A Phase 1, First-in-Human, Open-Label Study of the Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of JNJ-64619178, an Inhibitor of Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) in Subjects With Advanced Cancers

The purpose of the study is to identify the maximum tolerated dose (MTD) of JNJ-64619178 in participants with relapsed/refractory B cell non-Hodgkin lymphoma (NHL) or advanced solid tumors and also to identify the recommended Phase 2 dose(s) (RP2Ds) of JNJ-64619178 for NHL and advanced solid tumors (Part 1) and to confirm the tolerability of JNJ-64619178 in participants with lower risk myelodysplastic syndromes (MDS) (Part 2).

开始日期2018-07-13

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

100 项与 Onametostat 相关的临床结果

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100 项与 Onametostat 相关的转化医学

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100 项与 Onametostat 相关的专利（医药）

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项与 Onametostat 相关的文献（医药）

2025-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

One stone two birds: Introducing piperazine into a series of nucleoside derivatives as potent and selective PRMT5 inhibitors

Article

作者: Liu, Li ; Wang, Chang-Yun ; Li, Bang ; Shi, Qiongyu ; Wang, Yuanxiang ; Liu, Zhiqing ; Yang, Hong ; Wang, Xingcan ; Zhou, Ruilin ; Zheng, Jiahong ; Li, Huaxuan ; Zhang, Ying ; Zhang, Jian ; Chen, Zhong-Zhu ; Huang, Xun

The protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) has emerged as potential target for the treatment of cancer. Many efforts have been made to develop potent and selective PRMT5 inhibitors targeting either S-adenosyl methionine (SAM) pocket or substrate binding pocket. Here, we rationally designed a series of nucleoside derivatives incorporated with piperazine as novel PRMT5 inhibitors occupying both pockets. The representative compound 36 exhibited highly potent PRMT5 inhibition activity as well as good selectivity over other methyltransferases. Further cellular experiments revealed that compound 36 potently reduced the level of symmetric dimethylarginines (sDMA) and inhibited the proliferation of MOLM-13 cell lines by inducing apoptosis and cell cycle arrest. Moreover, compound 36 had more favorable metabolic stability and aqueous solubility than JNJ64619178 (9). Meanwhile, it obviously suppressed the tumor growth in a MOLM-13 tumor xenograft model. These results clearly indicate that 36 is a highly potent and selective PRMT5 inhibitor worthy for further development.

2024-10-08·ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY

Onametostat, a PfPRMT5 inhibitor, exhibits antimalarial activity to Plasmodium falciparum

Article

作者: Li, Xiaolian ; Min, Hui ; Lucky, Amuza Byaruhanga ; Madsen, Jesper J. ; Cui, Liwang ; Chim-Ong, Anongruk ; Miao, Jun

ABSTRACT:

Protein arginine methyltransferases (PRMTs) play critical roles in Plasmodium falciparum , a protozoan causing the deadliest form of malaria, making them potential targets for novel antimalarial drugs. Here, we screened 11 novel PRMT inhibitors against P. falciparum asexual growth and found that onametostat, an inhibitor for type II PRMTs, exhibited strong antimalarial activity with a half-maximal inhibitory concentration (IC 50 ) value of 1.69 ± 0.04 µM. In vitro methyltransferase activities of purified PfPRMT5 were inhibited by onametostat, and a shift of IC 50 to onametostat was found in the PfPRTM5 disruptant parasite line, indicating that PfPRTM5 is the primary target of onametostat. Consistent with the function of PfPRMT5 in mediating symmetric dimethylation of histone H3R2 (H3R2me2s) and in regulating invasion-related genes, onametostat treatment led to the reduction of H3R2me2s level in P. falciparum and caused the defects on the parasite’s invasion of red blood cells. This study provides a starting point for identifying specific PRMT inhibitors with the potential to serve as novel antimalarial drugs.

2024-01-29·Oncogene

MYCN and SNRPD3 cooperate to maintain a balance of alternative splicing events that drives neuroblastoma progression

Article

作者: Jayatilleke, Nisitha ; Marshall, Glenn M ; Speleman, Frank ; Carter, Daniel R ; Seneviratne, Janith A ; Mayoh, Chelsea ; Salib, Alice ; Cheung, Belamy B ; De Preter, Katleen

Abstract:

Many of the pro-tumorigenic functions of the oncogene MYCN are attributed to its regulation of global gene expression programs. Alternative splicing is another important regulator of gene expression and has been implicated in neuroblastoma development, however, the molecular mechanisms remain unknown. We found that MYCN up-regulated the expression of the core spliceosomal protein, SNRPD3, in models of neuroblastoma initiation and progression. High mRNA expression of SNRPD3 in human neuroblastoma tissues was a strong, independent prognostic factor for poor patient outcome. Repression of SNRPD3 expression correlated with loss of colony formation in vitro and reduced tumorigenicity in vivo. The effect of SNRPD3 on cell viability was in part dependent on MYCN as an oncogenic co-factor. RNA-sequencing revealed a global increase in the number of genes being differentially spliced when MYCN was overexpressed. Surprisingly, depletion of SNRPD3 in the presence of overexpressed MYCN further increased differential splicing, particularly of cell cycle regulators, such as BIRC5 and CDK10. MYCN directly bound SNRPD3, and the protein arginine methyltransferase, PRMT5, consequently increasing SNRPD3 methylation. Indeed, the PRMT5 inhibitor, JNJ-64619178, reduced cell viability and SNRPD3 methylation in neuroblastoma cells with high SNRPD3 and MYCN expression. Our findings demonstrate a functional relationship between MYCN and SNRPD3, which maintains the fidelity of MYCN-driven alternative splicing in the narrow range required for neuroblastoma cell growth. SNRPD3 methylation and its protein-protein interface with MYCN represent novel therapeutic targets.

项与 Onametostat 相关的新闻（医药）

2023-04-18

·药渡Daily

苏州浦合医药在AACR年会报告自研项目进展

全球一年一度的癌症基础研究和转化研究盛会----美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research, AACR）年会于2023年4月14日-4月19日在美国佛罗里达州奥兰多市隆重召开。本届会议是AACR的第114次年会，在为期六天的会议中，来自全世界各地的科学家和医药学家将在会议上展示最新的癌症研究成果。此次大会，苏州浦合医药共有两个自主研发项目PH009-1（四代EGFR项目）和PH020-803（新一代PRMT5抑制剂）向本届AACR年会投稿，这也是浦合研究数据首次对外展示，两个项目均获得了会务组的高度认可。其中，PH009-1在会议上进行海报展示，PH020-803获邀在会议上进行口头报告。当前，两篇摘要均已在线公开。一、口头报告：新一代的MTA协同型、可透脑的高选择性PRMT5抑制剂PRMT5是表观遗传学的经典靶点，以SAM作为甲基供体，介导蛋白底物的精氨酸对称二甲基化。PRMT5在很多肿瘤类型中过表达，且表达水平与患者的预后负性相关，因此长期以来一直是肿瘤治疗药物研究的重要靶点。然而，PRMT5对于造血系统非常重要，血液毒性是PRMT5抑制剂开发的重大挑战。临床在研的PRMT5抑制剂中，底物竞争性抑制剂（例如GSK3326595）或SAM竞争性抑制剂（例如JNJ64619178）在临床研究中均可以看到剂量限制的血液毒性；血液毒性限制了剂量的提升，从而导致临床疗效差强人意。然而，如果可以选择性抑制肿瘤细胞中的PRMT5活性，而不影响正常细胞中的PRMT5活性，就有可能避免血液毒性，并改善临床疗效。近年研究者们发现了存在于PRMT5抑制和MTAP缺失之间的合成致死机制，这为选择性靶向肿瘤细胞中的PRMT5提供了可行性。MTAP缺失在多种恶性肿瘤中具有高发生率；且作为体内MTA的唯一代谢酶，MTAP缺失可以导致细胞内MTA的大量积聚。由于MTA与SAM的结构相似性，他们与PRMT5具有相似的亲和力和结合位点，肿瘤细胞内积聚的MTA可以与SAM竞争，导致PRMT5活性的部分抑制。因此，相对于野生型的正常细胞，MTAP缺失的肿瘤细胞对PRMT5活性抑制更为敏感，从而可以产生一定的选择性安全窗。为进一步扩大这一安全窗，结合MTA和SAM结构的细微差异，小分子可以选择性稳定PRMT5与MTA的结合，但影响PRMT5和SAM的结合，从而进一步扩展安全窗口。当前，Amgen、Mirati等公司均在研发MTA协同型的PRMT5抑制剂，浦合的PH020-803也是在相似策略下研发的新一代PRMT5抑制剂。在MTAP缺失的肿瘤细胞中，803强效抑制SDMA产生和细胞成长，但对野生型细胞活性非常弱。相对于GSK3326595和JNJ64619178的3-4倍细胞选择性，803的细胞选择性达到80倍以上，且在人造血干细胞研究、小鼠高剂量重复给药研究中均显示了良好的血液安全性，明显优于GSK3326595。同时，在44个甲基转移酶的活性检测中，803强效抑制PRMT5及其突变体，但对其他甲基转移酶活性均没有明显影响。803具有良好的药代特性，在大鼠和犬中均具有良好的口服吸收，且大鼠静脉给药显示其具有高透脑潜能。在体内药效实验中，803在不同的MTAP缺失的小鼠肿瘤模型中均显示了强效的肿瘤生长抑制。总体上，数据显示803是MTA协同、可透脑的高选择性PRMT5抑制剂，可用于MTAP缺失恶性肿瘤的治疗。由于MTAP缺失在恶性肿瘤中的高发生率，803在抗肿瘤领域具有巨大的市场潜力。二、海报展示：可克服所有常见突变和耐药突变的四代EGFR抑制剂在非小细胞肺癌中，10-50%的患者具有EGFR激活性突变（亚洲：49.1%；欧洲：12.8%）。其中，常见EGFR激活性突变19外显子缺失（Ex19del）和21外显子的L858R突变对于一代和二代EGFR抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等具有敏感性，可以使用这些抑制剂进行治疗，但在治疗后患者经常出现新的突变即T790M突变，导致患者对这些药物出现耐药性，进而导致疾病进展。虽然三代EGFR抑制剂奥希替尼可以强效抑制T790M突变，但在奥希替尼用药后有10-24%的患者出现了C797S耐药突变，临床急需可克服C797S突变的四代EGFR抑制剂的研发。具体见下表。浦合的四代EGFR抑制剂PH009-1在对所有单突变、双突变和三突变均具有强抑制活性的同时（对所有突变的Baf3细胞IC50均小于4 nM），保持了对EGFR野生型细胞的良好选择性；激酶谱研究和Safety Panel研究均显示了PH009-1极低的脱靶风险。同时，临床前数据显示PH009-1具有良好的透脑潜力。在EGFR单突、双突和三突的小鼠肿瘤药效模型中，PH009-1均展示了强抗肿瘤活性，可导致肿瘤的长期退行。在Ex19Del单突的肿瘤药效模型中，给药超过六个月未见肿瘤反弹，也未见对体重增长的影响，且未出现动物死亡；而在给药末期，阳性对照组奥希替尼组的小鼠体重增长低于PH009-1组，且出现了动物死亡。这些数据均证实了PH009-1优异的选择性、有效性和长期用药安全性，且具有极大潜力可进军一、二线治疗。当前，国内外有大量的四代EGFR抑制剂在研。为了达到肿瘤的长期控制，四代分子最好可以在克服C797S突变的同时，也可以克服常见的Ex19Del和L858R突变以及T790M耐药突变，实现EGFR突变的全线控制。但这些要求大大增加了分子研发的难度，当前临床在研的四代EGFR抑制剂由于脱靶毒性、对EGFR野生型的选择性较差或分子本身的毒性问题等原因，临床进展并不理想。而国际上临床进展较好的BLU945虽然对于包含C797S的三突变有效，但其对不包含T790M突变的某些单突变或双突变例如Ex19Del、Ex19Del/C797S等活性较弱，在临床上需要与其他分子例如BLU525等联用。关于苏州浦合医药科技有限公司浦合医药是由拾玉投资与国内知名上市药企联合出资孵化的小分子创新药公司。公司聚焦肿瘤及肿瘤支持领域的创新药开发，秉承满足临床差异化需求的策略，以科学、资本与产业思维多维布局，通过风险均衡的市场化运作手段，以“公司并购、产品引进”与“自主研发”双轮驱动为抓手，充分发挥国内临床优势，以生产规模灵活、比较成本投入低的优势，积极开拓商业化机会，整合资源快速推动公司产业化发展，公司于2022年入选江苏省科技中小型企业库。公司目前引进和自研多条小分子肿瘤创新药及肿瘤支持用药产品管线，涵盖了肺癌、胰腺癌等多个临床未满足需求适应症。其中YK-029A是公司重磅拳头产品也是进展最快的创新药管线，目前已获得国家药品监督管理局受理并批准，正式进入关键临床Ⅲ期。免责声明：“药渡Daily”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。END👇关注药渡数据媒体矩阵

AACR会议临床1期临床结果临床申请

2022-08-01

·CPhI制药在线

研发 | 骨髓增生异常综合征的新型治疗药物研究进展（下篇）

点击关注，星标CPhI制药在线近年来，随着对骨髓增生异常综合征发病机制方面的研究深入，出现了许多新型药物，目前对骨髓增生异常综合征患者的治疗药物包括缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶抑制剂、异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、剪切体抑制剂、新型去甲基化剂、免疫检测点抑制剂、针对TP53 突变药物和单克隆抗体等。相关阅读：《骨髓增生异常综合征的新型治疗药物研究进展（上篇）》 5剪切体抑制剂剪接因子突变（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2）是骨髓增生异常综合征中最常见的突变，SF3B1 抑制剂包括普拉地内酯类（普拉地内酯A～G、E7107和H3B-8800）、herboxidienes（GEX1A和其他 GEX 家族成员）和剪接抑素（FR901463、FR901464、FR901465、剪接抑素 A 和 sudemycin C、D1、D6、E、F）。这些化合物从天然产物中发现，对低纳摩尔范围内的癌细胞具有细胞毒性作用，随后被证明以 SF3B1 为靶点。普拉地内酯 B 衍生物 H3B-8800 是一种口服生物利用的大环内酯小分子，与 SF3b 复合物结合并调节剪接，I 期试验结果显示 H3B-8800 能够抑制骨髓增生异常综合征患者的 TMEM14CABRANT剪接。具有相对过量的 tTEMM14CAJ 转录患者最有可能从 H3B-8800 治疗中获益。SF3B1 治疗最常见的副作用是腹泻、恶心、疲劳、呕吐和 QTc 延长。剪接体抑制剂E7107也是普拉地内酯B的半合成氨基甲酸乙酯衍生物，抑制剪接体组装调节蛋白质表达，在临床前研究中显示出独特的广谱抗肿瘤活性。在 SRSF2 突变细胞中表现出更多的差异抑制剪接。但 E7107 可产生视神经炎、视力丧失等不良反应。该药总体耐受性良好，全身副作用可控，然而少数患者出现视力丧失导致研究终止。临床前研究正在进行中，以明确对视神经产生影响的原因和机制。剪切体抑制剂很多药物正在进行临床前和早期临床研究测试，包括 FD-895 和蛋白精氨酸甲基转移酶 5 抑制剂（如 GSK3326595、JNJ-64619178）等。 6免疫检测点抑制剂免疫检测点是免疫细胞上的抑制性受体，可导致恶性克隆细胞逃逸免疫监视而获得长期生存。免疫检测点阻断剂(ICB)是通过阻断免疫内在的负性因子如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-2)、程序性死亡受体-1 (PD-1)及其配体-1(PD-L1 )来增强抗肿瘤免疫效果。目前，以PD-1/PD-L1抗体为代表的ICB在多种实体瘤中取得了显著临床获益。临床上常用于血液系统疾病研究的PD-1阻断剂主要包括nivolumab和pembrolizumab，PD-L1 阻断剂包括 atezolizumab、durvalumab 和 avelumab，CTLA-4的阻断剂主要包括 ipilimumab和 tremelimumab。目前 avelumab、durvalumab和 atezolizumab已被开发，并已获得美国食品药品管理局和欧洲药物管理局的批准用于骨髓增生异常综合征的治疗。研究表明，单药PD-1/PD-L1和CTLA-4阻断剂临床疗效有限，特别是肿瘤负荷过重时，单药治疗可能不足以达到有效的治疗效果。免疫检测点抑制剂对去甲基化剂治疗失败的骨髓增生异常综合征患者有一定的作用。但据一些研究显示骨髓增生异常综合征患者反应的生物标志物可能不同于实体瘤表型。去甲基化剂治疗已被证实可导致 PD1/PDL1、CTLA-4 水平上调，这就为联合治疗提供了依据。 7针对 TP53 突变药物在10%的骨髓增生异常综合征患者中观察到有 TP53 突变，与不良预后相关。TP53 突变频率高的患者预后比突变频率低的患者差。研究显示，与具有单等位基因突变的患者相比，具有一种以上TP53 改变（突变和/或缺失）的骨髓增生异常综合征患者的预后较差。eprenetapopt 是一种新型药物，可使 p53 蛋白重构，重新激活其促凋亡和细胞周期阻滞功能，可在TP53 突变细胞中恢复野生型 p53 功能。eprenetapopt 联合阿扎胞苷治疗 TP53 突变型骨髓增生异常综合征的耐受性良好，可产生较高的临床反应和缓解率，其毒性相对可接受，因此非常期待该药物在 TP53 未突变疾病中的进一步研究。 8新型去甲基化剂 guadecitabine（SGI-110）是第二代去甲基化剂，为地西他滨和脱氧鸟苷的二核苷酸，解决了第一代去甲基化剂的缺点。guadecitabine 不易受体内多个器官中胞苷脱氨酶脱氨的影响，半衰期较第一代去甲基化剂长。guadecitabine 对胞苷脱氨酶更具抵抗力，其稳定性提高，可增强 DNA 融入分裂细胞的能力。 9单克隆抗体抗 CD47 的单克隆抗体：莫洛利单抗（Hu5F9）是一种抗 CD47 的单克隆抗体，具有巨噬细胞检查点抑制剂的功能。CD47为癌细胞上过度表达的免疫调节分子，莫洛利单抗可干扰巨噬细胞上 SIRPα 受体对 CD47 的识别，从而阻断癌细胞为避免被巨噬细胞吞噬而使用的自我保护信号。在骨髓增生异常综合征和急性髓细胞性白血病患者中，莫洛利单抗联合阿扎胞苷的耐受性和疗效的 I 期研究显示，联合用药的客观缓解率为 91%，完全缓解率为 42%。其 II/III期临床试验正在进行中。托拉利单抗(tomaralimab/OPN-305)：Toll样受体(TLR)是一个模式识别受体家族，在多种造血细胞类型如树突细胞、巨噬细胞和淋巴细胞以及非造血细胞如内皮和上皮中表达，具有识别外来病原体相关分子模式以及细胞损伤的内源性副产物作用，并在感染和组织损伤的先天免疫反应中发挥核心作用。TLR信号在CD34 +干细胞和祖细胞中增强，可导致NFkB和组蛋白去甲基化酶JMJD8的激活，导致多种细胞因子的表达。研究表明TLR高表达可导致无效造血并损害正常造血干细胞功能。最近研究表明，TLR表达增强可能参骨髓增生异常综合征的发病机制。Tomaralimab是一种阻断TLR的人源性抗体，目前正在测试用于去甲基化剂治疗失败后骨髓增生异常综合征患者的治疗。一项I~ II期多位点临床试验结果显示，去甲基化剂治疗早期治疗失败后的低中危患者使用tomaralimab治疗过程中平均输血量减少，整体缓解率为52%。因此，对于去甲基化剂治疗治疗无效的低危骨髓增生异常综合征患者，tomaralimab是一种新型的治疗方法。综上所述，骨髓增生异常综合征治疗进入了新药时代，新药单用或联合化疗将是未来的主要研究方向之一。随着对骨髓增生异常综合征的基因突变和免疫微环境的研究深入，优先选择最有效和最安全的单一药物或联合治疗的能力将变得至关重要。通过基因检测为骨髓增生异常综合征患者提供个性化的方案，相信随着研究的深入，将会有更多有效的新药应用于骨髓增生异常综合征的临床治疗。参考资料 [1]王庚,田执梁.骨髓增生异常综合征治疗药物的研究进展[J].现代药物与临床,2022,37(02):433-438. [2]李娜,张润泽,姚海英.新药时代骨髓增生异常综合征的治疗研究进展[J].实用临床医药杂志,2021,25(07):128-132. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证智药研习社8月培训会报名来源：CPhI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

抗体免疫疗法小分子药物抗体药物偶联物

100 项与 Onametostat 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
MSI 癌症	临床1期	爱尔兰	Janssen R&D Ireland Ltd.	2021-11-26
晚期癌症	临床1期	美国	Janssen Research & Development LLC	2018-07-13
晚期癌症	临床1期	加拿大	Janssen Research & Development LLC	2018-07-13
晚期癌症	临床1期	德国	Janssen Research & Development LLC	2018-07-13
晚期癌症	临床1期	以色列	Janssen Research & Development LLC	2018-07-13
晚期癌症	临床1期	西班牙	Janssen Research & Development LLC	2018-07-13
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	Janssen Research & Development LLC	2018-07-13
晚期恶性实体瘤	临床1期	加拿大	Janssen Research & Development LLC	2018-07-13
晚期恶性实体瘤	临床1期	德国	Janssen Research & Development LLC	2018-07-13
晚期恶性实体瘤	临床1期	以色列	Janssen Research & Development LLC	2018-07-13

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03573310 (ESMO2020) 人工标引	临床1期	晚期癌症	54	JNJ-64619178	遞蓋觸構醖製獵鏇衊衊(構醖齋鹽醖憲鹹顧蓋蓋) = thrombocytopenia, at 3 and 4 mg intermittently and 2 mg QD 獵鏇觸夢構獵鹽蓋構廠 (範積餘範襯獵願範夢艱 ) 更多	积极	2020-09-18