ST-01156

// • 在CIN适应症被拒上市的同时，普那布林的新价值被发现； • 普那布林联用疗法已经在既往抗PD-1/PD-L1治疗进展患者中显示出抗肿瘤活性，为克服免疫治疗耐药提供了临床支持； • 黄岚分享了她在新药出海方面的实战经验，包括对临床试验终点选择、国际多中心临床患者构成等方面的思考； • 带着从万春积累的全部经验和科学判断力，黄岚回归老本行分子胶，成立了 专注于基于蛋白结构与作用机制进行定向设计，开发分子胶降解剂 的SEED Therapeutics。 2021年12月1日，一则消息在资本市场上传出：万春医药的普那布林，这个曾在中美两国拿下突破性疗法双认定的候选药，其预防化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）的新药上市申请，被FDA以完全回复函（CRL）拒绝。此后，该CIN适应症在中国也未能获批。 那是一个高光骤然熄灭的时刻。但几年后一个风和日丽的日子，黄岚博士在纽约的家中接受了研发客线上的专访。屏幕里的她，装扮得体，光彩照人，话语间透着历经风雨后的从容。 黄岚博士 如今的她，不仅是万春医药的董事长，更是SEED Therapeutics（以下简称SEED）创始人、董事长兼CEO。除了普那布林，她还全身心投入到分子胶降解剂这一更为前沿的领域。谈及普那布林的过往，她毫不避讳，也并未气馁：“普那布林没有结束，它还有可能书写更加亮丽的下一篇，事实上，普那布林已经在近800癌症病人上用过，有非常强的安全数据库。 如果后续能够取得足以支持癌症适应症的有效性数据，就有机会支持这个适应症获批。” 普那布林新战线 万春医药的故事始于2010年。那年，黄岚创立了万春医药，将总部设于纽约，同时在辽宁大连设立子公司。这位毕业于美国加州大学伯克利分校（UC-Berkeley）的科学家，此前曾就职美国顶尖癌症专科医院纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC)，积累了丰富的抗肿瘤药物研发和项目管理经验。 普那布林是万春成立后的首款在研产品。据公开资料，该药物最初由美国Nereus Pharmaceuticals发现并开发，万春后续取得了普那布林相关权益。 通过10多年的研究，万春找到了普那布林的新型作用机理。作为一种First-in-Class的免疫调节新药，它能通过不同于G-CSF的作用机制，促进骨髓细胞成熟，防止化疗对中性粒细胞的损伤，同时兼具抗癌潜力。2012年，复星医药与大连万春合作成立合资公司，共同推进普那布林在中国的研发。2017年3月，万春医药成功登陆纳斯达克，成为中国创新药出海的先行者。 2019年起，普那布林针对CIN适应症（由化疗引起的中性粒细胞减少症）进入国际多中心II/III期注册临床，也开启了黄岚带领团队中美双报的征途。2021年12月，FDA就普那布林CIN适应症的新药上市申请发出CRL（complete response letter），认为现有临床证据尚不足以支持批准一个覆盖所有化疗的适应症，并要求增加第二个设计良好、对照充分的临床试验。 “从病人入组上看，在美国收病人非常难，中国和东欧在成本、速度和便利性上确实有优势。但一个支持性治疗的大适应症，要跟G-CSF联用、覆盖所有化疗所有肿瘤，这么大的适应症，就只有一个成功的临床试验，还没有美国人群数据，我们现在回头看，客观上确实存在改进和完善的空间。”黄岚在回顾时坦言。 虽然CIN适应症最终未能获批，但相关临床研究也进一步确认了普那布林在化疗过程中降低严重中性粒细胞减少发生率、体现骨髓保护作用以达到保持化疗剂量和增加化疗用药的潜力，从而达到和化疗联用“抗癌增效-化疗减毒”的潜力。所以，这一发现不仅加深了团队对普那布林作用特点的认识，也为后续研究的普那布林抗癌试验进展奠定了重要基础。 2021年8月，即CRL发出前4个月，普那布林的抗癌适应症在全球多中心Ⅲ期临床Dublin-3试验（n=559）达到了OS（总生存期）的主要终点，与标准疗法多西他赛对照，普那布林与多西他赛联用，在二、三线EGFR不变异的非小细胞肺癌中显示出显著的生存获益，该结果2024年10月发表在《柳叶刀·呼吸医学》上。 也就是说，在CIN适应症被拒的同时，普那布林作为一个抗癌免疫新药的价值正在另一条战线上浮出水面。在抗癌适应症中，普那布林联合多西他赛显示出长期生存获益，其CIN相关作用也有助于降低严重中性粒细胞减少，并支持患者接受更多治疗周期。从公司战略和患者获益的角度来考虑，团队将全部精力转向了抗癌适应症。 数据显示，Dublin-3中，和多西他赛相比，普那布林和多西他赛联用将第一周期第8天4级中性粒细胞减少发生率从27.8%降至5.3% （p<0.0001），联用组使用更多疗程，同时显著延长了OS，2年及3年病人生存期加倍，而且4年生存率超过10%。 “Dublin-3虽然OS达到了，但我们2015年底开始收第一个病人，那时候抗PD-1单抗在中国还没有批准，入组的PD-1单抗治病过的病人少于20%, 所以Dublin-3可以作为一个支持上市的III期临床的试验，但不能作为唯一的临床来支持这个适应症批准。”她解释道。 黄岚说，在一线PD-1抗体治疗失败后，无驱动基因改变的二、三线非小细胞肺癌人群有重大未满足的临床需求，最近12个Ⅲ期临床都失败了，包括4个ADC和8个PD-1联用方案，都没有在OS上打败多西他赛。普那布林可通过促进树突状细胞（DC是最有效的抗原递呈细胞）成熟发挥免疫调节作用，PD-1抗体耐药缘于T细胞耗竭、抗原递呈通路异常，普那布林的促进DC成熟及T细胞繁殖正好针对此耐药机制，所以，普那布林有望治疗逆转PD-1/PD-L1单抗治疗进展的病人。 而且，普那布林联用疗法已经在既往抗PD-1/PD-L1治疗进展患者中显示出抗肿瘤活性，为克服免疫治疗耐药提供了临床支持：和MD Anderson合作的临床试验显示，在PD-1抗体治疗进展的8个不同肿瘤的病人中，普那布林联用疗法达到54% 的疾病控制率（细胞杂志子刊Med 2025发表）；在北京协和医院开展的二三线非小细胞肺癌PD-1抗体治疗进展病人中，普那布林联用疗法的疾病控制率达到80%，mPFS（无进展生存期） 7.0月，2年OS率58%（2026年ASCO板报）。 这个深刻的认知，产生了Dublin-4研究。该研究是获得FDA认可、支持普那布林抗癌适应症全球申报批准策略的第二个III期临床试验：普那布林联合多西他赛，对照多西他赛，入组的是普那布林机理针对的人群：既往抗PD-1/PD-L1单抗治疗及含铂化疗后进展、且无驱动基因改变的非鳞非小细胞肺癌患者。 “多西他赛是1999年批准的化疗老药，但这么多临床研究都没有在OS上超过它，所以多西他赛至今仍是这一适应症的标准疗法。和多西他赛相比，普那布林联合多西他赛能做到增效减毒，这是非常不容易的，也希望普那布林联用疗法成为新的标准治疗，给病人带来曙光。” 黄岚说：“做first-in-class新药，这就像抚养孩子，你先需要花18年时间了解了孩子的秉性和特长，才能帮他在大学找到最适合的选修科目，发挥孩子的潜能。” 出海方法论，从试错到科学 作为中国最早一批尝试中美双报的科学家，这段经历为黄岚积累了中国创新药出海的实战经验。 关于肿瘤药临床试验终点选择，她认为，除了PFS和OS这些常用的重要疗效指标，OS在国际肿瘤临床研究中越来越受到重视，特别是在Dublin-4适应症所对应的PD-1抗体失败，非鳞二、三线肺癌和无驱动基因改变人群中。“但终点选择应因适应症而异，”她同时强调，“例如，膀胱癌的完全缓解率已达到百分之八、九十了，因此不能一概而论。” 那么，如何支持美国上市的国际多中心临床试验的人群构成？她建议：“亚洲人群占比50%~60%比较合适。” 她举了几个案例。Nuvation Bio研发的IBTROZI（taletrectinib）, 用于ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，其两个注册临床试验之一的入组患者60%为亚洲人群，另一个入组患者100%为亚洲病人，该药在2025年6月批准。另外，ZEGFROVY（sunvozertinib）2025年7月获批治疗EGFR exon 20变异的非小细胞肺癌，注册临床入组患者有65%亚洲病人，获得FDA批准。“如果PK在人种间没有差异，不同人群间的OS、PFS hazard ratio是稳定的，监管机构就更有科学依据接受这类数据。” 谈到临床试验的质量，她特别强调标准化：“Dublin-4是一项按照统一标准执行的全球多中心临床研究。研究采用统一的数据采集、样本处理和分析方法，包括对所有受试者进行PK采样，以尽可能确保境内外数据的一致性、准确性和可比性。” 分子胶 “梦之队” 带着从万春积累的全部经验和科学判断力，黄岚选择了重新出发。这是一次基于深厚科学积淀的回归，她熟悉的老本行，分子胶。 早在1999年，她在《科学》杂志发表了第一个E3泛素连接酶HECT domain的结构，而SEED联合创始人之一、华盛顿大学的郑宁教授则在2002年解析了RING finger E3的结构。他们都自同一个MSKCC实验室，在E3泛素连接酶两类重要蛋白结构与作用机制的早期研究中均作出了贡献。SEED其他2位联合创始人包括Avram Hershko，因发现泛素-蛋白酶体系统而荣获2004年诺贝尔化学奖、纽约医学院生物化学系主任Michele Pagano教授，是蛋白降解系统的生物专家。 黄岚博士与泛素-蛋白酶体系统而荣获2004年诺贝尔化学奖、Avram Hershko 教授合影。 2010年至2014年间，来那度胺等药物在CRBN-E3通路上的成功让黄岚看到了分子胶的巨大潜力。2015年起，她与郑宁教授在华盛顿大学启动了合作研究，3年后，礼来注意到了这个项目。“礼来做了一年半的尽职调查，觉得这是一个非常创新的平台。”2020年11月，SEED正式成立，专注于基于蛋白结构与作用机制进行定向设计，开发分子胶降解剂，以治疗由传统药物难以靶向的蛋白质驱动的疾病。 万春将相关专利和know-how注入，礼来提供资金支持。“礼来觉得这个核心技术跟普那布林完全不一样，需要做一个独立的公司。而且SEED 也需要更大的研发空间，所以在宾夕法尼亚州搭建了一万平方英尺的实验室。” SEED从一开始就获得了全球顶级药企的背书。2020年，礼来与SEED达成研发合作，提供1000万美元预付款及1000万美元股权投资。2024年8月，卫材也与SEED达成战略研究合作，合作总额可达15亿美元，同时领投了公司的A-3轮融资。截至目前，SEED已累计从礼来和卫材获得近6000万美元的股权投资及合作预付款和里程碑款。两家全球药企同时深度绑定一家早期生物技术公司，在行业内并不多见。 600个E3的自然密码 SEED的独特之处在于其RITE3平台（Rational Identification of Targetable E3s）。行业内绝大多数公司做蛋白降解，只依赖CRBN和VHL这两种E3连接酶，而SEED探索的是人体内600多种E3泛素连接酶。 黄岚还用一段生物学逻辑解释了背后的原理：“自然界不会做多余的事。细胞里E1只有一种，E2有60种，而E3有600种。人体内的蛋白质有几万种，需要更多的E3去识别和标记。如果我们只用其中两种E3，就等于没有充分利用自然赋予我们的力量。” 而SEED之所以能够拓展对更多E3的研究，源于创始团队对E3结构与作用机制的长期积累。600多个E3只包括2个结构 （HECT及RING Finger型结构），黄岚和郑宁教授分别在HECT型和RING型E3连接酶结构研究中作出了早期重要贡献。 “我们在为E3匹配目标蛋白时，首先要从结构上观察二者之间是否存在弱相互作用和互补性，然后看它们在细胞内的共定位情况，最后再进行生化层面的验证。”她解释道，“我们做高通量筛选的成功率非常高。而且我们不仅依靠人工智能，还从自然中汲取灵感。郑宁教授2022年发表在《自然·通讯》上的文章，正是研究自然界中E3与底物之间的天然分子胶配对机制，那给了我们很多启发。” 关于分子胶与PROTAC的差异，她说：“PROTAC是拉郎配，一个配体连接E3，一个配体连接目标蛋白，中间再加一个连接子。结构复杂，合成难度大，而且目标蛋白必须有一个‘口袋’才能结合。分子胶则更轻，分子量小于500道尔顿，可以口服，连没有口袋的球状蛋白甚至未折叠蛋白都能靶向。我们常说，分子胶的上限是覆盖80%的不可成药蛋白。Revolution Medicines做KRAS（on）结构的分子胶，KRAS就是球状蛋白，没有口袋，他们也是从分子胶的思路切入的，他们的临床成功也验证了分子胶领域的药学价值，产生巨大的商业价值（公司市值达到400亿美金）。” “当然，分子胶的难点也很突出。”黄岚说，“最难的是匹配，给任何一个目标蛋白，要在600个E3中找到跟它天然存在弱相互作用的那一个。如果E3在细胞膜上，目标蛋白在细胞核里，两者永远碰不到面，那就做不了。” 而精准匹配，正是SEED核心壁垒所在。 管线推进，从精准靶向到临床验证 SEED的核心管线ST-01156是一款口服、可入脑的选择性RBM39分子胶降解剂，通过对接DCAF15这一新型E3连接酶来降解靶蛋白。该药已获得FDA授予的尤文肉瘤和神经母细胞瘤孤儿药和罕见儿科疾病双重认定，并于2026年1月完成首例患者给药。 谈到ST-01156的精准医学逻辑时，黄岚说：“RBM39是一个RNA剪接蛋白，在很多癌症中过多表达，而且临床实验证明RBM39高表达直接导致总生存期降低。在尤文肉瘤中，90%的患者由EWS-FLI1融合蛋白导致，降解RBM39就能把那个融合蛋白消除掉。我们临床前看到了ST-01156单药的完全的肿瘤消退效果。” 目前，ST-01156正在美国6大顶级癌症中心（包括丹娜-法伯癌症研究所、纪念斯隆凯特琳癌症中心、MD安德森癌症中心等）开展I期剂量爬坡试验，已经完成第四个剂量组病人入组，预计2027年第一季度完成剂量爬坡。中国IND已获批，8月下旬刚入组了第一个中国患者。 2026年AACR年会上公布的数据显示，ST-01156在十种神经母细胞瘤模型中均表现出强效抗癌活性，并识别出MYC过表达作为敏感性生物标志物、CDKN2A/B缺失作为耐药标志物，为后续精准患者筛选奠定了基础。另外，ST-01156也支持从新RBM39机理作用于肝癌和直肠癌。 “我们现在的管线有6个项目，覆盖肿瘤、神经退行性疾病、免疫等领域。SEED团队有资深的新药研发经验，我很自豪我们团队曾有12个新药美国FDA批准的经验。”黄岚介绍道，“除了ST-01156，我们还在推进Tau降解剂项目，用于治疗阿尔茨海默病。”分子胶可入脑的特性，让CNS疾病成为其天然优势领域。 关于未来的BD策略，她说：“我们现在专注R&D，在适当的时机跟大公司合作是选项之一。如果先从小的适应症切入，也可以自己先做销售，再叠加大的适应症。关键是要看时机。” 创业初心是外公和一位老奶奶 从万春到SEED的临床推进，黄岚带着她的“梦之队”和顶级合作伙伴的支持，正将分子胶的蓝图一步步变成现实。访谈接近尾声，黄岚讲了两个故事，让这场科学对话回到了人性最柔软的部分。 她9岁时，外公因癌症去世。“那时候我肯定没有办法帮助他。但我在心里种下了一颗种子，将来我要学生物，我虽然帮不了自己的亲人，但我希望帮助别人的亲人。” 而在普那布林的Dublin-3临床试验中，一位澳大利亚老奶奶经历了包括PD-1在内的所有肺癌治疗手段失败，但普那布林使她得以活过7年，并看到了两个孙子的出生。她给黄岚团队写来感谢信：“因为你的药，I got to see the birth of two of my grandchildren（我才能看到两个孙子的出生）”。对一个家庭来说，这是多少钱都换不来的。 “科学家就像侦探，”黄岚说，“对一个新药要做大量的研究，了解它的机理，才能找到最适合它的适应症。”而她的使命从未改变。“科学家的责任不只是发现新的知识，而是把知识转化成改变生命的力量。为了那些一线二线三线都用遍了的病人，我们必须做出真正的创新，独特的机理可以帮助病人从新角度对抗癌症。” 编辑 | 姚嘉 yao.jia @PharmaDJ.com 总第3148期 访问研发客网站www.PharmaDJ.com 深度报道和每日新闻抢鲜看

前沿综述 · 靶向蛋白降解 / 分子胶 传统占位抑制剂、PROTAC 与单价分子胶降解剂（MGDs）在分子拓扑、结合热力学与药理特征维度的全景对比（摘自原文 Figure 1） 作为靶向蛋白降解（TPD）领域的重要前沿分支，分子胶降解剂（MGDs）正在重构肿瘤靶向药物的开发范式。通过单价小分子诱导并稳定 E3 泛素连接酶与致癌靶蛋白之间的变构复合界面，分子胶成功攻克了传统小分子抑制剂长期无法涉足的无酶活平坦靶标。本文基于《Medicinal Research Reviews》刊载的深度综述，系统梳理分子胶的作用机制、界面协同热力学、四类结构降解子分类、代表性分子骨架构效演进（SAR）及临床试验全貌，为抗肿瘤创新药研发提供高密度的参考图景。 核心摘要 单价分子胶降解剂依托变构效应重塑 E3 泛素连接酶表面拓扑，以正协同热力学驱动不可成药致癌新底物发生选择性泛素化水解，展现出超越 PROTAC 的优异类药性与广阔转化潜力。 背景 靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）的兴起源于传统占位性小分子抑制剂在不可成药靶标面前的药理学局限。在人类肿瘤蛋白质组中，超过 80% 的蛋白质（包括广泛的致癌转录因子、表观遗传脚手架蛋白及 RNA 加工复合体）表面高度平坦，缺乏能够容纳小分子高亲和力结合的深口袋。传统占位驱动策略即便实现部分结合，亦常因靶蛋白反馈性过表达或结合腔点突变而迅速诱发耐药。 PROTAC 技术的出现实现了以事件驱动方式催化靶蛋白清除，但其由靶头配体、柔性或刚性连接子（Linker）与 E3 招募基团构成的异双功能拓扑结构，导致分子量往往突破 800 至 1000 Da，普遍面临水溶性差、跨膜受限、口服生物利用度低，且高浓度下易诱发钩状效应（Hook effect）自抑制等成药性瓶颈。分子胶降解剂（MGDs）则展现出鲜明优势：其作为分子量多处于 500 至 600 Da 的单价小分子，完全符合经典五规则，在保留良好组织分布与口服暴露特征的同时，天然规避了连接链带来的物理化学缺陷。 分子胶药物的研发长期受制于偶然表型发现的局限。从早期免疫调节剂（IMiDs）沙利度胺在多发性骨髓瘤中的经验性应用，到新一代基于结构的变构界面工程，研究人员亟需建立涵盖界面热力学协同性、降解子空间构象、连接酶组织特异性与获得性耐药机制的理性设计框架。系统解析分子胶在微观界面上的调控规律，成为推动该领域向更广阔实体瘤适应症纵深拓展的关键基础。 分子构思与作用机制 变构微环境重塑与热力学正协同放大 分子胶小分子的作用基石在于对 E3 连接酶表面的变构界面重塑。在未结合配体状态下，E3 泛素连接酶与新底物（Neosubstrate）之间的相互作用往往极其微弱或呈瞬态解离，难以维持泛素转移所必需的稳定构象。分子胶结合于连接酶浅表腔隙后，其暴露于溶剂侧的化学基团重塑了受体界面的局部电荷分布与疏水微环境，将原本低布居的瞬态相互作用转化为稳定的生产性三元复合物。在物理化学层面，三元复合物的形成表现出显著的正协同性（协同系数 alpha 远大于 1），体系自由能景观发生倾斜，从而在极低药物浓度下即可高效触发级联泛素化进程。 打破线性束缚的四类降解子空间拓扑 传统降解生物学常将降解标签视为一段便携式短肽序列，但分子胶介导的底物识别展现出更为严谨的空间构象依赖性。本综述系统界定了四类降解子（Degron）架构：第一类为短线性基序（SLiM，如 Auxin-TIR1 系统中的 GWPPV 基序）；第二类为结构性降解子（Structural Degron），典型代表为剪接因子 RBM39 的 RRM2 结构域与转录因子 IKZF1/3 的 C2H2 锌指结构，其依赖折叠结构域表面关键氨基酸的立体取向完成多点嵌合；第三类为寡聚化依赖型降解子，如 TRIM21 系统对核孔蛋白高阶装配体的选择性捕获；第四类为因小分子结合诱发变构翻转而显露的隐匿降解子（Cryptic Degron，如 beta-catenin 界面重塑）。这一分类确立了从蛋白质三维构象而非单一序列预测可降解性的理论基石。 基于溶剂暴露面精细修饰的理性药化工程 在结构药理学驱动下，分子胶的药效优化已演进为针对复合界面的精准化学工程。药物化学设计通常在牢固锚定 E3 连接酶结合口袋（如 CRBN 的三色氨酸疏水腔）的前提下，系统性改构朝向溶剂外侧的化学取代基。通过引入空间位阻各异、电荷分布可调的芳香醚环、吗啉环或哌嗪衍生物，合成人员得以在不破坏连接酶结合活性的同时，精细微调对特定新底物的空间契合度与亲和力，实现底物降解谱的重构与脱靶毒性的剥离。结合冷冻电镜、高通量定量泛素组学质谱（DIA-MS）以及以 AlphaFold 3、AF-Cluster 为代表的构象系综模拟算法，分子胶的研发流程正由经验筛选转向理性设计的工程化轨道。 全量图表与核心构效解析 机制对比与药理特征 经典占位抑制剂、PROTAC 与分子胶降解剂（MGD）的分子拓扑、结合热力学与降解动力学对比（摘自原文 Figure 1） Figure 1：占位抑制剂、PROTAC 与分子胶（MGD）的核心机制对比 单价界面重构 vs 双功能拉拢：突破不可成药靶点的药理飞跃 单价小分子三元复合物无需深口袋催化降解高口服生物利用度 Figure 1 构筑了经典占位小分子抑制剂、PROTAC 与单价分子胶降解剂（MGDs）之间的机制对照图景。传统抑制剂依赖一对一化学计量学对酶催化活性中心实施紧密物理封堵，既受制于平坦无凹槽靶标的不可成药性，又极易在肿瘤突变选择压力下发生结合口袋形变耐药。双功能 PROTAC 虽然开辟了事件驱动降解路线，但由靶向头基、化学连接链（Linker）与连接酶招募配体拼接而成的超大分子量架构，对体内成药性质及口服生物利用度构成了严苛挑战，且在高浓度暴露下伴生显著的二元结合竞争（钩状效应）。分子胶降解剂则代表了结构极为紧凑的单价变构策略：小分子直接嵌入 E3 连接酶浅表腔隙，将原本平整的外表面转化为互补复合界面，无需靶蛋白具备任何天然凹陷，便能在亚纳摩尔级超低浓度下驱动高频次催化性水解，兼具小分子类药优势与催化降解特权。 三元界面与耐药突变 分子胶协同热力学模型、CRBN 及 DCAF15 晶体界面复合物以及 RBM39 R267/G268 耐药突变三维空间分布（摘自原文 Figure 2） Figure 2：协同性驱动的三元界面重塑与临床耐药位点 从热力学协同效应（α > 1）到 RBM39 R267/G268 界面突变逃逸 CRBN-CC-885-GSPT1DCAF15-Indisulam-RBM39协同系数α耐药突变R267/G268PDB: 5HXB/6UD7 Figure 2 深入揭示了分子胶三元复合物晶体学构象与临床耐药位点的空间关联。图 2A 从热力学维度描摹了分子胶诱导弱相互作用跃升为高亲和力生产性复合物的自由能分布曲线。图 2B 解析了 CRBN-DDB1-CC-885-GSPT1 的高分辨三元晶体结构（PDB 编号 5HXB），阐明 CC-885 的戊二酰亚胺母核深入由 Trp380、Trp386 与 Trp400 构成的三色氨酸口袋，其外露的脲基侧链则精准诱导翻译终止因子 GSPT1 的非典型 beta-发卡 G-loop 基序形成紧密复合面。图 2C 呈现了 DCAF15-DDB1-DDA1-Indisulam-RBM39 三元结构（PDB 编号 6UD7），显示芳基磺酰胺直接铺展在两蛋白接触缝隙之中。图 2D 则对临床分子胶治疗复发样本中鉴定的 RBM39 界面耐药突变进行了空间定位：位于关键互作界面的 Arg267 和 Gly268 位点突变（如 R267A、R267E 及 G268V）引入了电荷排斥或微观位阻，直接瓦解了 DCAF15 与分子胶对底物的招募效能，同时又保留了 RBM39 维持细胞存活的内源剪接活性，为解析抗肿瘤耐药机制提供了极为确凿的结构证据。 降解子多样性与装配范式 短线性降解子、折叠结构域降解子、寡聚体降解子与隐匿降解子的分子识别与泛素化空间拓扑（摘自原文 Figure 3） Figure 3：四大降解子（Degron）空间架构分类学 线性基序、折叠结构域、寡聚装配体与隐藏界面的识别法则 短线性基序(SLiM)折叠结构Degron高阶寡聚体隐匿界面(Cryptic)β-catenin/TRIM21 Figure 3 系统构建了分子胶识别的四大降解子（Degron）空间架构体系。图 3（i）呈现短线性降解子（SLiM），以植物激素生长素 Auxin 招募含 GWPPV 基序的 IAA7 降解子至 TIR1 连接酶为经典范例；图 3（ii）归纳折叠结构域降解子（Structural Degron），以 Indisulam 介导的 RBM39 RRM2 结构域及 IMiD 类药物招募的 IKZF1/3 C2H2 锌指结构为核心代表，结构中保守的甘氨酸残基（IKZF1 Gly40 / IKZF3 Gly145）对界面嵌合起到了决定性把关作用；图 3（iii）展现高阶寡聚体依赖性降解子，以 TRIM21 系统为代表，其专门靶向发生多聚装配的核孔复合体（NPC）亚基，通过簇集驱动泛素化，有效区分多聚复合物与游离单体；图 3（iv）阐明小分子变构诱导暴露的隐匿降解子（Cryptic Degron），通过化学手段重塑致癌蛋白 beta-catenin 的局部微环境，恢复其与 SCF-beta-TrCP 泛素连接酶的内源结合。此分类法彻底打破了序列局限，将降解子认知推向三维空间架构新高度。 骨架演进与构效关系 CRBN 配体（IMiDs/CELMoDs）、GSPT1 靶向分子胶、DCAF15 芳基磺酰胺及 UM171 的化学结构演进与构效修饰路径（摘自原文 Figure 4） Figure 4：肿瘤分子胶核心骨架进化与界面构效关系（SAR） 从沙利度胺到新型 CELMoD、GSPT1 降解剂与芳基磺酰胺的多维演进 沙利度胺到MezigdomideCC-90009特异性Indisulam/E7820UM171不对称组装皮摩尔活性 Figure 4 完整复盘了代表性肿瘤分子胶骨架演进与界面构效关系（SAR）的历史脉络。图 4A 追踪了 CRBN 靶向药物的代际迭代：从第一代沙利度胺，到 4-位引入氨基并去除单侧羰基的第二代来那度胺（不仅提升 IKZF1/3 降解还衍生出降解 CK1alpha 能力），再到保留双羰基的泊马度胺；其后，研究人员开发出新一代 CELMoD 系列：Iberdomide（CC-220）通过引入构象受限的芳基醚吗啉侧链，大幅拓展与底物转录因子的范德华接触；Mezigdomide（CC-92480）进一步装配氟苯基-哌嗪大体积延伸臂，展现出极强的正协同性与皮摩尔级快速深层降解活性，成功克服来那度胺耐药。图 4B 记录了 GSPT1 降解剂从兼具脱靶性的原型分子 CC-885，向高选择性、剥离 SALL4 致畸毒性的 CC-90009 的药化优化过程。图 4C 展示了 DCAF15 配体 Indisulam 与 E7820 在磺酰胺取代模式上的几何保持；图 4D 呈现的 UM171 则以独特的嘧啶并吲哚母核诱导 CRL3-KBTBD4 与 CoREST 表观辅阻遏复合物形成非对称高阶组装体。 代表性分子胶系统全景 临床已验证及处于早期探索阶段的代表性分子胶系统、降解子类型、作用机制与关键局限汇总（摘自原文 Table 1 全量数据拼接） Table 1：代表性分子胶系统的机制多样性、Degron 架构与开发局限 跨越 CRL4-CRBN、CRL4-DCAF15、CUL3、TRIM21 与 CDK12 的系统性全景表 E3泛素连接酶新底物谱Degron构型适应症机制瓶颈与毒性 Table 1 系统盘点了十类代表性分子胶系统的机制全景与开发局限。在临床已确证系统中，CRL4-CRBN 轴的 IMiDs 系列（沙利度胺、来那度胺、泊马度胺）以锌指结构为靶向 Degron，广泛应用于多发性骨髓瘤及淋巴系恶性肿瘤，其主要局限为 CRBN 突变失活耐药及潜在致畸性；新一代 CELMoDs（Iberdomide、Mezigdomide）通过骨架修饰拓宽了新底物亲和深度，主攻复发难治性骨髓瘤；CRL4-DCAF15 轴的芳基磺酰胺类（Indisulam、E7820、Tasisulam）靶向折叠 RRM 结构域的 RBM39，探索于实体瘤与髓系恶性肿瘤。在新兴探索系统中，CRL4-CRBN 靶向 GSPT1 的 CC-885 与 CC-90009 面临因靶标属于必需翻译因子而导致的狭窄治疗窗；DCAF15 类分子胶可能波及副底物 RBM23 引发未预期剪接扰动；CRL3-KBTBD4 系统的 UM171 虽在干细胞调控与表观遗传中具转化潜力，但多蛋白复合物选择性机制依然繁复；TRIM21 依赖底物寡聚状态，小分子验证尚处雏形；SCF-beta-TrCP 恢复 beta-catenin 降解受限于严格的磷酸化修饰微环境；FEM1B 共价配体与 CDK12-DDB1 轴的 CR8 亦各具靶向背景依赖与脱靶激酶抑制风险。 临床转化与构效演进 各代次分子胶母核来源、化学修饰策略、SAR 活性/选择性提升、适应症及临床试验编号全景汇总（摘自原文 Table 2 全量数据拼接） Table 2：代表性抗肿瘤分子胶的骨架衍化、构效关系与临床试验全貌 从前体母核、关键化学修饰、SAR 效应到临床分期与 NCT 试验编号 NCT04564703NCT05519085NCT02848001NCT05024994构效关系与临床分期 Table 2 则以翔实的药化与临床试验数据构建了十款核心抗肿瘤分子胶的开发全景档案。第一代沙利度胺为 IMiD 奠基骨架，已在多发性骨髓瘤中获批；第二代来那度胺通过 4-氨基修饰与单羰基还原，显著强化了 IKZF1/3 募集并实现 CK1alpha 降解，获批涵盖骨髓瘤及 5q 缺失型骨髓增生异常综合征（MDS）；泊马度胺保留双羰基同时引入 4-氨基，作为复发难治性多发性骨髓瘤的获批标准治疗；进入 III 期关键临床的新型 CELMoD Iberdomide（CC-220）依托芳香醚吗啉基团实现深层降解，注册有 NCT04564703、NCT05560399 及 NCT05199311 等多项 III 期研究；Mezigdomide（CC-92480）装配大体积氟苯基哌嗪侧链，主攻经 BCMA 靶向治疗复发的多发性骨髓瘤，关键临床登记号为 NCT05519085 与 NCT06048250；高特异性 GSPT1 降解剂 CC-90009 在急性髓系白血病中开展 I 期试验（NCT02848001）；针对剪接因子突变型髓系肿瘤的芳基磺酰胺 E7820 处于 II 期阶段（NCT05024994）；用于体外脐带血造血干细胞扩增的 UM171 则登记有 NCT02668315 与 NCT03441958。整张表格清晰勾勒出从分子结构优化到临床各期试验推进的坚实研发闭环。 结论 分子胶降解剂（MGDs）代表了化学生物学与抗肿瘤新药研发的重要演进方向。其核心科学价值在于打破了传统小分子必须依赖酶活性深口袋的范式束缚，通过对 E3 连接酶微环境的变构重塑与热力学正协同放大，将平坦无深槽的致癌转录因子、RNA 剪接调控因子与染色质重塑复合物转化为具有降解可及性的成药靶标。 该领域的临床推进依然面临多维度的科学与工程挑战。肿瘤微环境中 E3 连接酶的基础表达丰度、组装完整性及获得性点突变（如 CRBN 疏水口袋突变与 RBM39 界面突变）构成了耐药复发的主要推手；外向型化学修饰也可能诱发针对旁系同源蛋白（如胚胎发育必需因子 SALL4）的脱靶降解，安全窗界定高度依赖无偏倚全蛋白质组学监测。 未来下一代抗肿瘤分子胶的突破将依托计算生物学与结构化学的紧密交融。将以 AlphaFold 3、Boltz-2 及 AF-Cluster 为代表的多状态构象系综预测算法融入基于物理能量景观的分子从头设计，结合新型非 CRBN/DCAF15 连接酶的开拓与可逆共价修饰策略，将有力驱动分子胶克服临床耐药屏障，实现从血液肿瘤向高难度实体瘤靶向治疗的历史性跨越。 研究亮点与转化边界 文章亮点 • 跨维度的机制与构效整合：全景厘清单价分子胶相比传统抑制剂和 PROTAC 在结合热力学（协同系数 α > 1）与药理学维度的本质差异与空间重塑法则。 • 四大 Degron 架构分类全覆盖：打破传统线性序列局限，深度总结短线性基序、折叠结构域、多聚寡聚体与隐匿界面的降解识别拓扑。 • 全量图表与临床管线 100% 映射：对原文章 4 组 Figure 与 2 组大型 Table 实施全覆盖无遗漏解析，提供确凿的 PDB 结构证据与活跃临床 NCT 试验编号。 • 突变耐药图谱前瞻指导：以 RBM39 R267/G268 及 CRBN 三色氨酸口袋突变为切入点，构建从耐药机制倒推结构优化与共价救援的工程学路径。 文章不足 • 新底物与协同性计算预测难度大：尽管 AlphaFold 3 等前沿模型大幅提升了静态复合物预测能力，但仍无法直接计算三元界面的溶剂化自由能景观与正协同热力学系数 α。 • 连接酶表达异质性与耐药依赖：临床疗效高度依赖宿主肿瘤细胞中 CRBN 或 DCAF15 等 E3 连接酶的基础丰度与完整性，泛素连接酶复合物核心亚基缺失常导致广泛耐药。 • 脱靶降解与安全窗口权衡：分子胶诱导的界面重塑可能意外捕获结构相似的平行蛋白（如致畸因子 SALL4 或泛表达必需蛋白），需依托全蛋白质组降解谱严格剔除脱靶隐患。 • 临床已获批实体瘤分子胶依然稀缺：当前取得商业化成功的分子胶药物绝大部分集中于多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤，实体瘤组织渗透与特异性递送壁垒仍待突破。 原文信息 论文标题 Molecular Glue Degraders in Early Development for Cancer Therapy 作者团队 E. Sila Ozdemir, Hyunbum Jang, Ozlem Keskin, Attila Gursoy, Ruth Nussinov (NCI / Koc University / Tel Aviv University) 发表期刊与 DOI Medicinal Research Reviews, 2026; DOI: 10.1002/med.70104 核心结构坐标 (PDB) 5HXB (CRBN-CC-885-GSPT1), 6UD7 (DCAF15-indisulam-RBM39) 重点临床试验编号 NCT04564703, NCT05560399, NCT05199311 (Iberdomide); NCT05519085, NCT06048250 (Mezigdomide); NCT02848001 (CC-90009); NCT05024994 (E7820); NCT02668315, NCT03441958 (UM171)