Uncontrolled complement activation contributes to multiple immune pathologies. Although synthetic compstatin derivatives targeting C3 and C3b are robust inhibitors of complement activation, their physicochemical and molecular properties may limit access to specific organs, development of bifunctional moieties, and therapeutic applications requiring transgenic expression. Complement-targeting therapeutics containing only natural amino acids could enable multifunctional pharmacology, gene therapies, and targeted delivery for underserved diseases. A Nanofitin library of hyperthermophilic protein scaffolds was screened using ribosome display for C3/C3b-targeting clones mimicking compstatin pharmacology. APL-1030, a recombinant 64-residue Nanofitin, emerged as the lead candidate. APL-1030 is thermostable, binds C3 (KD, 1.59 nM) and C3b (KD, 1.11 nM), and inhibits complement activation via classical (IC50 = 110.8 nM) and alternative (IC50 = 291.3 nM) pathways in Wieslab assays. Pharmacologic activity (determined by alternative pathway inhibition) was limited to primate species of tested sera. C3b-binding sites of APL-1030 and compstatin were shown to overlap by X-ray crystallography of C3b-bound APL-1030. APL-1030 is a novel, high-affinity inhibitor of primate C3-mediated complement activation developed from natural amino acids on the hyperthermophilic Nanofitin platform. Its properties may support novel drug candidates, enabling bifunctional moieties, gene therapy, and tissue-targeted C3 pharmacologics for diseases with high unmet need.

项与 APL-1030 相关的新闻（医药）

2023-09-22

·药渡Daily

浅谈补体C3靶向药研究进展，首款药物pegcetacoplan前途不明

关键词C3；Pegcetacoplan；研究进展补体系统是连接先天性和适应性免疫的桥梁，激活后参与机体的防御反应及免疫调节，包括增强抗体反应并具有免疫记忆，裂解外来细胞，清除免疫复合物和凋亡细胞等。但补体系统一旦失衡或过度激活会导致多种疾病，如眼部疾病、牙周疾病等急性炎症，自身免疫系统疾病、肿瘤、肾脏疾病、慢性溶血性疾病以及神经退行性疾病等。补体C3是血清中含量最高的补体成分，主要由肝细胞和巨噬细胞合成，通过活化和裂解参与补体经典激活途和旁路激活途径，从而介导补体级联反应。目前全球针对C3靶点仅批准一款药物，即Pegcetacoplan。首款C3靶向药前途不明Pegcetacoplan是一种由13个氨基酸组成的环肽类药物，能够抑制C3转化酶的形成，进而在源头抑制补体通路。2020年10月，Sobi与Apellis就Pegcetacoplan达成合作。据协议，Sobi获得该药美国以外市场的商业权益，同时将向Apellis支付对价为2.5亿美元预付款+9.15亿美元里程碑金额+8000万美元研发费用+销售额两位数的特许权使用费。2021年5月，Pegcetacoplan被FDA批准用于治疗成人阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)，用于治疗初治阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者，以及先前接受C5抑制剂治疗的PNH患者，商品名为Empaveli。2021年12月，该药获欧盟批准，用于治疗接受C5抑制剂至少3个月后贫血的PNH成人患者，商品名为Aspaveli。2023年2月，该药又被FDA批准用于治疗继发性干性年龄相关黄斑变性（AMD）及黄斑地理萎缩（GA）。Pegcetacoplan是FDA批准的首个用于治疗PNH的C3靶向疗法，同时也是全球首款获批治疗黄斑地图状萎缩的药物。值得一提的是，该药成功入围2023年初市场调研机构Evaluate Vantage预测的十大重磅新药名单。然而，目前Pegcetacoplan的前景并不明朗，今年7月美国视网膜专家协会称Syfovre具有罕见但严重的副作用。而且，受此消息影响，Apellis股价自7月14日起连跌五日，几近腰斩。此外，Pegcetacoplan新适应症拓展也不顺利。今年5月，Apellis/Sobi宣布将停止Pegcetacoplan针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）适应症的开发，原因是Pegcetacoplan在一项名为MERIDIAN的Ⅱ临床研究中未能达到其主要终点及关键次要终点。在研C3靶向药研究进展除了Pegcetacoplan，目前全球还有多款在研C3靶向药，详见下表。据药渡数据库，在研C3靶向药大多处于临床试验阶段，而且其药物类型非常多元化，涉及多肽（如ZP 10068）、融合蛋白、siRNA（如ARO-C3）、双抗（如LP-005）和化药（如APL-1030）等。全球部分在研C3靶向药资料来源：公开资料具体品种上，ARO-C3、Compstatin 40等处于2期临床试验阶段。ARO-C3ARO-C3是一款RNAi疗法，通过与编码C3蛋白的mRNA结合，抑制C3蛋白的表达。今年3月，Arrowhead Pharmaceuticals宣布ARO-C3在1/2期临床试验中取得积极中期结果：ARO-C3导致血清中C3蛋白水平出现剂量依赖性降低，在检验的最高剂量平均降低88%。而且，ARO-C3还导致生物标志物AH50（替代补体通路溶血活性的生物标志物）的水平出现剂量依赖性降低，在检验的最高剂量平均降低91%。ARO-C3药效持续时间久，支持每季度或更长间隔进行一次皮下注射。此外，ARO-C3安全性和耐受性良好，没有发现剂量限制性毒性以及严重不良事件，或因为不良事件导致研究中断。Compstatin 40Compstatin 40是一种新型合成环肽，其目的是在C3水平上集中抑制补体级联，在猴子中该药局部注射给药被证实可逆转预先存在的、自然发生的牙周炎。2021年3月，Amyndas Pharma公司宣布评估AMY-101治疗牙周炎和牙龈炎的2期临床试验取得阳性顶线结果：与安慰剂相比，AMY-101在消除牙周炎症方面具有统计学意义和临床意义的显著疗效，并且安全性和耐受性良好。NGM621NGM621是一款人源化免疫球蛋白1（IgG1）单克隆抗体，旨在有效结合补体C3并长效抑制其活性。2022年10月，GM Bio宣布NGM621在一项2期临床研究中失败，未能达到地图样萎缩病变面积减少的主要终点。值得一提的是，NGM621是NGM Bio与默沙东战略合作中发现的药物。不过2022年12月，根据NGM向美国证券交易委员会提交的文件，默沙东已经放弃了NGM621。LP-005LP-005等处于1期临床试验阶段。LP-005是天辰生物基于自主研发的iCibitorTM技术平台开发的第一款补体双功能抗体，作用于C3和C5，拟用于治疗多种补体相关罕见病和常见病。今年6月，该药在国内获批临床，用于治疗成人PNH。不过，C3靶向药的研发并不顺利。据悉，Apellis已放弃了APL-1030和APL-2006两个项目，其中APL-1030是一种首创的脑活性C3抑制剂，用于治疗神经系统疾病。APL-2006是一种双特异性C3和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，用于治疗GA和湿性老年性黄斑变性（AMD）。总结自2007年首款补体药物Soliris获批以来，补体系统药物研发越发火热，越来越多的补体药物靶点被发现。C3靶点整体上相较C5进展相对较慢，首款上市药物Pegcetacoplan进展也不顺利，被发现存在严重副作用。此外，其他在研药物进展除了ARO-C3似乎并未取得可喜进展。新药研发大多九死一生，希望C3靶点布局企业不要经历竹篮打水一场空。END👇关注药渡数据媒体矩阵

引进/卖出临床终止临床研究

2023-09-15

·CPHI制药在线

下半年美国已有超50家企业裁员，数家Biotech全员被裁，全球生物医药何时走出谷底？

关注并星标CPHI制药在线今年下半年以来，据不完全统计，美国已经有53家生物医药企业宣布裁员，当然Biotech是里面的裁员绝对主力，裁员潮有一举超越上半年的趋势。根据Fierce网站统计数据，今年上半年累计有83家生物医药企业裁员，相比2022年上半年的60家增加了40%。止不住的裁员潮也直接反映了目前行业的颓势，但令人遗憾的是，目前行业颓势仍旧没有上扬趋势，反而在8月以来，随着几家明星Biotech企业的裁员，让行情仿佛又来到了新一轮谷底。连续三家明星Biotech裁员 8月29日，作为补体药物开发领先者之一的Apellis Pharmaceuticals宣布将对公司组织进行调整，计划裁减225名员工，即当前员工人数的25%，力求到2024年节省3亿美元总成本，同时宣布放弃两项临床前项目（ APL-1030 以及 APL-2006），Apellis Pharmaceuticals同样也手握一款商业化产品，即用于治疗地图样萎缩（GA）的C3抑制剂Pegcetacopla（Syfovre）。紧接着8月31日， Sage Therapeutics 宣布计划重组公司的业务运营和管线开发等事项，以支持长期业务增长目标，包括 2026 年底在市场上推出针对女性产后抑郁症（PDD）的 ZURZUVAE，大手一挥宣布裁员40%，大约将辞退270名员工。 9月12日，开发出首款获批的CAR-T疗法Abecma的2seventy bio（Bluebird分拆）也宣布了裁员计划，其宣布启动一项全面的战略重组计划，旨在简化其业务运营和研发模式，包括推进更少的研发管线，以节省大量资金，并使公司走上长期增长的道路。作为重组的一部分，2seventy准备裁撤176个职位，即约40%的员工。当然上述三家公司只是目前Biotech乃至生物医药裁员潮的缩影，已经有商业化产品的公司尚且如此，占绝大多数仍然在临床甚至临床前阶段探索的Biotech的行情如何也是不言而喻，如何跑过行业谷底寒冬生存下来，是每一个行业从业者在近两年必须要面对的问题。全球裁员潮愈演愈烈上文已经提及，今年下半年以来，据不完全统计，美国已经有超过50家生物医药企业宣布裁员，现将宣布裁员的公司进行简单情况梳理，如下表所示：寒冬之下，Biotech公司的融资难度在不断上升，裁员其实主要也分为以下几点原因：首先大部分是遭遇临床挫折的公司或者没有关键进展的公司，因为无法继续融资被动裁员；另一方面也有许多Biotech为保证现金流安全选择主动裁员，通过削减成本保证安全进展到关键节点以进行下一轮融资；此外手握上市品种的公司因为商业化不及预期也只能选择精简团队，其实也都是无奈之举。尽管整个医药行业的裁员潮愈演愈烈，但却出现了一个令人费解的现象，目前在美国市场上的职位空缺却并没有减少趋势，反而从今年三月份以来，美国市场对生命科学人才的需求量在与日俱增。根据咨询公司JLL的数据显示，今年6月的职位空缺为有记录以来的第六高，和2022年的峰值持平，同比增长高达11%。此外也有数据显示，目前企业端对AI制药领域的人才需求量正在暴增。图1：美国生物医药行业职位空缺分析（来源：JLL）与此同时，资金链短缺、缺少现金流来源的Biotech给了众多MNC机会，以相对较低的对价进行收并购，于是并购数量在近两年也有较大数量的增长。今年3月，辉瑞宣布斥资约430亿美元收购ADC龙头Seagen公司，以扩展其肿瘤学管线。赛诺菲宣布斥资近29亿美元收购了Provention Bio，囊获了Provention的核心产品-抗CD3的单克隆抗体teplizumab（TZIELD），其是去年11月获FDA批准的首款能延缓1型糖尿病发作的药物。今年4月，默沙东宣布斥资约108亿美元收购Prometheus Biosciences，将获得Prometheus研发管线中抗TL1A单克隆抗体PRA023，并扩大其在免疫学领域的影响力，今年6月，诺华与Chinook Therapeutics达成了一项约35亿美元的协议和合并计划，扩充肾脏产品管线。国内企业难以独善其身尽管目前公开途径披露信息较少，但从其他途径也不难得知，从今年开始，国内医药企业裁员现象也是愈演愈烈，根据医药经济报信息，连日来从各家CXO企业陆续发布的2023年中报信息可以看到，与2022年年报的在职人员情况作对比，头部企业裁员压力山大，药明康德员工人数甚至骤降三千。图2：CXO企业在职人数变化（来源：医药经济报） CXO企业的人数减少直接反映出上游订单量减少，尽管还没有大量曝光，但目前已经有零零散散的消息显示国内的Biotech也在纷纷裁员，在全球行业不景气的情况下，国内当然也难以独善其身。裁员潮乃至行业寒冬到底什么时候能回暖，你我也都在等待。参考资料： 1. Biopharma Layoff Tracker 2023: 2seventy bio, Enlivex, CSL Vifor and More Cut Staff，Biospace； 2. 药明康德、凯莱英、昭衍新药等大裁员，最高超3000人！营收利润"双降"，CXO的增长逻辑还在吗？医药经济报； 3. https://www.drugdiscoverytrends.com/biotech-layoffs-job-openings-2023/；智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

高管变更细胞疗法免疫疗法

2023-08-29

·FierceBiotech

Apellis lays off 25%, culls preclinical programs to free up cash for Syfovre's growth

Apellis is discontinuing preclinical work on a C3 inhibitor called APL-1030 and a bispecific C3 and VEGF inhibitor called APL-2006. While it continues to hone in on the cause of a rare side effect linked to its eye drug Syfovre, Apellis has decided to lay off a quarter of its workforce and cull two preclinical assets to claw back $300 million in savings. According to the biotech, the significant corporate restructuring has been initiated with the aim of driving growth in Syfovre, an injectable form of a drug called pegcetacoplan that scored a historic geographic atrophy (GA) nod from the FDA in February and went on to generate $85.7 million in sales by the end of June. The company “remains focused on supporting the continued strong U.S. commercial launch” of the injection, while also awaiting an expected European approval decision in early 2024, it explained in the Tuesday morning release. “We are taking important actions to strengthen our ability to invest in growth opportunities and support the company's long-term success, including maximizing the significant opportunity with Syfovre,” CEO Cedric Francois, M.D., Ph.D., said in the release. “As a more focused organization, we believe these initiatives put Apellis in a stronger position to create value for shareholders and continue delivering on our mission for patients now and in the future.” It means that Apellis is discontinuing work on APL-1030, a first-in-class, brain-active C3 inhibitor that was being investigated for neurological diseases. Also being discarded is APL-2006, a bispecific C3 and VEGF inhibitor that was being assessed for the treatment of GA and wet age-related macular degeneration (AMD). In addition, Apellis aims to reduce expenses resulting from its approved paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) drug Empaveli, a systemic form of pegcetacoplan. The company plans to create a “more focused commercial and medical PNH organization,” and said it no longer plans to “initiate any new clinical development programs with systemic pegcetacoplan.” Preclinical research into Empaveli and sRNA is also being canned. Instead, the company will prioritize the development of Empaveli in two rare kidney diseases called immune complex membranoproliferative glomerulonephritis and C3 glomerulopathy. A topline readout of a phase 3 trial assessing both indications is expected next year. A collaboration with Beam to create new gene-editing treatments for complement-driven diseases will also be unaffected by the changes, Apellis said. Still, the pipeline changes are enough to send around 225 employees—25% of the biotech’s workforce—heading for the exits. Field-based commercial and medical employees will be “minimally affected” by the layoffs, which Apellis expects to be substantially completed in the third quarter. The layoffs alone are expected to bring in net savings of around $70 million through 2024, with a further $230 million clawed back due to the pipeline changes and “elimination of planned external expenses.” Apellis didn’t appear to be short of a buck to begin with. The company ended June with $616.3 million in cash and equivalents, which—along with sales of Empaveli and Syfovre—it had expected to last through to the first quarter of 2025. While the biotech aims to create a leaner entity that can maximize the potential of Syfovre, the drug’s U.S. rollout hasn’t gone off without a hitch. In mid-July, the American Society of Retinal Specialists issued a letter to doctors flagging cases of eye inflammation and six reports of occlusive retinal vasculitis in patients who received the drug. Apellis subsequently launched its own investigation into the issue, and last week announced that it had uncovered eight events of retinal vasculitis in total, including five occlusive and three non-occlusive. The company has a hunch that these events were caused by “variations” in the 19-gauge filter needle included in certain Syfovre injection kits, and has recommended that healthcare providers discontinue use of these specific kits for the time being.