Long-term Follow-up Study of Patients Who Have Previously Been Exposed to UCART19 (Allogeneic Engineered T-cells Expressing a Lentiviral-based Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor)

The purpose of this study is to evaluate the long-term safety and efficacy of UCART19 administration to patients with advanced lymphoid leukemia.

开始日期2021-03-10

申办/合作机构

Institut de Recherches Intern Servier

[+1]

NCT02746952 / Completed临床1期

Phase I, Open Label, Dose-escalation Study Followed by a Safety Expansion Part to Evaluate the Safety, Expansion and Persistence of a Single Dose of UCART19 (Allogeneic Engineered T-cells Expressing Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor), Administered Intravenously in Patients With Relapsed or Refractory CD19 Positive B-cell Acute Lymphoblastic Leukaemia (B-ALL)

The study is in two parts: a dose escalation then a safety dose expansion. The purpose of the dose escalation part is to evaluate the safety and tolerability of ascending doses of UCART19 (dose-escalation part) given as a single infusion in patients with relapsed / refractory (R/R) B-cell acute lymphoblastic leukaemia (B-ALL), to determine the maximum tolerated dose (MTD), the recommended dose and the lymphodepletion regimen. The purpose of the safety dose expansion is to assess the safety and tolerability of the RD for UCART19.

开始日期2016-08-01

申办/合作机构

Institut de Recherches Intern Servier

[+1]

NCT02808442 / Completed临床1期

A Phase 1, Open Label, Non-comparative Study to Evaluate the Safety and the Ability of UCART19 to Induce Molecular Remission in Paediatric Patients With Relapsed/Refractory B-cell Acute Lymphoblastic Leukaemia

This study aims to evaluate the safety and feasibility of UCART19 to induce molecular remission in pediatric patients with relapsed or refractory CD19-positive B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL).

开始日期2016-06-03

申办/合作机构

Institut de Recherches Intern Servier

[+1]

100 项与 UCART-19 相关的临床结果

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100 项与 UCART-19 相关的转化医学

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100 项与 UCART-19 相关的专利（医药）

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项与 UCART-19 相关的文献（医药）

2023-12-01·Leukemia

An “off-the-shelf” CD2 universal CAR-T therapy for T-cell malignancies

Article

作者: Cooper, Matthew L ; O' Neal, Julie ; Staser, Karl W ; Carter, Alun J ; DiPersio, John F ; Ritchey, Julie K ; Turk, Rolf ; Devenport, Jessica M ; Rettig, Garrett ; Lee, Byung Ha ; Rettig, Michael P ; Xiang, Jingyu ; Gao, Feng ; Kim, Miriam Y

Abstract:

T-cell malignancies are associated with frequent relapse and high morbidity, which is partly due to the lack of effective or targeted treatment options. To broaden the use of CAR-T cells in pan T-cell malignancies, we developed an allogeneic “universal” CD2-targeting CAR-T cell (UCART2), in which the CD2 antigen is deleted to prevent fratricide, and the T-cell receptor is removed to prevent GvHD. UCART2 demonstrated efficacy against T-ALL and CTCL and prolonged the survival of tumor-engrafted NSG mice in vivo. To evaluate the impact of CD2 on CAR-T function, we generated CD19 CAR-T cells (UCART19) with or without CD2 deletion, single-cell secretome analysis revealed that CD2 deletion in UCART19 reduced frequencies of the effector cytokines (Granzyme-B and IFN-γ). We also observed that UCART19ΔCD2 had reduced anti-tumor efficacy compared to UCART19 in a CD19+NALM6 xenograft model. Of note is that the reduced efficacy resulting from CD2 deletion was reversed when combined with rhIL-7-hyFc, a long-acting recombinant human interleukin-7. Treatment with rhIL-7-hyFc prolonged UCART2 persistence and increased survival in both the tumor re-challenge model and primary patient T-ALL model in vivo. Together, these data suggest that allogeneic fratricide-resistant UCART2, in combination with rhIL-7-hyFc, could be a suitable approach for treating T-cell malignancies.

2022-11-30·Cancer Research Communications

Mechanistic Modeling of the Interplay Between Host Immune System, IL-7 and UCART19 Allogeneic CAR-T Cells in Adult B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia

Article

作者: Geronimi, Julia ; Dupouy, Sandra ; Marchiq, Ibtissam ; Declèves, Xavier ; Fouliard, Sylvain ; Derippe, Thibaud ; Almena-Carrasco, Maria ; Chenel, Marylore ; Mager, Donald E.

Significance::

A mathematical mechanistic pharmacokinetic/pharmacodynamic model supports and captures quantitatively the beneficial impact of lymphodepleting patients before the infusion of an allogeneic CAR-T cell product. Mediation through IL-7 increase and host T lymphocytes decrease is underlined, and the model can be further used to optimize CAR-T cell therapies lymphodepletion regimen.

2020-12-01·Lancet (London, England)1区 · 医学

Genome-edited, donor-derived allogeneic anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells in paediatric and adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: results of two phase 1 studies

1区 · 医学

Article

BACKGROUND:

Genome-edited donor-derived allogeneic anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cells offer a novel form of CAR-T-cell product that is available for immediate clinical use, thereby broadening access and applicability. UCART19 is one such product investigated in children and adults with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia. Two multicentre phase 1 studies aimed to investigate the feasibility, safety, and antileukaemic activity of UCART19 in children and adults with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia.

METHODS:

We enrolled paediatric or adult patients in two ongoing, multicentre, phase 1 clinical trials to evaluate the safety and antileukaemic activity of UCART19. All patients underwent lymphodepletion with fludarabine and cyclophosphamide with or without alemtuzumab, then children received UCART19 at 1·1-2·3 × 10⁶ cells per kg and adults received UCART19 doses of 6 × 10⁶ cells, 6-8 × 10⁷ cells, or 1·8-2·4 × 10⁸ cells in a dose-escalation study. The primary outcome measure was adverse events in the period between first infusion and data cutoff. These studies were registered at ClinicalTrials.gov, NCT02808442 and NCT02746952.

FINDINGS:

Between June 3, 2016, and Oct 23, 2018, seven children and 14 adults were enrolled in the two studies and received UCART19. Cytokine release syndrome was the most common adverse event and was observed in 19 patients (91%); three (14%) had grade 3-4 cytokine release syndrome. Other adverse events were grade 1 or 2 neurotoxicity in eight patients (38%), grade 1 acute skin graft-versus-host disease in two patients (10%), and grade 4 prolonged cytopenia in six patients (32%). Two treatment-related deaths occurred; one caused by neutropenic sepsis in a patient with concurrent cytokine release syndrome and one from pulmonary haemorrhage in a patient with persistent cytopenia. 14 (67%) of 21 patients had a complete response or complete response with incomplete haematological recovery 28 days after infusion. Patients not receiving alemtuzumab (n=4) showed no UCART19 expansion or antileukaemic activity. The median duration of response was 4·1 months with ten (71%) of 14 responders proceeding to a subsequent allogeneic stem-cell transplant. Progression-free survival at 6 months was 27%, and overall survival was 55%.

INTERPRETATION:

These two studies show, for the first time, the feasibility of using allogeneic, genome-edited CAR T cells to treat patients with aggressive leukaemia. UCART19 exhibited in-vivo expansion and antileukaemic activity with a manageable safety profile in heavily pretreated paediatric and adult patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia. The results this study are an encouraging step forward for the field of allogeneic CAR T cells, and UCART19 offers the opportunity to treat patients with rapidly progressive disease and where autologous CAR-T-cell therapy is unavailable.

FUNDING:

Servier.

项与 UCART-19 相关的新闻（医药）

2024-05-08

·生物制药小编

阿斯利康“搭救”通用CAR-T先驱

近日，阿斯利康完成了对通用CAR-T先驱Cellectis的第二轮投资，金额1.4亿美元。交易完成后，阿斯利康将持有Cellectis约44%的股权以及30%的投票权。此外，阿斯利康还将获得Cellectis两个董事会席位。Cellectis的坎坷历程Cellectis成立于1999年，最初专注于基因编辑技术的开发。2010年，Cellectis通过收购Cyto Pulse，获得了电穿孔技术PulseAgile。2011年，Cellectis从爱荷华州立大学和明尼苏达大学获得TALEN基因编辑技术专利。成立后的几年里，Cellectis并不受关注。随着CRISPR基因编辑技术的兴起，TALEN被取代的风险徒增，导致Cellectis在2013年濒临破产。直到公司将重心转移到通用CAR-T，才让公司有所转机。Cellectis将通过TALEN基因编辑技术靶向敲除TCRα、CD5基因，来降低通用CAR-T相关的移植物抗宿主病、免疫排斥反应等安全风险，提高体内的持久性。2014年，Cellectis成功吸引了施维雅（1000万美元预付款）及辉瑞（8000万美元的预付款）两家药企的合作，获得了研发资助。2015年3月，Cellectis成功在纳斯达克上市，募集2.28亿美元资金，融资金额仅次于Juno公司。2015年，Cellectis的通用CD19 CAR-T（UCAR-T19）成功救治一名患白血病的1岁小女孩Layla Richards，引起极大关注。然而在之后的时间里，这家公司的通用CAR-T用频繁爆出严重的安全事件。2017年9月，UCRAT123在其临床试验中就报告了一例死亡事件，一名患者在接受UCRAT123治疗的第8天经历了5级CRS和4级CLS（毛细血管渗漏综合征），并在第9天死亡。2020年，该公司的另一款通用CAR-T（ UCAR-TCS1A）的临床试验中也出现了死亡事件，输注UCAR-T CS1A一位患者出现CRS，并在治疗25天后死于心脏骤停。随之被FDA紧急叫停该临床。UCART19虽然还未出现与产品相关的严重副作用，但是临床试验中也出现了多名患者死亡。严重的临床安全性问题成为通用CAR-T前进道路上的严峻挑战，除了Cellectis之外，Allogene、CRISPR Therapeutics等头部通用CAR-T企业也经历了不同程度的安全性事件。加强财务支持通用CAR-T暴露出来的极大的安全风险问题，使得大家对其前景逐渐变的不乐观，Cellectis的日子也越来越不好过。在获得阿斯利康投资前，Cellectis手上的现金流已经难以支撑公司继续走下去。截止2023年9月30日，Cellectis的现金以及现金等价物仅余6740万美元。阿斯利康的投资对于Cellectis无异于是一场及时雨。2023年11月，Cellectis与阿斯利康达成了合作/投资协议，初始投资包括阿斯利康2500万美元的预付款和8000万美元的股权投资。在该笔协议中，Cellectis就曾提议将另外1.4亿美元的股权出售给阿斯利康。该消息直接令Cellectis的股价在盘前飙升了180%。Cellectis表示，该笔初始资金加上现金、以及1500万欧元的贷款，至少可以支持其未来12个月的运营，而这追加的1.4亿美元投资则将进一步支持公司走到2026年。加码细胞治疗领域去年，整个细胞疗法赛道都受到了低迷市场环境的冲击，但是阿斯利康仍不断在加码细胞/基因治疗领域。在过去一年里，阿斯利康通过多次合作和投资扩大的细胞疗法的布局。2023年3月，阿斯利康签署了一项非独家许可协议，获得Revvity的专有基因编辑技术，开发针对肿瘤和免疫疾病的细胞疗法。2023年6月，阿斯利康与Quell Therapeutics达成了价值超20亿元美（8500万美元的预付款+20亿美元商业化里程款）的合作协议，开发用以治疗1型糖尿病(T1D)以及炎症性肠病(IBD)的Treg细胞疗法。2023年12月，阿斯利康宣布约12亿美元的总价收购亘喜生物。收购完成后，亘喜生物将作为阿斯利康的全资子公司，在中国和美国开展业务。参考出处：阿斯利康再投入2.45亿美元用于细胞和基因疗法从Cellectis产品线看通用型CAR-T的研发现状

免疫疗法细胞疗法并购基因疗法引进/卖出

2024-04-23

·同写意

共赴不同载体递送技术革新之旅——“What If...”上海站线下沙龙即将开启！

细胞疗法信使RNA基因疗法核酸药物免疫疗法

2023-08-17

·E药经理人

细胞疗法的冰与火！传奇CAR-T增长近7倍，吉利德勇夺全球销售额TOP1。还有一众在研管线暂停……

近日，随着传奇生物发布第二季度财报，全球7款已获批上市的CAR-T产品全部携上半年的成绩亮相完毕。吉利德旗下Kite的Yescarta以7.39亿美元不负众望成为全球销售额最高的CAR-T产品，强生与传奇合作的Carvykti以1.89亿美元销售额和将近700%的增长成为增速最快的CAR-T。不过，大公司如火如荼的销售战绩，并不能掩饰大家在这个战场诸多失败的战绩，大药企砍管线，抗风险能力较弱的小型Biotech还可能因此破产、卖身。全球CAR-T“战场”E药经理人统计，全球目前共有7款CAR-T产品获批上市，包括6款在FDA获批，1款在国内获批，其中4款为CD19 CAR-T，3款为BCMA CAR-T。一个突出的特征是，虽然驯鹿与信达合作的福可苏（通用名：伊基奥仑赛注射液）刚刚在国内获批上市，但随着它加入战场，全球CAR-T的竞争不再只是吉利德、BMS与诺华等大公司角逐的战场，Biotech和Biopharma也加入其中。其实从销售额上来看，吉利德旗下Kite的Yescarta已经遥遥领先，成为全球首个年销售额突破 10亿美元大关的CAR-T产品。Yescarta能够一骑绝尘，一方面来自于其作为全球第二款获批上市的CD19 CAR-T，与诺华的全球首款仅相差几个月的时间；另一方面，则在于Yescarta更广阔的适应证布局和更优的疗效。吉利德官网显示，Yescarta目前有三项适应证，且都围绕淋巴瘤，自2017年获批复发或难治性大B细胞淋巴瘤到2021年的滤泡性淋巴瘤再到2022年一线复发或难治性大B细胞淋巴瘤，Yescarta在淋巴瘤领域逐渐深入。相对应的，吉利德/Kite之后又差异化地推出了针对套细胞淋巴瘤的Tecartus，颇有一番All in淋巴瘤市场的“野心”。BMS的CD19 CAR-T Breyanzi虽然晚于吉利德和诺华，但在适应证布局上却不甘落后，2022年就已经攻克一线治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤，成为吉利德Yescarta最直接的竞争对手。这也让Breyanzi虽然早在2021年就获批，但仍保持约100%的超高速增长。强生与传奇合作推出的Carvykti对于BMS/蓝鸟生物而言绝对是一匹黑马，毕竟同为用于治疗既往接受过四种或以上疗法的多发性骨髓瘤，Abecma在上市的第二年（2022年）才取得3.88亿美元的销售额，Carvykti上市的第二年（2023年）上半年就卖出了1.89亿美元。值得注意的是，传奇生物还在Q2财报中披露，Carvykti的二线至四线骨髓瘤治疗扩大适应证申请的目标决策日期为2024年4月5日。其实总结来看，全球CAR-T疗法的竞争格局已经基本确定——以Kymriah 、Yescarta、Breyanzi“三分天下”的淋巴瘤治疗战场、以Abecma、Carvykti相互角逐的骨髓瘤战场，而Tecartus作为首个针对套细胞淋巴瘤CAR-T仍然“独美”。接下来的看点或许是，谁将脱颖而出打破格局，以及下一个10亿美元重磅炸弹将会花落谁家？CAR-T后来者的“落寞”纵使全球已获批的CAR-T产品打的火热，但后来者却遭遇了不少“挑战”，不断有CAR-T项目被暂停、被削减，着实陷入了一场冰与火的焦灼状态。既有跨国药企GSK公开喊话“将结束对细胞基因疗法领域的投入”，亦有不少国内外Biotech也接连宣布退出CAR-T疗法研发管线。如有着“通用型CAR-T细胞先行者”之称的Allogene Therapeutics曾在一份美国证券文件中透露，施维雅放弃与其合作的现货型CAR-T疗法的开发，包括同种异体CAR-T细胞产品候选药物UCART19、ALLO-501 和 ALLO-501A。查询来看，该合作最早可追溯到2014年，施维雅、辉瑞与Cellectis在UCAR-T上达成合作。该合作失败或与现货型CAR-T疗法临床疗效不无相关。2021年10月，FDA 曾暂停Allogene 公司的抗 CD19 CAR-T 候选药物 ALLO-501A 的临床试验，原因是一名淋巴瘤患者在接受治疗后所有血细胞系都有所减少，活检分析发现该患者体内出现了具有染色体异常的抗CD19 CAR-T细胞。实际上，CAR-T的安全性问题一直是非常值得考虑的一点。CAR-T疗法自问世以来，给淋巴瘤、白血病等非实体瘤的治疗领域带来了希望，但其毒副作用也令人们担忧。“如何减少不良反应，降低CAR-T对人体器官的损害程度是现在面临的一大挑战。”这是E药经理人在不少采访中，业内人士提及的担忧点。这并非个例，根据2023年二季度财报，蓝鸟生物子公司2seventy bio宣布，FDA 暂停了其针对急性髓性白血病的试验性 CAR-T 细胞疗法的 I 期试验。此前，该公司的合作伙伴西雅图儿童医院在6月份暂停了试验，原因是一名患者在试验中死亡，该患者是第一个接受第二剂量治疗的儿童。此外，Beam Therapeutics的CAR-T疗法IND申请也曾遭遇FDA暂停。除了安全性问题，还有生产问题也是一大拦路虎。7月10日，Hemogenyx Pharmaceuticals宣布，FDA已暂停Hemogenyx Pharmaceuticals的研究性HEMO-CAR-T的临床试验，该药物正在用于治疗急性髓细胞白血病（AML）。根据FDA审查信，制造问题是主要问题。监管机构指出了在慢病毒生产过程中出现的“剪接缺陷”，该慢病毒用于为Hemogenyx的候选疫苗创造CAR-T细胞。国内也不乏有药企传出暂停，就在上个月，传奇生物宣布FDA终止其针对LB1901的新药临床试验申请(IND)的1期临床试验。这是一种实验性的自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，主要针对恶性的CD4+T细胞，用于治疗成人难治性或复发的T细胞淋巴瘤（TCL）。此外根据财报，亘喜生物也削减了3个CAR-T项目。为何市面上两级分化严重？难度究竟在哪？究其原因，在血液瘤领域，CAR-T疗法已经展现出了一定治疗效果，并实现了相当规模的商业化生产。而今，不少后来者研发开始聚焦在实体瘤。但相对于血液瘤的细胞疗法，实体瘤治疗面临肿瘤异质性、靶向特异性和免疫逃逸等多项挑战，导致实体瘤的治疗发展较为缓慢。此外，无论是用于血液瘤还是实体瘤，CAR-T治疗均面临着一些共性的挑战，包括安全性、工艺复杂性、成本和可及性等问题。而在血液瘤领域，CAR-T疗法虽已进入收获期，但成本高居不下问题仍悬而未决。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化｜猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

免疫疗法细胞疗法财报上市批准临床失败

100 项与 UCART-19 相关的药物交易

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研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
淋巴细胞白血病	临床1期	美国更多	Adir SRL 更多
复发性 B 型急性淋巴细胞白血病	无进展	英国更多	Adir SRL 更多
CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病	无进展	美国更多	Adir SRL 更多
前体B细胞急性淋巴细胞白血病	无进展	英国更多	Adir SRL 更多
难治性 B 型急性淋巴细胞白血病	无进展	法国更多	Adir SRL 更多

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02746952 (CALM, Pubmed)	临床1期	难治性 B 型急性淋巴细胞白血病	25	UCART19	襯醖餘憲鏇夢齋鬱蓋憲(窪壓願壓糧憲膚蓋鏇獵) = 遞鏇窪淵構網顧窪願廠膚願簾觸艱構憲襯艱選 (憲膚襯餘糧選願衊夢鹹, 28 ~ 69)	积极	2022-10-10
NCT02808442 (ASH2017) 人工标引	临床1期	难治性 B 型急性淋巴细胞白血病 CD19 Positive	5	UCART-19	觸選齋積壓蓋鬱醖構鑰(繭鏇築鹽鹹遞獵網窪構) = CRS symptoms (All pts)；Acute skin GvHD (2 pts)；neutropenia (All pts) 淵觸鏇鹽齋觸廠獵襯廠 (壓壓繭繭艱鑰窪醖襯蓋 )	积极	2017-12-07
NCT02746952 (CALM, ASH2017) 人工标引	临床1期	难治性 B 型急性淋巴细胞白血病 CD19 Positive	6	UCART-19	繭廠製艱壓醖積鏇膚襯(鑰繭糧廠艱齋衊顧壓簾) = CRS G4 願觸醖糧醖憲鬱鏇繭壓 (廠鹹襯遞衊鏇淵齋衊繭 ) 更多	积极	2017-12-07