC analysis of culture supernatants confirmed enzymatic conversion of SN-38G into the active metabolite SN-38. Together, these results provide a proof-of-concept for a microbial-enhanced prodrug activation approach in which plasmid-driven expression in Bifidobacterium longum 105A enables targeted release of SN-38. This strategy may contribute to the development of tumor-localized drug production systems capable of selectively activating diverse anticancer prodrugs with distinct mechanisms of action.

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项与 ATI-1150 相关的新闻（医药）

2026-01-08

·小赛说病理

进展分享 | 乳腺癌ADC药物研究现状及进展

乳腺癌的高度异质性使其治疗面临严峻挑战：在传统分子分型框架下，HER2 阳性亚型虽有明确靶点，但侵袭性强、易复发转移；TNBC 因缺乏治疗靶点、化疗易耐药且免疫治疗获益人群有限（如PD-L1 高表达），成为预后最差的亚型；激素受体阳性亚型也面临内分泌耐药后的治疗选择困境。针对这些核心难点，ADC 凭借其独特的“生物导弹”设计，通过抗体靶向递送高效细胞毒性药物至肿瘤细胞，不仅大幅降低传统化疗的全身毒性，更因其突破性的“旁观者效应”，有效克服了肿瘤微环境的抗原表达异质性与空间屏障，显著增强了其在低抗原密度肿瘤（如HER2 低表达乳腺癌）和复杂耐药环境中的治疗效果。随着ADC 在乳腺癌各亚型中取得里程碑式临床突破以及连接子、载药及抗体工程设计技术的迭代，其已成为重塑乳腺癌治疗格局、推动治疗升级的核心力量。本文将从ADC 组成与作用机制、临床应用、毒性管理及耐药机制方面阐述当前治疗现状，并对未来发展方向进行展望。 ADC 药物是一种通过稳定连接子将单克隆抗体与高效细胞毒性药物（有效载荷）共价连接的靶向治疗药物，兼具抗体的靶向选择性和化疗药物的强效杀伤力。其核心结构包含三部分：靶向肿瘤相关抗原的单克隆抗体、高活性细胞毒性有效载荷以及连接二者的连接子——该连接子需确保在系统循环中的高度稳定性，同时根据治疗目标设计裂解特性：不可裂解连接子提供更可控的毒性谱，而可裂解连接子通过肿瘤微环境触发载药释放以扩大杀伤范围（如旁观者效应）。 ADC 药物作用机制如下：抗体与肿瘤细胞表面靶抗原特异性结合后，经内吞作用依次形成早期内体、晚期内体，并最终与溶酶体融合；在溶酶体酸性环境中，可裂解连接子经酶解或化学裂解释放游离有效载荷，不可裂解连接子则通过降解抗体骨架释放载药- 残基复合物，无论是游离载荷还是复合物，均能通过靶向DNA 或微管诱导肿瘤细胞凋亡。值得一提的是，当可裂解连接子释放的跨膜有效载荷扩散至邻近抗原低表达肿瘤细胞时，可触发“旁观者效应”。此效应不仅直接扩大ADC 药物的杀伤范围，而且能通过改变肿瘤微环境（如免疫细胞浸润）协同增强疗效。另外，部分ADC 在设计上保留了其抗体部分的Fc 片段功能，当Fab 片段结合肿瘤抗原后，其Fc 片段可与NK 细胞、巨噬细胞等效应细胞表面的Fc 受体结合，介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）直接杀伤靶细胞。在乳腺癌的ADC 研发领域，HER2 与TROP-2 凭借其明确的靶向性和生物学功能优势，已成为当前临床转化进展最快的两大方向。HER2 作为经典致癌驱动基因，在15%~20%乳腺癌中高表达，其ADC 药物可通过精准递送细胞毒性药物显著改善患者生存。TROP-2 作为一种跨膜蛋白，与肿瘤侵袭、转移及不良预后密切相关，80%~90% 的乳腺癌患者异常高表达，成为乳腺癌治疗的重要靶点。从药物研发进展来看，目前国内已上市4 款靶向HER2 的ADC 药物（T-DM1、T-DXd、RC48、A1811），其中3 款明确获批乳腺癌适应证；靶向TROP-2 的戈沙妥珠单抗和芦康沙妥珠单抗也已在中国获批用于治疗乳腺癌，标志着此类药物从研究基础到临床应用的成功跨越。此外，针对HER3、LIV-1、Nectin-4等新兴靶点的ADC 正处于临床研究阶段，其疗效和安全性数据的积累或将进一步拓展乳腺癌精准治疗的策略选择（表1）。（一）以HER2 为靶点的ADC 1. 恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1） T-DM1是第一代抗HER2 的ADC 药物，由曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1 通过不可裂解的硫醚连接子共价偶联而成。该药已被批准用于HER2 阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗新辅助治疗后未达到pCR 患者的术后辅助治疗以及曲妥珠单抗联合紫杉烷治疗失败后MBC 的二线方案。KATHERINE 临床研究显示，相较于曲妥珠单抗，T-DM1 显著延长新辅助治疗后non-pCR 患者的iDFS，8.4 年长期随访的7 年iDFS 绝对获益为13.7%（80.8% vs. 67.1%）。在曲妥珠单抗和紫杉类治疗后失败的HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，全国多中心EMILIA 研究显示，T-DM1组PFS 中位数为9.6 个月，显著优于拉帕替尼+ 卡培他滨组的6.4 个月；OS 中位数延长至29.9 个月（vs. 25.9 个月）。此外，ELAINA 桥接研究进一步验证了T-DM1 在中国人群中的疗效与安全性，为其在国内临床实践中的应用提供了循证支持。 2. 德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd） T-DXd由德曲妥珠单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd 通过可裂解的四肽连接子连接组成，其药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）为8。该药物是首个在HER2 低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）转移性乳腺癌患者中展现出显著疗效的抗HER2 药物，对乳腺癌分子分型的临床实践具有里程碑意义。T-DXd 已在中国获批的适应证有HER2 阳性乳腺癌的二线治疗、内分泌和化疗治疗失败的HER2 低表达乳腺癌的治疗。徳曲妥珠单抗的临床价值在多项Ⅲ期临床研究中得到验证。DB-02 研究显示，在T-DM1 经治的HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，T-DXd 较化疗组显著延长PFS 中位数（17.8 个月 vs. 6.9 个月）和OS 中位数（39.2 个月 vs. 26.5 个月）；随后，DB-03 研究进一步证实T-DXd 二线治疗优于T-DM1（PFS：29.0 个月 vs. 7.2 个月；OS：52.6 个月 vs. 42.7 个月）。DB-09研究进一步挑战一线治疗的金标准，证实T-DXd+ 帕妥珠单抗相比“曲帕”双靶+ 紫杉类能带来更长的PFS（40.7 个月 vs. 26.9 个月）。将获益人群拓展到HER2 低表达人群的DB-04 研究显示，T-DXd 较化疗显著延长HER2 低表达患者的PFS（9.6 个月 vs. 4.2 个月）和OS 中位数（23.9 个月 vs.17.6 个月）。DB-04 研究的成功，推动了DB-06 研究验证其在HER2 超低表达（IHC > 0 且 < 1+）患者中的疗效，并证实在HER2 低表达人群（PFS 13.2 个月 vs. 5.1 个月）和超低表达人群（PFS 13.2 个月 vs. 5.1 个月）中均有获益。针对脑转移的探索性DB-12 研究显示，T-DXd 治疗基线伴脑转移患者的PFS 中位数为17.3 个月，12 个月时的PFS 率为61.6%。除上述研究以外，目前，DB-05 研究正在评估术后辅助治疗的iDFS 差异，而DB-11 研究则聚焦新辅助治疗的pCR 率和EFS，期待这几项研究数据的公布。 3. 维迪西妥单抗（disitamab vedotin，RC48） RC48 由全人源化抗HER2 抗体disitamab、组织蛋白酶可裂解二肽连接子和微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成。其已被NMPA 批准用于既往曲妥珠单抗和紫杉治疗失败的HER2 阳性肝转移患者。在RC48-C006 研究的Ⅲ期数据中，RC48 对比拉帕替尼+ 卡培他滨治疗HER2 阳性乳腺癌伴肝转移患者可显著延长PFS 中位数（9.9 个月 vs. 4.9 个月）。另外，针对HER2 低表达乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究RC48-C012 正在进行中。 4. 瑞康曲妥珠单抗（trastuzumab rezetecan，SHR-A1811） SHR-A1811 由曲妥珠单抗、可裂解的四肽GGFG 连接子以及载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂瑞泽替康（SHR169265）组合而成，DAR 为6。其载荷相比DXd 引入了一个手性环丙基，以增强和连接子的稳定性，并且具有更强的细胞毒性和更高的透膜性，可增强对靶细胞的杀伤作用。 SHR-A1811 目前在乳腺癌领域已开展多项临床研究。在已经公布的Ⅰ期临床研究中，纳入136 例HER2 阳性和110 例HER2 低表达乳腺癌患者，ORR 分别为79.4%和60.9%，PFS 中位数分别为17.6 个月和10.6 个月。Ⅱ期FASCINATE-N 研究显示，在HER2+ 早期患者中，SHR-A1811单药治疗的tpCR 率达到63.2%。Ⅱ 期REIN 研究中，SHR-A1811 单药（6.4mg/kg）治疗HER2+ 脑转移的MBC 患者，CNS-ORR 达到84.4%，PFS 中位数达到13.2 个月；SHR-A1811（4.8mg/kg）联合贝伐珠单抗队列在HER2+ 脑转移患者的CNSORR达到72.7%。多项Ⅲ期研究正在进行中，包括HER2 阳性早期乳腺癌non-pCR 后的辅助治疗、HER2 阳性乳腺癌晚期一线和二线治疗和HER2 低表达乳腺癌晚期治疗。 5. ARX788 ARX788 是由曲妥珠单抗和细胞毒性小分子药物AS269（微管蛋白抑制剂）通过不可裂解连接子组成的ADC，DAR 为2。ARX788 应用了非天然氨基酸定点偶联技术，克服了随机偶联带来的DAR 不均一、偶联位点不可控等导致的产物异质性高的问题。一项随机对照Ⅲ期ACEBreast-02 研究了ARX788 对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2+ MBC 患者（既往曲妥珠单抗和紫杉烷经治）的疗效。独立评审委员会评估的ARX788 组的PFS 中位数为11.33 个月，拉帕替尼联合卡培他滨组为8.25 个月，ARX788 组显著降低了疾病进展风险。 6. A166（博度曲妥珠单抗） A166 由曲妥珠单抗、酶可裂解的缬氨酸瓜氨酸（Val-Cit）二肽连接子以及微管蛋白抑制剂（MMAF）衍生物duostatin-5 组成，采用定点偶联技术，DAR 为2。在A166 已经公布的Ⅰ期研究中，在有效剂量4.8mg/kg 下，可进行疗效评估的HER2 阳性乳腺癌患者ORR和PFS 分别为73.9% 和12.3 个月。此外，一项HER2 阳性二线治疗的Ⅲ期研究有待公布结果。 7. 其他抗HER2 ADC 还有多款抗HER2 ADC 药物（如DB-1303、FS-1502、MRG002、DP303c、BL-M07D1）已进入Ⅲ期临床阶段。从药物设计上，上述产品均基于曲妥珠单抗，采用可裂解连接子偶联微管或拓扑异构酶抑制剂（DAR 2~8）。靶向HER2 的双抗ADC 也在研发中，双靶点/ 双表位设计可以增强肿瘤选择性，减少脱靶毒性；受体交联效应使内吞效率达单抗ADC 的2~3 倍，双重信号阻断克服耐药性。代表药物JSKN003 和TQB2102，双靶点同时靶向HER2 结构域的Ⅱ区和Ⅳ区。一项Ⅰ/ Ⅱ期研究汇总分析中显示，JSKN003在既往治疗后的晚期HER2 阳性乳腺癌的ORR 为54.7%。一项Ⅰ期临床研究提示，TQB2102 在HER2+ 乳腺癌患者中的ORR 达51.3%，在HER2 低表达乳腺癌患者中的ORR为51.5%，对于T-DM1 或T-DXd 治疗失败的患者仍有效。JSKN003 和TQB2102 的Ⅲ期临床研究已在进行中。（二）以TROP-2 为靶点的ADC 1. 戈沙妥珠单抗戈沙妥珠单抗是第一个被批准用于转移性乳腺癌的抗TROP-2 ADC，目前已被NMPA 批准用于既往接受过 ≥ 二线系统治疗的三阴性和激素受体阳性HER2阴性MBC。它通过可水解连接子将人源化RS7（hRS7）抗TROP-2 抗体（sacituzumab）与伊立替康的活性代谢物SN-38相结合。SN-38 的效力是伊立替康的2~3 倍，并且还具有膜渗透性，使其在可裂解连接子的帮助下能够充分发挥旁观者效应。在既往接受过两线治疗的晚期TNBC 患者中，ASCENT研究证实，戈沙妥珠单抗对比研究者选择的单药化疗（TPC）组显著延长了PFS 中位数（4.8 个月 vs. 1.7 个月）和OS 中位数（11.8 个月 vs. 6.9 个月）。ASCENT 04 研究进一步证实了与帕博利珠单抗+ 化疗相比，戈沙妥珠单抗+ 帕博利珠单抗可以显著改善PFS（11.2 个月 vs. 7.8 个月）。在既往内分泌和化疗治疗失败的HR+HER2- 患者中，TROPiCS-02 研究结果显示，与单药化疗组相比，戈沙妥珠单抗获得PFS 和OS 的显著改善（PFS 为5.5 个月 vs. 4.0 个月，OS 为14.4 个月 vs. 11.2个月），并在中国桥接EVER-132-002 研究中验证了其在中国人群中的疗效。多项Ⅲ期临床研究正在进行中，覆盖不同阶段治疗人群，包括TNBC 不适合免疫的一线患者、HR+HER2-二线患者，以及早期术后有残留病灶的TNBC。 2. 芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan，SKB264）芦康沙妥珠单抗是首个中国原研的TROP-2 ADC，通过优化的可裂解CL2A 连接子将sacituzumab 与自研的新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T030（KL610023）相结合。Ⅲ期OptiTROPBreast01研究入组了既往至少接受过2 种系统治疗的晚期TNBC 患者，研究结果显示，芦康沙妥珠单抗组对比化疗组显著延长患者的PFS 中位数（6.7 个月 vs. 2.5 个月）和OS 中位数（NR vs. 9.4 个月）。Ⅱ期OptiTROP-Breast05 研究进一步将治疗线数前移，SKB264 单药作为TNBC 的一线治疗，ORR达70.7%，PFS 中位数达13.4 个月。针对TNBC 不适合免疫治疗的一线（OptiTROP-Breast03）、二线（TroFuse-011）、早期TNBC 新辅助和HR+HER2- 二线患者的Ⅲ期临床研究正在进行中。 3. datopotamab deruxtecan（Dato-DXd） Dato-DXd 由人源化抗TROP2 IgG1 单克隆抗体与有效载荷强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过稳定的四肽可裂解连接子偶联而成，DAR 为4，具有旁观者效应。Ⅲ期TROPION-Breast01 研究显示，在既往内分泌治疗进展，接受过一、二线化疗的HR+HER2- 患者中，Dato-DXd 相较于化疗显著延长PFS（6.9 个月 vs. 4.9 个月），但OS 的最终分析未达统计学意义。在TNBC 早期以及TNBC 晚期一线的多项Ⅲ期研究正在进行中。 4. 其他靶点在乳腺癌治疗中，也有一些新兴靶点的ADC 正在研发当中。patritumab deruxtecan 是靶向HER3 的ADC，通过阻断HER2/HER3 异二聚体信号克服耐药。Ⅱ期研究显示其在CDK4/6 抑制剂耐药的HR+/HER2- MBC 患者中的ORR 达53.5%，PFS 中位数达9.4 个月。维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）是靶向Nectin-4 的ADC，Nectin-4 在乳腺癌中异常高表达，通过多途径激活PI3K，促进癌细胞增殖。Ⅱ期研究EV-202 显示，维恩妥尤单抗治疗TNBC 患者的ORR 为19%、PFS 中位数为3.5 个月，HR+/HER2- 患者的ORR 为15.6%，PFS 为5.4 个月。ladiratuzumab vedotin 是靶向LIV-1 靶点的ADC，该靶点与乳腺癌淋巴结转移相关。一项Ⅰb/ Ⅱ期研究提示，ladiratuzumab vedotin 联合PD-1 在初治转移性TNBC 中的ORR 达54%。上述靶点产品均处于早期研发阶段，尚未在乳腺癌开展Ⅲ期临床研究。同时，靶向HER3 和EGFR 的双特异性抗体BL-B01D1 已布局Ⅲ期临床研究，目标人群包括HR+HER2- 以及TNBC 的后线治疗人群，期待研究数据的公布。在ADC 的使用过程中，针对不良反应的管理对于提升患者生活质量，保障患者依从性至关重要。作为模块化药物，ADC 的抗体、连接子和载荷的选择共同决定了其预期与非预期的毒性谱。例如，携带微管蛋白抑制剂MMAE 的ADC 常诱发周围神经病变；而选用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（如SN-38、DXd）作为载荷的ADC，则更易导致腹泻、脱发和中性粒细胞减少等典型化疗相关不良反应。连接子稳定性不足可导致载荷过早释放入体循环，显著增加全身性毒性风险。此外，部分靶抗原（如TROP-2 在皮肤和黏膜的基础表达）决定了相应ADC 常表现出皮疹和口腔黏膜炎等靶点相关不良反应。鉴于化疗相关不良反应的处理经验已较丰富，本文仅对ADC 药物特有的不良反应及其处理进行总结。（一）肺毒性对于接受ADC 药物治疗的患者来说，肺毒性主要表现为ILD 和肺炎，如诊断或治疗不及时，严重者可危及生命，需要引起格外重视。不同ADC 药物引起的ILD 的发生率和严重程度有所不同。在HER-2 靶点ADC 药物中，肺毒性在ARX788和T-DXd 中发生率较高，需要特别重视。在ACE-Breast-02研究中，ARX788 组32.7% 的患者发生ILD（≥ 3 级5.9%）、20% 的患者发生肺炎（≥ 3 级0.9%），因ILD/ 肺炎导致死亡的比例为1.8%。在T-DXd 的研究中，多项研究汇总数据显示，在5.4mg/kg 剂量下接受T-DXd 治疗的患者，ILD 的发生率为12.5%。大多数ILD 为1 级（3.2%）和2 级（7.4%），3 级的发生率为0.8%，无4 级，5 级（致死性）事件的发生率为1.0%。以TROP-2 为靶点的ADC 药物中，Dato-DXd 需要特别注意ILD事件。在TROPION-Breast0 研究中，4.2% 的患者出现ILD/ 肺炎（≥ 3 级0.5%），因ILD 事件导致死亡的比例为0.3%。 ILD 在不同药物的发生时间中位数为3~5 个月。ADC 药物引发的肺毒性机制尚不明确，可能与载荷在肺组织的脱靶蓄积和肺泡巨噬细胞的非靶内吞诱发免疫级联反应有关。ILD事件的处理应遵循“早发现、早确诊、早干预”的原则。早期识别与确诊依赖于对咳嗽、呼吸困难、发热等新发或加重症状的密切监测，并通过影像学检查及呼吸科检查和会诊及时明确诊断。如确诊为ADC 药物治疗引起的ILD 或非感染性肺炎，应进行分级处理，根据药品说明书采取中断或永久停用ADC 治疗，同时患者应接受皮质类固醇和支持性治疗来控制肺毒性的症状。此外，放疗是ILD 的风险因素，中重度肾功能损害及老年患者ILD 风险升高，需强化监测并积极干预。（二）眼部毒性在临床应用中，ADC 相关的眼部不良事件（ocular adverse event，OAE）主要包括视力模糊、角膜炎、干眼症及微囊样角膜上皮病变。其作用机制尚未完全阐明，部分研究提示完整的ADC 可通过巨胞饮作用非特异性摄取导致脱靶眼毒性，同时部分靶抗原（如HER2、TROP-2）在角膜上皮细胞的基础表达及其在维持角膜稳态中的作用也可能介导靶点相关毒性。不同ADC 的眼毒性特征存在差异。在靶向HER2 的ADC 中，A166 和ARX788 发生眼毒性的报道更为常见。在ACE-Breast-02 研究中，ARX788 组74.5% 患者发生OAE，常见表现为干眼症（所有级别55%，3 级9.1%）、视力模糊（所有级别35%，3 级12.3%）、角膜病变（所有级别28.2%，3级5.9%）和结膜炎（所有级别25%，3 级2.3%），发病时间中位数为29.5 天，19.1% 患者经历3 级事件；A166 在Ⅰ期临床RP2D 剂量（4.8mg/kg）下，角膜病变发生率达100%（3 级40.7%），视力模糊发生率达85.2%（3 级25.9%），干眼症发生率达33.3%（3 级11.1%）。靶向TROP-2 的ADC 中，Dato-DXd眼部不良事件发生率更高，在TROPION-Breast01 研究中，OAE 发生率为51%，包括干眼症（所有级别27%，3 级0.8%）和角膜炎（所有级别24%，3 级1.1%）。针对ADC 眼毒性，管理策略强调基础预防与分级干预：基础预防包括全程使用无防腐剂人工泪液频繁润滑（每日 ≥ 4 次）并避免佩戴隐形眼镜；治疗期间需定期眼科评估（视力、裂隙灯、角膜染色）；分级干预建议1 级事件维持剂量并加强润滑，2 级事件暂停给药并应用支持治疗（如自体血清滴眼液），缓解后考虑剂量调整， ≥ 3 级事件（视力下降或日常生活受限）则永久停药并转诊眼科专科处理。（三）皮肤/ 黏膜毒性由于TROP-2 在皮肤基底层、口腔黏膜高表达，因此靶向TROP-2 的ADC 药物更容易发生皮疹和口腔黏膜炎。OptiTROP-Breast01 研究中，芦康沙妥珠单抗所致口腔黏膜炎的发生率为49.2%（3 级10%），皮疹发生率为32.3%（3 级3.8%）。TROPION-Breast01 研究中，Dato-DXd 所致口腔黏膜炎的发生率为59%（3 级7%），皮疹发生率为19%（3 级0%）。戈沙妥珠单抗较少引起皮肤/ 黏膜相关不良反应。对于口腔黏膜炎建议使用惰性无酒精漱口水含漱，避免可能导致黏膜损伤的粗糙和酸性食物。一旦患者出现口腔黏膜炎的相关症状，则建议使用含皮质类固醇的漱口水，必要时添加局部麻醉药物。根据需要还可考虑给予黏膜保护剂、口腔护理液、抗感染等治疗。（四）其他常见毒性的特殊管理除上述毒性外，还有一些其他常见毒性在管理或者发生率上要特别关注。血小板减少症在T-DM1 治疗中高发，且亚洲人群风险显著高于全球数据：EMILIA 全球研究中 ≥ 3 级发生率为13.9%（总发生率为30.4%），而ELAINA 中国桥接研究显示， ≥ 3 级发生率高达40.4%（总发生率为76.2%），提示临床需依据种族差异调整监测与干预策略。消化道反应方面，以SN-38 为载荷的戈沙妥珠单抗所致腹泻机制区别于TKI 类药物——伊立替康的活性代谢物SN-38 直接损伤肠黏膜，并可能导致胆碱能神经功能兴奋，肠道平滑肌过度收缩。腹泻发生后需先排除感染性病因，并立即按规范使用洛哌丁胺（首剂4mg，后续每次腹泻后2mg，日最大量16mg）对症处理；同时甄别胆碱能症状（如腹泻伴腹部绞痛），必要时后续治疗周期可用阿托品预防。 ADC 在乳腺癌治疗中取得突破性进展，然而耐药问题仍是亟待解决的临床难题。耐药机制复杂，涉及多因素共同作用。（一）抗原表达水平异常 ADC 的作用依赖于肿瘤细胞表面抗原的表达，当抗原表达水平降低或缺失，ADC 药物将无法有效结合并发挥其细胞毒性作用。例如，HER2 表达水平的下调是HER2 靶向ADC药物（如T-DM1）耐药的重要机制之一。双抗ADC 可克服抗原异质性，增强肿瘤覆盖范围。此外，位点特异性偶联技术的进展也正在研究中，通过改善药物抗体比、一致性和药代动力学，以提高治疗指数。（二）抗原与受体二聚化抗原与另一种细胞表面受体的二聚化也可能介导耐药性。例如，NRG-1β 配体可引发HER2/HER3 异二聚化，从而抑制T-DM1 的细胞毒性。这种耐药性可以通过添加帕妥珠单抗来阻断HER2/HER3 二聚化，或者联合抑制下游信号转导的TKI 药物来克服。（三）内化与溶酶体功能障碍 ADC 需通过受体介导的内吞作用进入细胞，并在溶酶体中释放有效载荷。当内吞途径缺陷（如CAV1 过表达导致溶酶体递送减少）或溶酶体功能受损（如组织蛋白酶活性下降、囊泡运输蛋白异常），ADC 无法有效释放细胞毒性成分，从而引发耐药性。（四）有效载荷靶标的突变 ADC 的靶标突变能直接削弱药物作用，例如应用T-DM1 后有效载荷靶标TOP1 发生点突变，从而改变酶的DNA 结合亲和力，并阻止有效载荷与酶-DNA 界面的充分结合，产生耐药性。有效载荷多样化可能是克服此项耐药机制的一种有效方法。（五）肿瘤微环境的影响肿瘤微环境中的因素如缺氧、酸性环境、间质屏障或免疫抑制等也可能影响ADC 的疗效。例如，缺氧环境可能降低ADC 药物的内化效率或增加药物外排；肿瘤相关巨噬细胞通过FcγR 介导ADC 降解，并分泌IL-10 等抑制免疫反应，从而削弱ADC 的免疫协同效应。可通过采取联合治疗策略如与PD-1/PD-L1 抑制剂联用增强抗肿瘤免疫。 ADC 药物的优化方向聚焦于高效低毒与精准靶向的革新突破。包括：通过双抗ADC 设计（如靶向EGFR/HER3、靶向HER2 双表位）增强肿瘤选择性并克服单靶点耐药性；开发抗体前药技术，药物在初始阶段作为“前药”不发挥功能，到达肿瘤细胞后才转化为活性形式，从而实现精准释放，最大限度减少全身毒性；开发杀伤强度更高的载荷（如DNA 烷基化剂PBD）。同时，人工智能与多组学技术驱动精准人群筛选，例如FASCINATE-N 研究结合数字病理与空间组学技术，利用人工智能方法构建了首个可预测A1811 疗效的实用模型，为锁定优势获益人群提供了临床工具，实现个体化用药指导。这些创新正推动ADC 从“广谱治疗”向“精准制导”跃迁，通过多靶点协同、智能释放系统及数据驱动的个体化用药，重塑从晚期到早期的全程治疗格局，最终实现高效低毒、脱靶效应最小化的临床目标。近年来，ADC 通过靶点创新、联合策略及精准化设计在乳腺癌治疗中已经展现出非常显著的临床价值。虽然仍面临着毒性反应和耐药性的挑战，但是积极的管理策略使药物应用的有效性和安全性不断上升。未来还需进一步探索新型ADC 结构、个体化治疗以及联合治疗策略，以实现从晚期解救到早期预防的全程管理突破。版权申明本平台部分文章内容、图片来源自互联网及其他公众平台，仅供读者参考学习，版权归作者所有，如有侵权或冒犯，请尽快联系我们，我们会第一时间更正并处理；

抗体药物偶联物免疫疗法细胞疗法放射疗法

2026-01-07

·崔兴医生

结直肠癌最新文献

1. 结直肠癌患者择期手术与急诊手术的结局对比：一项倾向得分匹配队列研究 PubMed ID 41493697 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41493697/ DOI 10.1007/s00384-018-3109-4 期刊 Journal of gastrointestinal cancer, Vol. 57, Issue 1, pp. 3 作者 Kedareswar; Reddy P Abhinaya; Vishnu Prasad Nr; Avinash Sr; Rajeshwari M; Ankit Jain; Gunaseelan K; Smita Kayal 摘要背景：结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。相当一部分患者因梗阻、穿孔或出血等急症就诊，需接受急诊结直肠癌手术（EMCRS）。本研究旨在对比接受EMCRS与择期结直肠癌手术（ELCRS）患者的结局。方法：这项回顾性-前瞻性队列研究纳入了2010年1月至2022年6月期间在印度南部一家三级医院接受结直肠癌根治性切除术的患者，排除转移性疾病或姑息性手术患者。基于年龄、性别、肿瘤位置和分期进行1:1倾向得分匹配（PSM），评估结局包括术后并发症、住院死亡率、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。结果：共纳入558例患者（106例EMCRS，305例ELCRS），分析了106对匹配病例。PSM前，EMCRS组的发病率（71.4% vs. 40.7%，p<0.001）和死亡率（17.9% vs. 2.3%，p<0.001）显著更高。PSM后，EMCRS组仍表现出严重并发症（Clavien-Dindo IV/V级）、败血症、肺部和心脏并发症发生率升高，且住院死亡率更高（17.9% vs. 0.9%，p<0.001）。然而，长期结局无显著差异（DFS：58±3个月 vs. 55.5±4.7个月，p=0.19；OS：67.5±2.9个月 vs. 69.7±4.9个月，p=0.391）。结论：EMCRS与显著更差的短期结局相关。长期生存差异似乎源于就诊时疾病进展程度，而非手术的急诊性质。加强筛查和术前优化策略可能有助于改善患者结局。 2. 妊娠相关结直肠癌患者中期妊娠终止后的紧急生育力保存：病例报告与文献综述 PubMed ID 41493736 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41493736/ DOI 10.1016/j.fertnstert.2016.01.025 期刊 Journal of assisted reproduction and genetics 作者 Anne E Kim; Pak H Chung; Joshua D Stewart; Zev Rosenwaks 摘要本文报告1例中期妊娠终止后，通过随机启动控制性卵巢刺激和胚胎冷冻保存实现生育力保存的病例。1名32岁患者在妊娠17周时，因出现血便和急性失血性贫血被诊断为晚期结直肠癌。为紧急启动化疗，患者在妊娠18周时接受了择期终止妊娠，7天后采用促性腺激素释放激素拮抗剂方案启动随机启动控制性卵巢刺激（COS）。尽管β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）水平为52.4 mIU/mL，仍启动了卵巢刺激。经过10天卵巢刺激后，获取19枚卵母细胞，其中15枚成熟。通过卵胞浆内单精子注射（ICSI）技术，11枚成熟卵母细胞成功受精，所有11枚胚胎均发育至囊胚阶段，并进行了非整倍体筛查的植入前遗传学检测（PGD），最终发现5枚整倍体囊胚。患者在卵母细胞获取7天后启动了化疗。本病例证实，新诊断结直肠癌患者在中期妊娠终止后，通过随机启动COS和胚胎冷冻保存实现生育力保存是可行的。 3. 开放式微孔阵列中肿瘤球反复暴露于抗癌药物：模拟结直肠癌化疗诱导休眠模型 PubMed ID 41283212 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41283212/ DOI 10.1039/d5lc00453e 期刊 Lab on a chip, Vol. 26, Issue 1, pp. 118-127 作者 Hui Kang; Xiaogang Wang; Weijie Ye; Yanzhang Luo; Jueming Chen; Ziqing Ma; Jiayu Li; Lihui Wang; Dongguo Lin; Dayu Liu 摘要休眠癌细胞（DCCs）是导致肿瘤耐药性和复发的关键因素，但其形成机制和生物学特征尚未被充分理解。建立可靠的DCC模型对于阐明耐药机制和制定干预策略至关重要。微流控芯片是进行高效细胞药物测试的宝贵工具，但面临细胞回收困难的挑战，限制了其在离线分析中的适用性。本研究报告了在开放式微孔阵列中构建肿瘤球，旨在建立化疗诱导的结直肠癌休眠模型。通过在微孔中悬浮培养生成均匀肿瘤球，球体直径为98.2±9.8μm，细胞存活率为94.6±3.0%。在反复暴露于抗癌药物组合（5-氟尿嘧啶/奥沙利铂/SN-38，FOLFIRINOX方案）后，回收肿瘤球并进行多种离线检测。肿瘤球内的细胞表现出休眠表型，包括药物敏感性降低、迁移能力受损、代谢受抑和增殖受抑制。转录组分析显示耐药基因和细胞周期调节因子显著上调，提示休眠相关的分子机制。靶向休眠相关信号通路的药物verteporfin与FOLFIRINOX联合使用时，清除休眠细胞的疗效提高了25.0%-27.7%。该休眠癌模型为解析肿瘤休眠机制和推进抗癌药物研发提供了高效工具。 4. 质子泵抑制剂暴露与结直肠腺瘤患病率：基于Sakkopi研究的回顾性分析 PubMed ID 41494817 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41494817/ DOI 10.1136/bmjgast-2025-002117 期刊 BMJ open gastroenterology, Vol. 13, Issue 1 作者 Hannah Hofer; Sarah Wernly; Andreas Völkerer; Georg Semmler; Maria Flamm; Laurenz Hauptmann; Bernhard Wernly; Elmar Aigner; Christian Datz 摘要目的：质子泵抑制剂（PPIs）是全球应用最广泛的长期处方药之一，但关于其在结直肠癌发生中的潜在作用仍存在担忧。实验数据表明，PPI诱导的高胃泌素血症可能促进结肠上皮增殖，但流行病学研究结果不一致，且基于结肠镜检查的证据有限。方法：本研究纳入了2007-2020年期间在奥地利参与Sakkopi研究、接受结构化筛查结肠镜检查的4476名无症状成人。这项回顾性分析评估了常规PPI使用（包括剂量分层）与腺瘤患病率、负荷和解剖分布的关系。多变量逻辑回归模型调整了年龄、性别、代谢综合征、吸烟状态和结直肠癌家族史等因素，多分类模型分别分析了非进展期和进展期腺瘤。结果：322名（7.2%）参与者报告常规使用PPI。与非使用者相比，PPI使用者年龄更大、体重指数更高，且更常符合代谢综合征标准。PPI使用者和非使用者的腺瘤检出率分别为39%和33%（p=0.032）。调整后分析显示，PPI使用与腺瘤存在（OR=1.05；95%CI：0.83-1.35）、数量或分布无关联。剂量分层未显示梯度效应：半剂量治疗的调整后OR为0.85（95%CI：0.58-1.26），标准剂量治疗为1.19（95%CI：0.83-1.7）。多分类分析显示，调整后非进展期和进展期腺瘤的结果均无统计学意义。结论：在这项大型且特征明确的筛查队列中，无论剂量或病变特征如何，常规PPI治疗与结直肠腺瘤患病率均无关联。 5. 利用电场梯度对肿瘤球进行电穿孔：研究强度依赖性通透性的工具 PubMed ID 41294621 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41294621/ DOI 10.1039/d5lc00613a 期刊 Lab on a chip, Vol. 26, Issue 1, pp. 164-177 作者 Théo Le Berre; Julien Marchalot; Guilhem Rival; Laure Franqueville; Rabia Önbaş; Charlotte Riviere; Gabriel Marcellier; Frédéric Prat; Marie Frénéa-Robin 摘要电穿孔（EPN）是指细胞暴露于强度和持续时间适宜的脉冲电场后，细胞膜暂时或永久通透的过程。根据脉冲参数不同，通透性可分为可逆或不可逆，适用于多种生物医学应用。为深入理解电穿孔对组织的影响并选择高效治疗方案和参数，需要建立相关的体外整体模型。 6. 单剂量抗EGFR治疗后的早期[18F]FDG PET/CT应答：晚期结直肠癌患者治疗获益的预测生物标志物 PubMed ID 41213105 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41213105/ DOI 10.1158/1078-0432.CCR-25-1768 期刊 Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, Vol. 32, Issue 1, pp. 118-126 作者 Sophie L Gerritse; Erik J van Helden; Anne I J Arens; Ronald Boellaard; Tineke E Buffart; Mariette Labots; Lindsay Angus; Elisabeth G E de Vries; Derk Jan A de Groot; Hans F M Pruijt 等 (16位作者) 摘要目的：抗EGFR单克隆抗体（mAb）治疗可改善转移性结直肠癌（mCRC）患者的临床结局。本研究评估了晚期结直肠癌患者接受1次抗EGFR单克隆抗体治疗后，早期[18F]氟脱氧葡萄糖（[18F]FDG）PET/CT检查的预测价值。患者与方法：多中心IMPACT-CRC研究（NCT02117466）前瞻性纳入接受二线或三线抗EGFR单克隆抗体单药治疗的转移性结直肠癌患者。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，通过8周时的CT检查确定临床获益（完全缓解/部分缓解或疾病稳定）。在基线和第二个治疗周期前（2周）进行[18F]FDG PET/CT扫描，采用预先设定的数据驱动阈值，评估总病灶糖酵解（TLG）变化作为临床获益的预测生物标志物。结果：在RAS/BRAF野生型左侧转移性结直肠癌患者中，临床获益率为92%（部分缓解31%，疾病稳定61%），中位无进展生存期为5.7个月（95%CI：5.2-10个月）。75名患者（包括右侧转移性结直肠癌患者）符合代谢应答分析条件。临床获益患者（n=57）的总TLG平均下降58%（SD=19%），而无临床获益患者（n=18）的总TLG平均下降1.9%（SD=36%）（p=0.003）。总TLG下降<15%的阈值对临床获益的阴性预测值为100%。代谢应答者的无进展生存期显著长于无应答者（6.5个月 vs. 1.7个月，p<0.001）。结论：选择左侧RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者接受抗EGFR单克隆抗体单药治疗，临床获益率可达92%。早期[18F]FDG PET/CT可100%准确识别无应答者，在肿瘤突变状态未知时具有良好的临床应用前景。 7. 意大利肛门细胞学用于肛门癌筛查的探索性调查 PubMed ID 41121983 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41121983/ DOI 10.1158/1940-6207.CAPR-25-0259 期刊 Cancer prevention research (Philadelphia, Pa.), Vol. 19, Issue 1, pp. 43-48 作者 Maria Gabriella Donà; Antonella Pellegrini; Francesca Rollo; Valentina Laquintana; Alessandra Latini; Eugenia Giuliani; Maria Benevolo; ITACA working group 摘要摘要：肛门细胞学和人乳头瘤病毒（HPV）检测是肛门癌筛查最常用的工具。本研究对意大利肛门细胞学的使用情况进行了探索性调查。意大利细胞学学会（SICi）向其成员和相关人员发放了问卷，内容包括筛查人群、样本采集科室、使用器械、细胞学类型（传统或液基）、评估细胞学的专业人员、报告系统、肛门细胞学单独使用或联合检测模式、筛查阳性个体的诊断流程以及相关参与科室。 18个中心参与了调查。在15个中心（83.3%），肛门细胞学应用于多个高危人群：感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的男男性行为者（MSM）/跨性别女性（TW）（13个中心，72.2%）、有妇科（前）癌症病史的女性（10个中心，55.6%）、感染HIV的女性（9个中心，50.0%）、与感染HIV的女性发生性关系的男性，以及未感染HIV的男男性行为者/跨性别女性（8个中心，44.4%）。样本主要来自传染病科（9个，50.0%）和性传播疾病科（7个，38.9%）。各中心每年平均采集140份样本（四分位距：30-500份），13个中心（72.2%）使用细胞刷采集样本。细胞学检查以传统方式为主（11个中心，61.1%），主要由组织病理学家（66.7%）和生物学家（55.6%）解读。所有中心均采用贝塞斯达系统（Bethesda System）进行细胞学报告。大多数中心（10个，55.6%）采用细胞学与HPV联合检测模式。12个中心（66.7%）开展高分辨率肛门镜检查，诊断流程常由普通外科完成（8个，44.6%）。大多数中心为感染HIV人群提供肛门细胞学检查，且以传统细胞学为主。筛查模式存在差异，超过一半的中心采用细胞学与HPV联合检测。高分辨率肛门镜检查的应用仍不够理想。预防意义：意大利的肛门癌预防筛查依赖于异质性且未完全令人满意的工具。应进一步努力完善最佳筛查策略，以满足肛门癌高风险人群的需求。 8. 毛蕊异黄酮通过靶向CYP1B1-AKT/SP1-GPX4轴调控结直肠癌发生中的铁死亡 PubMed ID 41493849 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41493849/ DOI 10.1002/ptr.70172 期刊 Phytotherapy research : PTR 作者 Lihan Bie; Xin Lei; Di Wu; Yang Zhang; Chengshan He; Luyao Liu; Jiawei Zhou; Xin Zhou; Yingying Lu; Zheng Xu 摘要毛蕊异黄酮（Calycosin）是一种源自中药的天然黄酮类小分子化合物，在癌症治疗领域表现出显著的药理活性。本研究通过体内外整合实验，系统阐明了毛蕊异黄酮治疗结直肠癌（CRC）的分子机制。体内实验表明，毛蕊异黄酮能有效抑制结直肠癌荷瘤小鼠的皮下肿瘤生长。体外实验和转录组测序证实，毛蕊异黄酮可有效抑制人结直肠癌细胞的迁移、侵袭和上皮-间质转化（EMT），并诱导铁死亡，从而抑制恶性肿瘤行为。细胞热位移分析（CETSA）和定点突变实验首次确定细胞色素P450 1B1（CYP1B1）及其Gly-329位点是毛蕊异黄酮的关键结合靶点和结合位点。功能研究显示，体内外敲低CYP1B1可抑制结直肠癌细胞中谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达并增强铁死亡。机制上，CYP1B1通过激活AKT/SP-1信号通路上调GPX4表达，进而调控结直肠癌的发生发展。总之，本研究首次揭示了毛蕊异黄酮及CYP1B1-AKT/SP1-GPX4调控轴在结直肠癌铁死亡中的关键作用，为中药来源小分子靶向治疗结直肠癌提供了新的理论基础。 9. 家族性腺瘤性息肉病综述：当前认知与临床管理 PubMed ID 41494143 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41494143/ DOI 10.1200/OP-25-00553 期刊 JCO oncology practice, pp. OP2500553 作者 Jared R Hendren; Elissa Dabaghi; Josh Sommovilla; David Liska 摘要家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种常染色体显性遗传性结直肠癌（CRC）综合征，由腺瘤性息肉病 coli（APC）基因的生殖系致病性变异引起。 10. SLC38A1表达升高与肺腺癌不良预后相关，并促进细胞增殖和转移 PubMed ID 41495694 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41495694/ DOI 10.1016/S1074-7613(00)80439-2 期刊 BMC cancer, Vol. 26, Issue 1, pp. 20 作者 Tian Xia; Qun-Xian Zhang; Chang Liu; Ming-Liang Wang; Peng Miao; Dan Li; Li Wei 摘要背景：溶质载体家族38成员1（SLC38A1）已被证实是结直肠癌、胃癌、胰腺癌等多种癌症进展的致癌因子，但关于其在肺腺癌（LUAD）中的作用尚未见文献报道。方法：利用癌症基因组图谱（TCGA）、XENA和LCE数据库的数据，结合本院10例肺腺癌患者的样本进行验证，评估SLC38A1在肺腺癌中的表达水平、诊断相关性和临床意义。构建基于SLC38A1的预后列线图和风险模型。通过细胞计数试剂盒-8（CCK-8）实验、迁移和侵袭实验、蛋白质印迹法（Western blotting）、基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析，以及相关性分析探索其与免疫微环境的关系，以研究SLC38A1在肺腺癌中的功能作用和机制。结果：在未配对和配对肺腺癌样本中，SLC38A1均呈高表达，且在早期肺腺癌中显著升高。SLC38A1高表达与诊断准确性和不良总生存期（HR=1.53；95%CI=1.15-2.04）、无病生存期（HR=1.59；95%CI=1.1-2.3）和无进展间隔期（HR=1.51；95%CI=1.16-1.97）相关。Cox回归分析表明，SLC38A1高表达是肺腺癌患者不良预后的独立危险因素。与SLC38A1相关的高风险评分和列线图与不良临床结局显著相关。与SLC38A1共表达的基因参与核分裂、DNA复制和细胞周期过程。沉默SLC38A1表达可抑制肺腺癌细胞的生长和迁移。此外，SLC38A1高表达与肺腺癌中的免疫细胞浸润相关，包括辅助性T细胞2（Th2细胞）、中央记忆T细胞（Tcm）、辅助性T细胞，以及CD8A、CD8B和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）等免疫标志物。结论：SLC38A1在肺腺癌中上调，其高表达与不良预后、诊断准确性和免疫细胞浸润相关。基于SLC38A1的风险模型和列线图有望成为评估肺腺癌患者预后的预测工具。 11. 外科癌症患者围手术期抑郁症状：系统综述与荟萃分析 PubMed ID 41495495 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41495495/ DOI 10.1093/jjco/hyu002 期刊 Annals of surgical oncology 作者 Ellen O'Callaghan; Kristina Andrade; Nicole Rivera; Dana Rowe; Maya Blasingame; Kendall Reitz; Tara Dalton; Kerri-Anne Crowell; James Herndon; Samantha Kaplan 等 (16位作者) 摘要背景：需接受手术治疗的癌症患者发生抑郁症状的风险增加，但围手术期抑郁症状的患病率和严重程度尚未得到充分表征。本研究系统综述了通过自我报告工具测量的癌症患者围手术期临床显著抑郁的患病率和抑郁症状严重程度。患者与方法：按照系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南，利用PubMed、EMBASE和Scopus数据库（检索至2023年12月15日）进行系统综述。纳入采用自我报告工具测量抑郁症状、接受手术治疗的癌症患者的临床研究。采用牛津大学循证医学中心证据级别和乔安娜·布里格斯研究所批判性评价清单评估研究质量和偏倚风险。提取的数据包括研究特征，以及术前和术后抑郁的患病率和严重程度。结果：共纳入526项研究，涉及103075名外科患者。最常见的癌症类型为乳腺癌（32%）、结直肠癌（10%）和头颈部癌（8%）。最常用的测量工具为汉密尔顿焦虑抑郁量表抑郁分量表（HADS-D，52%）、贝克抑郁量表（BDI，10%）和流行病学研究中心抑郁量表（10%）。平均而言，24%的患者报告有临床显著抑郁症状，术前患病率更高（p<0.0001）。与乳腺癌或前列腺癌患者相比，其他实体瘤患者的围手术期抑郁患病率在术后更高。结论：四分之一的外科癌症患者在围手术期会出现临床显著抑郁症状，术前是高风险时期，并持续至术后即刻。这一发现可为心理健康筛查时机的选择提供参考，同时需考虑癌症类型差异。 12. 咪唑-2-硫酮衍生物作为具有抗转移特性的新型选择性抗癌剂：合成与药理学评价 PubMed ID 41492998 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41492998/ DOI 10.1080/14756366.2025.2607820 期刊 Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry, Vol. 41, Issue 1, pp. 2607820 作者 Božena Golcienė; Natalia Maciejewska; Anoop Kallingal; Birutė Sapijanskaitė-Banevič; Maryna Stasevych; Vytautas Mickevičius 摘要咪唑骨架因其生物活性和合成可及性，在药物设计中具有吸引力。本研究开发了S-取代咪唑-2-硫酮衍生物，重点关注化合物24。 13. N8的发现：一种新型IKKε抑制剂，通过细胞毒性、迁移抑制和自噬调控发挥强效抗癌活性 PubMed ID 41492864 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41492864/ DOI 10.1080/14756366.2025.2607808 期刊 Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry, Vol. 41, Issue 1, pp. 2607808 作者 Wei Ye; Siying Zheng; Hongmei Xie; Xinrui Zhou; Jiapeng Xu; Qiting Luo; Yuanyuan Huang; Jieyu Li; Jiayi Diao; Xinyi Luo 等 (12位作者) 摘要丝氨酸/苏氨酸激酶IKKε在多种癌症中过表达或激活，是一种有前景的治疗靶点。通过对超过1200万种化合物的大规模虚拟筛选，本研究鉴定出N8作为新型IKKε抑制剂，其具有良好的对接分数和类药性质。在多种癌细胞系（包括结直肠癌HCT116、肝癌HepG2、膀胱癌T24、乳腺癌MDA-MB-231、肺癌A549和宫颈癌HeLa）中，体外验证了N8对IKKε的抑制活性。N8显著降低了细胞活力、集落形成能力和迁移能力，尤其在结直肠癌HCT116细胞中，其疗效优于已有的IKKε抑制剂。机制上，N8的抗癌活性似乎通过调控自噬而非凋亡介导。 14. 靶向神经酰胺代谢恢复p53缺陷结肠癌细胞缺氧诱导的凋亡 PubMed ID 41493965 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41493965/ DOI 10.1371/journal.pone.0340295 期刊 PloS one, Vol. 21, Issue 1, pp. e0340295 作者 Karen Mechleb; Nancy Hourani; Maya Fakhry; Osama A Alyamani; Rouba Hage-Sleiman; Hicham Younes; Antoine Abou Fayad; Nadia Soudani; Amer Sakr; Nadine Darwiche 等 (14位作者) 摘要实体瘤中的缺氧应激通过p53激活和稳定触发生长停滞和凋亡。这种环境会使p53失活，并驱动p53突变克隆扩增，从而加剧肿瘤侵袭性。神经酰胺是一种信号鞘脂，先前被证实是p53在应激诱导凋亡和细胞周期停滞中的下游协同因子。在鞘脂中，促凋亡产物和抗凋亡产物之间的平衡（由相应酶的表达和活性决定）有助于确定细胞对缺氧的应答命运。本研究旨在明确神经酰胺在有无p53存在的情况下，对人结直肠癌HCT116细胞缺氧应答的作用，并确定调节神经酰胺代谢是否能使耐药的p53缺陷细胞对缺氧诱导的细胞死亡敏感。研究发现，HCT116 p53缺陷细胞对缺氧诱导的细胞死亡具有耐药性。通过液相色谱-质谱法筛选不同鞘脂代谢物，并测量神经酰胺生物合成和分解相关关键酶的表达，探索了神经酰胺在这一应答中的作用。此外，还评估了引入鞘脂代谢物或调节相关鞘脂代谢酶活性后，细胞对缺氧的应答变化。在缺氧的p53缺陷细胞中，神经酰胺通过神经酰胺合酶和二氢神经酰胺去饱和酶（DEGS1）介导的从头合成途径合成，从而逃避缺氧诱导的凋亡。在p53缺陷细胞中积累的神经酰胺种类中，C24-神经酰胺含量最高，可能与其耐药性相关。通过添加C6神经酰胺或鞘氨醇，或联合药物抑制DEGS1和鞘氨醇激酶1，使鞘脂平衡向促凋亡鞘脂倾斜，有助于克服缺乏p53细胞对缺氧诱导凋亡的耐药性。因此，调节鞘脂代谢可能是治疗具有缺氧区域的实体瘤的可行方法。 15. [BRAF V600E突变转移性结直肠癌一线治疗的范式转变：BREAKWATER试验] PubMed ID 41493618 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41493618/ DOI 10.1200/JCO.22.01693 期刊 Innere Medizin (Heidelberg, Germany) 作者 Mirjam Richard; Sirka Nitschmann; Christine Koch 16. 结肠癌细胞共识分子亚型中A-to-I RNA编辑的生物学和预后意义 PubMed ID 41491064 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41491064/ DOI 10.1038/s41598-025-34043-x 期刊 Scientific reports 作者 Dario Monaco; Debora Traversa; Eliseo Mattioli; Francesco Alfredo Zito; Grazia Cristiani; Francesca Buono; Sabina Delcuratolo; Tiziana Guarino; Rosamaria Pinto; Antonia Lasorella 等 (14位作者) 摘要结直肠癌（CRC）是全球第二大常见诊断癌症，对公共卫生构成重大挑战。尽管分子分型取得了进展，但在肿瘤发生机制和结直肠癌进展的调控机制方面仍存在重要空白。最广泛采用的分类系统是共识分子亚型（CMS），将结直肠癌分为四种生物学不同的亚型。本研究在100名不同疾病阶段的结直肠癌患者队列中，探讨了A-to-I RNA编辑在各CMS亚型中的作用。利用REDItools分析批量RNA测序（RNA-seq）数据，检测编辑事件，重点关注重新编码位点和重复元件（如Alu序列）内的编辑。此外，评估了ADAR酶家族的表达水平，并对独立的II期结直肠癌患者队列的单细胞RNA-seq数据进行反卷积分析，以表征肿瘤微环境（TME）中的编辑活性。基于重复元件中的编辑事件，构建了各CMS亚型特异性的内源性竞争RNA（ceRNA）网络。采用多变量Cox比例风险模型评估与总生存期（OS）的关联。研究观察到不同CMS亚型间ADARB1表达存在统计学显著差异。单细胞RNA-seq数据显示，ADAR酶在肿瘤微环境中具有亚型特异性分布模式。编辑事件分析显示，在已知癌症相关基因（如COPA、CADPS、IGFBP7）和新候选基因（ZNF552、RALGPS1）中均存在亚型特异性特征。重复元件中的编辑为各CMS亚型构建了不同的ceRNA网络，提示不同的转录后调控机制。生存分析确定了三个与总生存期显著相关的变量，且独立于CMS分类和临床分期：ADARB1表达，以及NOP14-AS1（chr4:2960236；p=0.036；HR=0.0069，先前与5-氟尿嘧啶敏感性相关）和ST7-AS2（chr4:117120557）中的编辑事件。本研究强调了RNA编辑在结直肠癌中的生物学意义，突出了其对化疗耐药性、肿瘤微环境和亚型特异性基因调控的影响。研究结果表明，RNA编辑是结直肠癌中一个关键的转录后调控层面，具有作为生物标志物和治疗靶点的潜力。 17. 可解释的多模态降维框架SpaHDmap提高空间转录组学分辨率 PubMed ID 41495202 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41495202/ DOI 10.1038/s41556-025-01838-z 期刊 Nature cell biology 作者 Junjie Tang; Zihao Chen; Kun Qian; Siyuan Huang; Yang He; Shenyi Yin; Xinyu He; Buqing Ye; Yan Zhuang; Hongxue Meng 等 (12位作者) 摘要空间转录组学（ST）技术通过捕获具有空间背景的基因表达，彻底改变了组织架构研究。然而，高维空间转录组学数据通常空间分辨率有限，且存在大量噪声和稀疏性，这给解读细微空间结构和潜在生物学活动带来了重大挑战。本文介绍了“空间高清嵌入映射”（SpaHDmap），这是一种可解释的降维框架，通过整合空间转录组学基因表达与高分辨率组织学图像来提高空间分辨率。SpaHDmap将非负矩阵分解整合到深度学习框架中，能够识别高分辨率空间元基因（嵌入）。此外，SpaHDmap可同时分析多个样本，并与多种类型的组织学图像兼容。在来自不同技术和组织类型的合成、公共和新测序空间转录组学数据集上的广泛评估表明，SpaHDmap能有效产生高分辨率空间元基因，并检测精细的空间结构。SpaHDmap是整合空间转录组学数据和组织学图像的强大方法，为深入了解复杂组织结构和功能提供了新视角。 18. TGF-β1/SMAD信号通过直接转录抑制和FAT10介导的蛋白酶体降解下调肝癌中KLF4的表达 PubMed ID 41495829 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41495829/ DOI 10.1186/s13578-025-01524-5 期刊 Cell & bioscience 作者 Zeping Chen; Senlin Zhao; Desheng Chen; Yichao Lou; Hanhao Lu; Qihang Yao; Jie Lu; Hongcheng Sun 摘要背景：肝癌（HCC）中抑癌基因Krüpple样因子4（KLF4）表达缺失对肿瘤侵袭性进展和患者不良预后至关重要。然而，人类肝癌中KLF4缺失的机制尚未得到充分表征。本研究探讨了经典TGF-β1信号在肝癌中抑制KLF4的机制。方法：通过组织芯片和免疫组织化学评估KLF4、FAT10和磷酸化SMAD2/3（pSMAD2/3）的表达及相关性。利用蛋白质印迹法、实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）、染色质免疫沉淀（ChIP）、报告基因启动子分析、免疫共沉淀（Co-IP）和免疫荧光技术，确定TGF-β1信号对FAT10和KLF4表达的细胞和分子影响，以及FAT10和KLF4之间的相互作用。结果：研究发现，在原发性肝癌中，p-SMAD2和p-SMAD3表达升高与FAT10表达增加但KLF4表达降低相关。p-SMAD2和p-SMAD3高表达还与肝癌患者术后总生存期和无复发生存期缩短相关。在肝癌细胞中激活TGF-β1信号可转录上调FAT10表达，但下调KLF4表达。机制上，TGF-β1信号激活增强了SMAD2/3与FAT10和KLF4启动子的直接结合。此外，FAT10与KLF4蛋白直接相互作用，删除FAT10的C端双甘氨酸基序或KLF4的锌指结构域可阻断这种相互作用。而且，FAT10以泛素非依赖方式促进肝癌细胞中KLF4的蛋白酶体降解。结论：研究数据表明，活跃的TGF-β1/SMAD信号通过FAT10介导的泛素非依赖蛋白酶体降解和直接转录抑制，导致人类肝癌中KLF4表达缺失。 19. 丝裂霉素C腹腔热灌注化疗（HIPEC）后皮肤坏死 PubMed ID 41494727 PubMed链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41494727/ DOI 10.1136/bcr-2025-270538 期刊 BMJ case reports, Vol. 19, Issue 1 作者 Emerik Arseneault-Monette; Kadhim Taqi; Lloyd Mack; Antoine Bouchard-Fortier 摘要本文描述1例50岁出头的男性患者，诊断为左侧结肠癌伴腹膜转移，接受新辅助化疗后，行腹腔镜肿瘤细胞减灭术联合丝裂霉素C腹腔热灌注化疗（HIPEC）。术后1周，患者左侧腰腹部出现疼痛性红斑皮疹，迅速进展为溃疡，并伴有痛觉过敏。诊断过程具有挑战性，患者最初接受了多种经验性治疗但无改善。最终皮肤活检显示坏死，归因于HIPEC中使用的丝裂霉素C引起的细胞毒性组织损伤。治疗以支持性护理为主，包括镇痛、局部伤口护理和感染预防措施。本病例强调了HIPEC的一种罕见并发症，即局部化疗细胞毒性皮肤损伤。 2026.1.6

临床结果临床1期

2026-01-04

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ADC解析丨高载弹，低毒性：新一代ADC如何破解DAR与安全性的传统矛盾

点击上方蓝字关注我们编者按：抗体偶联药物（ADC）被誉为抗癌领域的“生物导弹”，其核心设计参数之一——药物抗体比（Drug-to-Antibody Ratio, DAR），直接决定了药物的“载弹量”，并对疗效与安全性产生深远影响。传统观点认为，DAR过高可能增加毒副作用，过低则疗效不足，这一矛盾长期制约着ADC的发展。然而，随着偶联技术的革命性突破，如今已能实现高DAR、高均质性、强效且安全的新一代ADC。本文将从 DAR 的基本概念出发，结合最新技术进展与标杆药物案例，深入剖析高DAR ADC 的设计智慧与临床价值。一、什么是DAR？药物抗体比（DAR），是指平均每个抗体分子上连接的有效载荷（细胞毒性药物）分子数量。它是决定ADC“载弹量”的关键指标，直接影响其药代动力学、疗效和安全性。传统ADC（如T-DM1、维布妥昔单抗等）多采用随机偶联技术，将药物通过赖氨酸（Lys）或半胱氨酸（Cys）连接到抗体上。这种方法会导致产物异质性强，DAR分布范围宽，可能包含未载药的抗体（DAR=0）或载药过多的抗体（DAR>8）。这种异质性使得ADC的体内行为难以预测，可能影响疗效或增加毒性[1]。图1. 抗体–药物偶联物的设计及推荐的生物学特性。详细说明了抗原、抗体、连接子–抗体结合、连接子、连接子–药物结合及药物的特性。抗体的Fc部分与半衰期和免疫原性相关。Fab部分则控制其对靶抗原的亲和力和多价性[5]。二、DAR越高越好吗？早期研究确实发现，盲目提高DAR虽可能增强体外细胞毒性，但也会因增加分子疏水性而引发聚集、清除加快、稳定性下降等问题，最终导致体内疗效不增反降，毒性加剧。图2. ADC药物的作用机制然而，这一传统认知已被打破。近年研究表明，通过位点特异性偶联、连接子化学优化及载荷改造，完全能够实现高DAR ADC的合理化设计[2,7]。尤其在乳腺癌这类异质性显著的肿瘤中，较高DAR可增强“旁观者效应”[6]。例如，在DS-8201a（T-DXd）的研究中，其DAR约为8的高载弹设计，配合高膜通透性的拓扑异构酶I抑制剂DXd，在HER2阳性与阴性细胞共培养体系中，展现了强大的杀伤广度，能有效清除异质性肿瘤细胞群[6,7]。这种效应有望转化为更高的客观缓解率（ORR），并进一步带来无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的获益。图3. 在旁观者杀伤的共培养系统中，不同DAR的抗体药物偶联物（ADCs）对MDA-MB-468细胞的抑制作用。DAR8的ADC比DAR6和DAR4的有更好的旁观者效应[6]。三、如何获得高DAR且均质性好的ADC？——位点特异性偶联是关键随机偶联的局限性推动了位点特异性偶联（Site-Specific Conjugation, SSC）技术的发展。通过在抗体特定位点（如工程化Cys、非天然氨基酸、特定糖链）进行精确偶联，可制备DAR均一、结构明确的ADC，从而提高药代动力学的可预测性与安全性[3]。目前，酶促偶联、点击化学、以及基于非天然氨基酸或肽段标签的蛋白质工程策略，均已广泛应用。此外，模块化组装平台及抗体-聚合物偶联物（APCs）[2]等新型技术，也为突破传统DAR限制提供了新路径。四、标杆解析：T-DXd如何实现高DAR与卓越性能的统一 T-DXd是ADC领域的一项重大突破，其DAR值高达7-8，且均质性良好。它成功地将高载药量转化为强大疗效，而并未显著增加毒性，主要得益于以下几项精妙设计： 1. 高且均一的DAR：通过位点特异性偶联技术，在曲妥珠单抗的特定半胱氨酸残基上进行偶联，实现了DAR约为8的均质化生产，确保每个抗体都能携带足量的“弹药”。 2. 可切割连接子与强效载荷：T-DXd使用蛋白酶可切割的连接子，在肿瘤细胞内被特异性酶切，释放出强效的拓扑异构酶I抑制剂DXd（一种exatecan衍生物）。DXd的效力是常见伊立替康活性代谢物SN-38的10倍以上。 3. 强大的膜通透性与“旁观者效应”：DXd具有优异的高膜通透性，不仅能杀死内吞ADC的HER2高表达细胞，还能自由扩散至肿瘤微环境中，杀死邻近的HER2低表达或阴性细胞，从而有效克服肿瘤异质性。 4. 优化的安全性设计：尽管DAR值高，但其连接子在血液中高度稳定，全身游离DXd暴露量极低。研究证实，其旁观者效应具有空间局限性，仅作用于HER2阳性细胞附近的肿瘤细胞，而对远处正常组织影响甚微，这从机制上解释了其系统性毒性较低的原因[4,7]。总结与展望 DAR的优化本质上是ADC设计艺术的核心，是对疗效与安全性的精密权衡。T-DXd的成功证明，通过先进偶联技术、智能连接子与高通透性载荷的有机结合，完全可以打破“高DAR必然高毒性”的传统桎梏。 T-DXd如同一枚载弹更多、制导更准、飞行更稳的“智能导弹”，重新定义了高DAR ADC的潜力。它的出现激励着领域进一步探索更合理的DAR设计、更稳定的偶联技术及更安全强效的载荷，推动下一代ADC迈向更高效、更安全的治疗新高度。参考文献上下滑动查看更多内容 [1] Abuhelwa, Z.; Alloghbi, A.; Nagasaka, M. A Comprehensive Review on Antibody-Drug Conjugates (ADCs) in the Treatment Landscape of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Cancer Treat. Rev. 2022, 106, 102393. [2] Kanjilal P, Singh K, Das R, Matte J, Thayumanavan S. Antibody Polymer Conjugates (APCs) for Active Targeted Therapeutic Delivery. Biomacromolecules. 2023 Aug 14;24(8):3638-3646. doi: 10.1021/acs.biomac.3c00385. Epub 2023 Jul 21. PMID: 37478281; PMCID: PMC11145409. [3]Gauzy-Lazo, L.; Sassoon, I.; Brun, M.P. Advances in Antibody–Drug Conjugate Design: Current Clinical Landscape and Future Innovations. SLAS Discov. 2020, 25, 843–868. [4] Nagai Y, Oitate M, Shiozawa H, Ando O. Comprehensive preclinical pharmacokinetic evaluations of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in cynomolgus monkeys. Xenobiotica. 2019 Sep;49(9):1086-1096. doi: 10.1080/00498254.2018.1531158. Epub 2019 Jan 4. PMID: 30351177. [5] Esnault C, Schrama D, Houben R, Guyétant S, Desgranges A, Martin C, Berthon P, Viaud-Massuard MC, Touzé A, Kervarrec T, Samimi M. Antibody-Drug Conjugates as an Emerging Therapy in Oncodermatology. Cancers (Basel). 2022 Feb 2;14(3):778. doi: 10.3390/cancers14030778. PMID: 35159045; PMCID: PMC8833781. [6] Zhang T, Xu J, Yin J, Gao Y, Zheng H, Fu B, Sun J, Xu Z, Tu S, Mao Y, Wen W, Qu B, You L, Xue Z, Sun X, Cao D, Feng J, Hu M, He F. SHR-A1811, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate with optimal drug-to-antibody ratio, efficient tumor killing potency, and favorable safety profiles. PLoS One. 2025 Jun 26;20(6):e0326691. doi: 10.1371/journal.pone.0326691. PMID: 40569929; PMCID: PMC12200682. [7] Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, Naito H, Agatsuma T. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016 Jul;107(7):1039-46. doi: 10.1111/cas.12966. Epub 2016 Jun 22. PMID: 27166974; PMCID: PMC4946713. 材料编码：CN-20260104-00008 本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

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