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点击关注，星标CPhI制药在线近年来，随着对骨髓增生异常综合征发病机制方面的研究深入，出现了许多新型药物，目前对骨髓增生异常综合征患者的治疗药物包括缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶抑制剂、异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、剪切体抑制剂、新型去甲基化剂、免疫检测点抑制剂、针对TP53 突变药物和单克隆抗体等。       相关阅读：《骨髓增生异常综合征的新型治疗药物研究进展（上篇）》      5剪切体抑制剂       剪接因子突变（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2）是骨髓增生异常综合征中最常见的突变，SF3B1 抑制剂包括普拉地内酯类（普拉地内酯A～G、E7107和H3B-8800）、herboxidienes（GEX1A和其他 GEX 家族成员）和剪接抑素（FR901463、FR901464、FR901465、剪接抑素 A 和 sudemycin C、D1、D6、E、F）。这些化合物从天然产物中发现，对低纳摩尔范围内的癌细胞具有细胞毒 性作用，随后被证明以 SF3B1 为靶点。       普拉地内酯 B 衍生物 H3B-8800 是一种口服生物利用的大环内酯小分子，与 SF3b 复合物结合并调节剪接，I 期试验结果显示 H3B-8800 能够抑制骨髓增生异常综合征患者的 TMEM14CABRANT剪接。具有相对过量的 tTEMM14CAJ 转录患者最有可能从 H3B-8800 治疗中获益。SF3B1 治疗最常见的副作用是腹泻、恶心、疲劳、呕吐和 QTc 延长。剪接体抑制剂E7107也是普拉地内酯B的半合成氨基甲酸乙酯衍生物，抑制剪接体组装调节蛋白质表达，在临床前研究中显示出独特的广谱抗肿瘤活性。在 SRSF2 突变细胞中表现出更多的差异抑制剪接。但 E7107 可产生视神经炎、视力丧失等不良反应。该药总体耐受性良好，全身副作用可控，然而少数患者出现视力丧失导致研究终止。临床前研究正在进行中，以明确对视神经产生影响的原因和机制。剪切体抑制剂很多药物正在进行临床前和早期临床研究测试，包括 FD-895 和蛋白精氨酸甲基转移酶 5 抑制剂（如 GSK3326595、JNJ-64619178）等。       6免疫检测点抑制剂       免疫检测点是免疫细胞上的抑制性受体，可导致恶性克隆细胞逃逸免疫监视而获得长期生存。免疫检测点阻断剂(ICB)是通过阻断免疫内在的负性因子如细胞毒 性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-2)、程序性死亡受体-1 (PD-1)及其配体-1(PD-L1 )来增强抗肿瘤免疫效果。目前，以PD-1/PD-L1抗体为代表的ICB在多种实体瘤中取得了显著临床获益。临床上常用于血液系统疾病研究的PD-1阻断剂主要包括nivolumab和pembrolizumab，PD-L1 阻断剂包括 atezolizumab、durvalumab 和 avelumab，CTLA-4的阻断剂主要包括 ipilimumab和 tremelimumab。目前 avelumab、durvalumab和 atezolizumab已被开发，并已获得美国食品药品管理局和欧洲药物管理局的批准用于骨髓增生异常综合征的治疗。研究表明，单药PD-1/PD-L1和CTLA-4阻断剂临床疗效有限，特别是肿瘤负荷过重时，单药治疗可能不足以达到有效的治疗效果。免疫检测点抑制剂对去甲基化剂治疗失败的骨髓增生异常综合征患者有一定的作用。但据一些研究显示骨髓增生异常综合征患者反应的生物标志物可能不同于实体瘤表型。去甲基化剂治疗已被证实可导致 PD1/PDL1、CTLA-4 水平上调，这就为联合治疗提供了依据。       7针对 TP53 突变药物在10%的骨髓增生异常综合征患者中观察到有 TP53 突变，与不良预后相关。TP53 突变频率高的患者预后比突变频率低的患者差。研究显示，与具有单等位基因突变的患者相比，具有一种以上TP53 改变（突变和/或缺失）的骨髓增生异常综合征患者的预后较差。eprenetapopt 是一种新型药物，可使 p53 蛋白重构，重新激活其促凋亡和细胞周期阻滞功能，可在TP53 突变细胞中恢复野生型 p53 功能。eprenetapopt 联合阿扎胞苷治疗 TP53 突变型骨髓增生异常综合征的耐受性良好，可产生较高的临床反应和缓解率，其毒 性相对可接受，因此非常期待该药物在 TP53 未突变疾病中的进一步研究。       8新型去甲基化剂       guadecitabine（SGI-110）是第二代去甲基化剂，为地西他滨和脱氧鸟苷的二核苷酸，解决了第一代去甲基化剂的缺点。guadecitabine 不易受体内多个器官中胞苷脱氨酶脱氨的影响，半衰期较第一代去甲基化剂长。guadecitabine 对胞苷脱氨酶更具抵抗力，其稳定性提高，可增强 DNA 融入分裂细胞的能力。       9单克隆抗体       抗 CD47 的单克隆抗体：莫洛利单抗（Hu5F9）是一种抗 CD47 的单克隆抗体，具有巨噬细胞检查点抑制剂的功能。CD47为癌细胞上过度表达的免疫调节分子，莫洛利单抗可干扰巨噬细胞上 SIRPα 受体对 CD47 的识别，从而阻断癌细胞为避免被巨噬细胞吞噬而使用的自我保护信号。在骨髓增生异常综合征和急性髓细胞性白血病患者中，莫洛利单抗联合阿扎胞苷的耐受性和疗效的 I 期研究显示，联合用药的客观缓解率为 91%，完全缓解率为 42%。其 II/III期临床试验正在进行中。       托拉利单抗(tomaralimab/OPN-305)：Toll样受体(TLR)是一个模式识别受体家族，在多种造血细胞类型如树突细胞、巨噬细胞和淋巴细胞以及非造血细胞如内皮和上皮中表达，具有识别外来病原体相关分子模式以及细胞损伤的内源性副产物作用，并在感染和组织损伤的先天免疫反应中发挥核心作用。TLR信号在CD34 +干细胞和祖细胞中增强，可导致NFkB和组蛋白去甲基化酶JMJD8的激活，导致多种细胞因子的表达。研究表明TLR高表达可导致无效造血并损害正常造血干细胞功能。最近研究表明，TLR表达增强可能参骨髓增生异常综合征的发病机制。Tomaralimab是一种阻断TLR的人源性抗体，目前正在测试用于去甲基化剂治疗失败后骨髓增生异常综合征患者的治疗。一项I~ II期多位点临床试验结果显示，去甲基化剂治疗早期治疗失败后的低中危患者使用tomaralimab治疗过程中平均输血量减少，整体缓解率为52%。因此，对于去甲基化剂治疗治疗无效的低危骨髓增生异常综合征患者，tomaralimab是一种新型的治疗方法。       综上所述，骨髓增生异常综合征治疗进入了新药时代，新药单用或联合化疗将是未来的主要研究方向之一。随着对骨髓增生异常综合征的基因突变和免疫微环境的研究深入，优先选择最有效和最安全的单一药物或联合治疗的能力将变得至关重要。通过基因检测为骨髓增生异常综合征患者提供个性化的方案，相信随着研究的深入，将会有更多有效的新药应用于骨髓增生异常综合征的临床治疗。       参考资料       [1]王庚,田执梁.骨髓增生异常综合征治疗药物的研究进展[J].现代药物与临床,2022,37(02):433-438.       [2]李娜,张润泽,姚海英.新药时代骨髓增生异常综合征的治疗研究进展[J].实用临床医药杂志,2021,25(07):128-132.              作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证智药研习社8月培训会报名来源：CPhI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~