Trastuzumab biosimilar(Genor Biopharma Co., Ltd.)

本次大会以“创新工艺，成就医药产业未来”为主题，设1场主旨会议与3场平行分会，汇聚50余位来自抗体、ADC、GLP-1与多肽领域的专业讲者，聚焦下游工艺，进阶分离纯化新技术方法，共话医药产业未来！ 2020年9月，Biotech最热的公司当属嘉和生物，它即将在港股上市：手中一把漂亮的管线；明星资本高瓴加持。上市时，它的配售热度前无古人、后无来者，申请人数近50万，认购倍数达到1247倍，一手中签率仅3%；暗盘交易火爆，富途暗盘最高触及45港元。上市当天，每股24港元,开盘每股29.2港元,大涨21.67%,市值超140亿港元。 那个时候，入局的股东越来越多，却没人急着退出，“没有一个人不看好嘉和的未来”。 不过短短三年半时间，嘉和生物最新的动向是在2024年3月份，其CDK4/6抑制剂用于晚期乳腺癌一线治疗的NDA申请获受理。这一消息，已不能给已跌到1港元多的嘉和股价带来一丝波澜。 除此之外最多的消息就是裁员。截止到2023年底，嘉和员工从264人缩减至104人，是上市药企中减员比例最高（60.61%）的一家。这还不算完。据业内人士透露，2024年第一季度嘉和各个部门继续裁员，只留少部分员工维持公司运营。 嘉和生物现在的处境确实艰难。2021年-2023年，嘉和生物净亏损超过22亿，把IPO融到的26亿港元烧得差不多，还没有进入商业化阶段。 第一大股东高瓴资本减持医药股的趋势不变，成为悬在嘉和头上的达尔摩斯之剑。嘉和生物是被高瓴一手捧上神坛的，如果高瓴撤出，会有许多投资者跟随减持自己手上的股票，导致大量资金流出公司。 当初争抢嘉和生物股权的投资人们，或许没想过会有这一天。 嘉和生物创办于2007年，出资方惠生集团把在安进担任工艺开发部科学总监的周新华请回来当CEO。周新华带领下，嘉和生物早早开始布局有重磅潜力的生物类似药产品线。 2013年，嘉和生物吸引了沃森的注意。沃森解除了向抗体药物公司上海丰茂增资1.02亿并控股51%股权的合作协议，转而斥资2.92亿元拿下安胜投资和惠生投资所持的嘉和63.48%股权。 沃森赶上了嘉和最好的时候，投资期间，嘉和的对赌业绩承诺完成率高达120%。意外的是，沃森生物在2018年向高瓴转让部分嘉和生物的股权，使得高瓴成为公司第一大股东。当时都道沃森已经不看好嘉和。但一位知情人士表示，沃森的减持其实是以退为进，让出控股权，让更大的资本力量托举嘉和。“当时不管是嘉和的股东，还是管理层，都满怀期待认为嘉和的未来，值得更有资源和光环的资本进场。高瓴在当年是众望所归。” 至于嘉和由盛到衰的转折，要从PD-1说起。 1 PD-1路线之争 17、18那两年，CDE化药临床部门相关负责人在多个全国性大会上呼吁企业应根据新药作用机制的特点，积极开发临床急需的适应症，不要盲目跟风在已有小瘤种中开展大量重复研究。 当时的背景是国内有100多家药企扎堆免疫治疗药物PD-1抑制剂的研发，首批申报的适应症都是小瘤种，但疗效较好的霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤，包括已上市的3个国产PD-1单抗。 其实CDE并没有给小适应症“判死刑”，后来派安普利单抗和赛帕利单抗的首个适应症都是经典型霍奇金淋巴瘤。 但嘉和生物实实在在地把这句话听进心里。 原本嘉和生物在7-8个适应症之间犹豫。参会回来后，嘉和开了一场20多个人的内部会议，在座的还有泰格、沃森等投资方的人，探讨PD-1（GB226）的适应症开发策略。 据悉，当时的临床开发负责人提出一个大胆的方案，避开黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤两种小适应症，也避开肺癌、肝癌、食管癌等常见的适应症，冲击复发性/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。 尽管寻找差异化布局是后发PD-(L)1普遍选择的策略，但PTCL实在是一个不小的挑战，整体预后差，复发难治患者尤为如此，且患者普遍年龄较大，能够耐受的治疗选择有限，中国境内乃至全球都没有申请这一适应症的PD-1单抗。 嘉和内部以比较大的优势通过了这一方案。当时的股东方曾表达过反对，他们建议“照葫芦画瓢”，别家怎么做就做什么，选择疗效较好的适应症先把产品推上市再说。后来他们试图通过换掉临床开发负责人改变这一决定，也没有如愿。 一开始很顺利，嘉和提交的上市申请获药监局受理后七天就被纳入优先审评名单。嘉和乐观地预计GB226能够在2021年3季度获批上市，于是当年5月份开始搭建商业化团队。 组建好180多人的商业化团队后，GB226却迟迟没有获批。嘉和后来给的解释是，外周T细胞淋巴瘤包括有超过20种亚型，各亚型发病机制非常复杂，部分亚型发病机制尚不明确。目前全球没有PD-1产品被批准用于PTCL的治疗，所以国家药监局药审中心（CDE）对于相关适应证产品的审评就更为谨慎。 嘉和在数据上反复地纠结，最终没有说服CDE。2023年6月，嘉和迎来最后的宣判，GB226成为第一个被拒绝上市的国产PD-1。 反观那些选择“先推上市再说”的药企，还不等拓展更多适应症，产品销售已经快速放量。虽然存在争议，晚期肿瘤治疗中超适应症用药的现象普遍存在，当出现疾病没有救治药物时，医生在临床中一般会尝试超适应症用药，将未经药监局审批的药投入临床使用，以帮助缓解症状。因此药企的销售策略有一定的灵活空间，在快速释放的PD-1销量里，有很大一部分来自超适应症使用。 当年的嘉和在PD-1上倾注了对创新的理想和追求，不想在销售策略上做这样的尝试。然而，当理想被现实打败时，一位嘉和的研发人员后来也无奈承认，“现在看起来照葫芦画瓢可能是对的。” 2 高瓴入局 嘉和的一位管理层回忆，当管线布局搭建好之后，大家都有一个共识。一个公司的发展只靠科学家创始人可能不够，它后续的发展，需要“更有资源和力量的资本方加入”。当时高瓴在创新药投资领域，手笔极大，能撬动的资源很多。“只要高瓴出面，什么样的人才都能挖到。”当年，高瓴能够入局一家公司，是那家公司的荣耀，“尤其在后续融资和上市上，高瓴的光环会带来实在的好处。” 高瓴拿到嘉和控股权之后，开始为嘉和在资本市场“搭台”，先是领投上市前的B轮融资，后来作为港股IPO的基石投资者。 但高瓴送给嘉和的礼物在暗中标好了价格。那几年嘉和管理团队的“换血”就有高瓴的手笔。 2018年9月，高瓴资本负责生物制药的合伙人，正式向周新华提出交接的要求。于是，周新华从担任10年的首席执行官卸任,退居首席科学家。CEO的接力棒，先交给徐卓，后来交给郭峰。原本负责临床开发的负责人没有升任CMO，而是被另一家股东找的人顶了位置。“那位临床负责人在诺华时，是肿瘤转化医学部全球项目临床开发负责人，水平很高，但股东找借口不见他。”一位曾在嘉和工作的科研人员回忆。 期间还有前德意志银行董事总经理胡琦勇出任CFO、前罗氏制药中国企业事务和市场准入及渠道管理副总裁陈文德出任COO。阵容之豪华，符合高瓴一贯的审美。 PD-1之后，嘉和在高瓴的指导下，走向另一个极端——重押第一大癌乳腺癌。嘉和原本有两条HER2靶向管线，单抗GB221和ADC药物 GB251。高瓴继续布局乳腺癌另一个重要靶点CDK4/6，2020年6月以4600万美元的价格引进一款CDK4/6抑制剂lerociclib。 为了给乳腺癌管线让路，嘉和舍弃了从美国锐意引进的靶向IL-6细胞因子的自身免疫药物 GB224（RYI-008）。GB224具有FIC潜质，嘉和不仅没投入资源，后期直接将管线权益退回。 高瓴是希望未来产品商业化能够产生一定协同作用。但一位嘉和曾经的研发人员非常不解，高瓴想要做大做强，也要看看嘉和有没有这么大的骨架。乳腺癌是全球第一大癌，即使不论国际竞争，在国内市场都面临激烈竞争。仅从概率来看，嘉和想要脱颖而出的可能性不大。 嘉和原班人马都觉得这一策略不妥，但当时已经没有话语权了。 确实如这位研发人员所想，所有乳腺癌布局者都遭遇了HER2 ADC DS-8201的冲击。不仅是乳腺癌领域，所有与HER2相关的癌症领域，DS-8201都堪称劲敌。 如今HER单抗GB221和ADC药物 GB251停滞，CDK4/6抑制剂GB491商业化情况未卜，也不符合当初的设想。 嘉和生物前期铺设了一条生物类似药、me too、FIC层层递进的路径，兼顾短期、中期、长期的商业化目标。高瓴的做法打破了原本计划。资源过于其中某一领域时，风险也在无形中提高了，变成一局定胜负的豪赌。 科学家有自己的坚持，资本家也有自己的野心，两种思维方式难免打架。问题是，嘉和生物尝试了两种路线，结果却殊途同归，谁也没拿出临床数据证明自己。 3 临床拖后腿 生物类似药是嘉和生物的根基。上市的时候，嘉和的15条管线中进展最快的三条管线都属于生物类似药，分别是GB221曲妥珠单抗类似药、GB242英夫利昔单抗类似药、GB241利妥昔单抗类似药，均已进入临床III期。 一位熟悉嘉和的业内人士称，“这几款是可以冲击首仿或者二仿的。而且当时对生物类似药的批准条件还没有那么严格，但嘉和的临床数据一直没准备好。” 2016年，嘉和生物的GB221和复宏汉霖的曲妥珠单抗都在临床三期。2020年8月复宏汉霖的曲妥珠单抗（汉曲优）上市，嘉和提交NDA的预期时间从2020年下半年拖至2021年，至今也没有后续。GB241利妥昔单抗类似药停留在三期。最后只有GB242英夫利昔单抗类似药成功商业化。 原本嘉和生物计划由自己的商业化团队推广GB242。后来高瓴评估认为，GB242上市时间较晚，市场份额已经被辉瑞和强生占去。作为一家创新企业，直接跟MNC抢市场份额有难度，于是把GB242的商业化外包出去。 嘉和错过生物类似药的红利期，也就错过了第一次造血的机会。然而嘉和在创新药管线的临床开发中依然没有提速。上述业内人士感慨，“嘉和PD-1正常来说应该是第三个上市，挤进君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州的第一梯队，最后却滑档到第三梯队。” 嘉和引进CDK4/6抑制剂的时机本来就晚一步，当时恒瑞已经进入三期，进入II期临床的CDK4/6抑制剂共有3个。 早期CDK4/6抑制剂GB491的临床节奏也不算快。前嘉和员工透露，临床入组阶段，最开始一年只入组了十几例。 “恒瑞有专门的临床推广协同团队提升入组效率。嘉和一直都没有，就靠医学部三五个人和外包公司。嘉和的科学家们也比较追求完美，入组标准严格，相比其他PD-1研发公司更难找病人。” 销售比高层更着急，他们主动提出协助 CDK4/6的临床入主。当时的CEO一开始是拒绝的，认为销售人员参与临床不合规。为此，销售全体考取临床协作的国家证书，将这一行为合规化。他们加入后，半年的时间做完400多例入组，才把CDK4/6的进度追上来。 其实无论是哪种研发策略，嘉和生物一度都有突破的可能，但由于临床环节进度慢，希望越拖越小，进一步影响商业化的计划和进展。2022年，嘉和裁撤市场、营销、政府事务部门，彻底放弃自主商业化。 4 失血之后 2021年下半年开始，高瓴想的都是怎么把手里的不良资产卖掉，或者找到接盘的人，从中脱身。上述前嘉和员工观察，在嘉和裁掉商业化团队以后，高瓴有点放弃嘉和的意思。 2022年4月，在商业化团队被裁员之前，创始人周新华离开嘉和。 重重打击下，嘉和还在自救。2023年，嘉和决定PD-1的泥潭里走出来。在2021年的财报上，PD-1单抗(GB226)还曾是嘉和生物的核心产品之一。2022年财报发布时，其提及的核心产品已经变更为GB491（CDK4/6）和GB261（CD3/CD20）、GB263T（EGFR/cMET/cMET）。 一般来说，一个创新药管线的预算在5亿左右，同时推三条创新药管线就要15亿。但嘉和的资金状况已不同往日。融资款烧得很快，又没有管线商业化输血，后期嘉和在港股的股价从发行价24港元，一度跌破1块钱，不利于再融资和银行抵押贷款。2022年，嘉和撤掉PD-1生产线，处理了玉溪工厂的PD-1设备、原材料，其实这个时候公司已经面临着资金压力。 三个管线中GB491（CDK4/6）进展是最快，也是优先级最前的。对嘉和来说，GB491（CDK4/6）闯过商业化这一关，才能更好地推进GB261和GB263T。如今除了恒瑞，比嘉和后引进CDK4/6抑制剂的先声药业也拿到上市批准。复星、贝达的CDK4/6抑制剂上市申请也被受理。正如嘉和当年研发人员的预言，GB491躲不开一场激烈地竞争。 有人会问，如果周新华没有离开嘉和会怎么样？比起为了一个位置争来夺去、暗战不止的其它公司，嘉和换CEO无比顺利，周新华对自己的隐退没什么不满。一位接近周新华的人士透露，周新华曾说过，所有创业公司都是由科学家开启第一棒，第二棒转交给商业化高管接，第三棒交给银行家。 周新华离开嘉和时，做好了第一棒的任务，管线里有10个药，5个生物类似药，有3个fast follow，有2个新靶点新分子，这10款药都拿到了临床批件。后续的走向却不如想象中完美，甚至完全相反。 资本明星高瓴的入局，不仅是财务投资，在嘉和其后的管线取舍和高管人选方面，起了主导作用。它手中的资源，在众人看来，有商业化的牌，也有银行家的牌，但不知为何，它的出牌方式，导致了这样的结局。 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓