HTD-1805

▎药明康德内容团队报道根据君圣泰医药（HighTide Therapeutics, Inc.）近日在港交所的公告，该公司将于今日（12月22日）在港交所正式上市。君圣泰医药专注于就代谢及消化系统疾病的治疗发现、开发和商业化多功能及多靶点疗法。该公司已经研发包含5款候选药物的产品管线，涵盖代谢及消化系统的9种适应症。截图来源：参考资料[2]代谢及消化系统疾病领域存在未满足的医疗需求，其中一个重要原因是患者往往同时患有其它高度相关的合并症，使用单靶点药物或联合疗法无法解决相关合并症的并发症。君圣泰医药的目标是提供多功能及多靶点疗法，以系统性的方法治疗复杂的代谢及消化系统疾病，改善患者的整体临床获益。公开资料显示，君圣泰医药成立于2011年，创始人及首席执行官为刘利平博士。刘博士深耕创新药研发超过20年，在代谢和消化系统疾病新药领域积累了丰富的产品开发经验。君圣泰医药的核心产品HTD1801是一款新分子实体，由两个活性组分小檗碱及熊去氧胆酸组成。该产品通过独特的分子结构，充分发挥了小檗碱和熊去氧胆酸的加和作用以及协同作用。作为靶向肠道-肝脏的抗炎及代谢调节剂，HTD1801对人体代谢过程中至关重要的多种通路产生调节作用，包括与代谢及消化系统疾病相关的通路。在美国，HTD1801已经获得FDA授予针对代谢异常性脂肪性肝炎（MASH，又称非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）及原发性硬化性胆管炎适应症的快速通道资格，以及针对原发性硬化性胆管炎适应症的孤儿药资格。▲君圣泰医药产品管线（截图来源：参考资料[2]）据君圣泰医药招股书介绍，HTD1801已经在多项临床试验中表现出良好的安全性和有效性，包括在美国完成的代谢异常性脂肪性肝炎2a期研究、在中国完成的2型糖尿病2期研究及1b期研究、在美国及加拿大完成的原发性硬化性胆管炎2期研究、在美国完成的原发性胆汁性胆管炎2期研究，以及在澳大利亚完成的高胆固醇血症1b/2a期研究。临床试验数据表明，HTD1801可为患者提供治疗效果，包括改善代谢、保护肝脏、抗炎及抗氧化应激。该产品有望成为代谢异常性脂肪性肝炎、2型糖尿病以及其他代谢及消化系统疾病的疗法。今年6月，君圣泰医药还宣布HTD1801针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）合并2型糖尿病（T2DM）患者的2a期临床试验达到主要终点。HTD4010是君圣泰医药在研的一款创新的多肽药物，为一款TLR4抑制剂，具有调节先天免疫反应及由此产生的肝脏炎症（酒精性肝炎发病机制的主要诱因）的潜力。该产品拟开发治疗酒精性肝炎。在动物研究中，HTD4010表现出对酒精性肝炎明显的获益效果，能缓解重度肝脏损伤的症状，并减轻全身炎症。君圣泰医药已完成HTD4010的1期临床试验，结果显示其对健康人类具有良好的安全性。此外，君圣泰医药在研产品还包括：HTD1804，拟开发治疗肥胖，已在临床前研究中显示出可能对能量代谢及提供心血管保护方面具有重要的调节作用；HTD1805，这是一款多功能小分子药物，拟开发治疗代谢疾病；HTD2802，这是一款处于临床前阶段的多功能药物，拟开发治疗炎症性肠病，已在临床前研究中对粪便形成以及降低粪便隐血的发生、降低炎症细胞因子水平、预防病理损伤展现出积极作用。根据招股书，君圣泰医药此次在港交所上市，募集资金将用于为核心产品HTD1801的持续临床研发活动提供资金，包括用于2型糖尿病的3期临床试验、针对严重高甘油三酯血症的2期临床试验、针对代谢异常性脂肪性肝炎的2b期临床试验等。参考资料：[1]02511-君聖泰醫藥-B-新上市. Retrieved Dec 20，2023, from https://data.eastmoney.com/notices/detail/02511/AN202312201614573247.html[2]君圣泰招股书. from https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2023/1214/2023121400046_c.pdf本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

根据香港联交所网站披露信息，君圣泰将于2023年12月22日上市，此次IPO，君圣泰医药共发行2419.4万股，发行价11.5港元/股。今年的资本寒冬十分漫长，在融资端早已是寒风瑟瑟，因此能够顺利登陆港交所的Biotech屈指可数，不是实力非凡，就是靠山过硬，君圣泰医药在这样的环境下顺利IPO，必有过人之处。我们一探究竟。非典型BiotechHighTide Therapeutics,Inc.（君圣泰医药）是一家专注于就代谢及消化系统疾病的治疗发现、开发及商业化多功能及多靶点疗法Biotech。目前已自主开发包含5款候选产品的产品管线，涵盖代谢及消化系统疾病的9种适应症，其中5种适应症已处于临床阶段。君圣泰医药研发管线来源：招股书 核心产品--HTD1801HTD1801是小檗碱及熊脱氧胆酸形成的离子盐，这是一种新分子实体。小檗碱是一种异喹啉生物碱，因其广泛的生物效用而在中国、印度及日本医药中具有悠久的应用历史，为中国内地、日本及中国台湾治疗肠道感染的获准药物；熊脱氧胆酸是一种内源性次级胆汁酸，获美国FDA批准用于非手术治疗溶解胆固醇胆结石及治疗原发性胆汁性胆管炎。作为一种“异病同治”的候选药物，HTD1801正在开发用于治疗多种代谢及消化系统适应症，包括代谢异常性脂肪性肝炎、2型糖尿病、严重高甘油三酯血症、原发性硬化性胆管炎及原发性胆汁性胆管炎。代谢异常性脂肪性肝炎、2型糖尿病及严重高甘油三酯血症为互相关联的代谢疾病来源：招股书在治疗代谢异常性脂肪性肝炎的作用机制上，HTD1801可通过多通路解决疾病的核心问题，从而治疗代谢异常性脂肪性肝炎，包括诱导胰岛素受体、激活单磷酸腺苷激酶和诱导低密度脂蛋白受体。小檗碱成分可诱导胰岛素受体，改善胰岛素抵抗，同时还可激活单磷酸腺苷激酶，从而刺激肝脏脂肪酸氧化、骨骼肌脂肪酸氧化及葡萄糖摄取，同时抑制胆固醇及甘油三酯合成及脂质新生；最后，小檗碱成分还可诱导低密度脂蛋白受体，从而降低循环系统中低密度脂蛋白胆固醇的水平。因此，小檗碱具有全身性作用，同时也可通过调节微生物菌群在胃肠道内发挥局部作用。熊脱氧胆酸的潜在贡献包括抗凋亡作用、降低血清肿瘤坏死因子α浓度、降低内质网应激及增强肝脏胰岛素敏感性。治疗2型糖尿病的作用机制上，HTD1801用于治疗2型糖尿病的原理与其治疗代谢异常性脂肪性肝炎的原理一致，针对改善葡萄糖代谢，小檗碱通过激活单磷酸腺苷激酶通路可抑制糖质新生，并增强胰岛素敏感性。治疗严重高甘油三酯血症的作用机制上，HTD1801通过激活单磷酸腺苷激酶及改善全身性胰岛素抵抗，诱导低密度脂蛋白受体可正向调节脂蛋白代谢，被认为对治疗严重高甘油三酯血症有效。其中，小檗碱组分可透过抑制PCSK9的转录减少低密度脂蛋白受体的降解。此外，HTD1801治疗原发性硬化性胆管炎及原发性胆汁性胆管炎，也有较为明确的作用机制。目前，HTD1801在美国已获得代谢异常性脂肪性肝炎及原发性硬化性胆管炎适应症快速通道资格认定，以及原发性硬化性胆管炎的孤儿药资格认定；2023年11月，HTD1801针对2型糖尿病适应症两项III期临床试验已启动；针对代谢异常性脂肪性肝炎、针对原发性硬化性和胆汁性胆管炎、严重高甘油三酯血症的II期多中心临床试验正在进行。2023年5月，君圣泰医药宣布针对2型糖尿病患者开展的II期临床试验达到了主要终点及多个重要次要终点；与安慰剂组相比，HTD1801治疗组达到优效且有临床意义的糖化血红蛋白（HbA1c）改善，且安全性和耐受性与安慰剂组相似。2023年6月，君圣泰医药于2023欧洲肝脏研究学会（EASL）大会上展示HTD1801针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）合并2型糖尿病（T2DM）患者的2a期临床试验事后分析数据。在这项研究中，参与者基线时的校正T1加权成像（cT1）水平较高。治疗18周后，与安慰剂相比，接受HTD1801 1000mg BID治疗的受试者cT1明显降低（-60.9[75.9]ms vs -14.7[68.9]ms，P<0.05）。此外，与安慰剂相比，接受HTD1801 1000mg BID治疗的受试者中，有更多比例的受试者（分别为39% vs 16%）cT1至少减少了80 ms。此次展示数据显示出HTD1801对NASH的治疗潜力。HTD1801对代谢疾病的作用机制来源：招股书除了核心产品HTD1801，用于酒精性肝炎治疗的HTD4010也已进入临床I期。HTD4010属Toll样受体4的抑制剂，具有调节先天免疫反应及因此产生的肝脏炎症的潜力。在动物研究中，HTD4010表现出对酒精性肝炎具明显的获益效果，缓解重度肝脏损伤的症状，并减轻全身炎症。在已完成的I期临床试验结果显示，其对健康人类具有良好的安全性。临床前产品还包括HTD1805（用于治疗代谢疾病）、HTD2802（用于治疗炎症性肠病）等。从君圣泰医药的这条研发管线中，我们没有看到其他Biotech里扎堆布局的一众热门靶点，取而代之的是一种从未出现的新分子实体。这个新分子实体以一当百，能够治疗多种代谢类疾病，如果、研发成功，确实能够刷新人们的认知。并且，巨大的市场，也能给予丰厚的回馈。异病同治，以一当百追溯起来，君圣泰医药于2011年就已成立，彼时国内知名药企海普瑞作为天使投资人以货币出资2000万元参与设立。随后自2016年起，君圣泰医药经历了数轮融资，投资者中不乏投资界大佬，包括百亿投资、鸿图资本、大湾区基金、泰格医药、中信证券、中医药基金、越秀金蝉四期等。各轮融资数额都较为可观，其中A轮融资1亿元人民币、B轮融资8171.5万美元、C轮融资1.07亿美元。至2022年9月C+轮融资后，君圣泰医药投后估值达到5.37亿美元，折人民币约38亿元。截至IPO前，刘利平及其一致行动人AIC集团合计持股20.42%，可行使约24.40%的投票权；李锂通过海普瑞直接及间接持股23.61%，海普瑞实体最终可行使约26.27%的投票权，为单一最大股东。截至IPO前，君圣泰医药股权结构来源：招股书通过君圣泰医药的融资情况，我们看到，在融资端各路资本十分看好君圣泰医药的价值。如果单从HTD1801主攻的代谢及消化系统疾病市场看，这的确是个万亿级别以上的大赛道。全球代谢紊乱及消化系统疾病的患病率较高，主要包括代谢异常性脂肪性肝炎、2型糖尿病及肥胖症，通常由基因、环境及生活方式等因素复杂的相互作用引起，因此具有高度异质性。根据灼识咨询预测，主要代谢及消化系统疾病的全球市场规模在2022年达到3300亿美元，预计将于2030年达到6870亿美元的天量市场规模。2018年至2030年主要代谢及消化系统疾病的全球市场规模来源：招股书在HTD1801主攻的代谢异常性脂肪性肝炎、2型糖尿病及严重高甘油三酯血症等细分疾病领域，有些竞争已经白热化，而有些则还是一片处女地。就2型糖尿病而言，目前全球范围内已经有10种不同作用机制的降糖药，每种机制下又分别有若干款畅销药。这些降糖药包括二甲双胍、α－葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂、GLP-1R激动剂、胰岛素促泌剂、胰岛素等。其中，二甲双胍类药物已超过300种，胰岛素药物超过57种，火爆的GLP-1R激动剂在研管线更是高达数百个。但是在代谢异常性脂肪性肝炎方面，由于其复杂的发病机制，代谢异常性脂肪性肝炎的药物目前仍发展不足。在美国及中国，尚无有据可依的药物疗法获批，且代谢异常性脂肪性肝炎及代谢异常性脂肪性肝病的治疗目前仅限于管理健康状况及改变生活方式，例如减肥、控制糖尿病、避免饮酒、定期锻炼、减少总胆固醇水平及补充维生素E。在研管线方面，全球范围内有超过100项活跃临床试验，包括1款处于新药上市申请阶段的候选药物、7款处于III期临床阶段的候选药物及超过60款受美国FDA监管处于II期临床阶段的药物；在中国，活跃的临床试验有逾20项，包括2款处于III期临床阶段的候选药物，君圣泰医药的HTD1801进度较为靠前。在中国开展的代谢异常性脂肪性肝炎药物管线来源：招股书在严重高甘油三酯血症治疗方面，目前临床上的一般治疗方案包括饮食限制及降脂药物治疗，例如使用中链甘油三酯、贝特类、omega-3脂肪酸及烟酸。然而，首选药物（例如贝特类）起效较慢，而即时起效的药物（例如omega-3脂肪酸及中链甘油三酯）可能不足以快速降低过度升高的甘油三酯水平。因此，在降血脂市场，HTD1801也有一定想象力。在研管线方面，受美国FDA监管处于临床开发的严重高甘油三酯血症药物有15种，包括13款处于II期及III期临床试验，另有1款受中国国家药监局监管处于临床开发的药物。严重高甘油三酯血症药物管线来源：招股书结语对君圣泰医药来说，背靠海普瑞，不论是目前的资金，还是未来的商业化，都没有后顾之忧。从已有的临床数据看，HTD1801不论在2型糖尿病，还是非酒精性脂肪性肝炎方面，都具有十分强劲的竞争优势，市场前景值得期待，目前只需静待花开。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料君圣泰医药招股书、官网等《君圣泰聚焦代谢疾病创新药或将填补全球临床治疗空白》，新浪医药，2023-2-24