CLDN18.2 CAR-T(Harvard)

本公众号每周日更新本周CAR-T细胞治疗的重要进展，以飨读者。本周为第37期。“亮点文章（Highlight Article）”部分，精选1~3篇本周CAR-T领域最值得关注的文章。 亮点文章（Highlight Article）： 1. 海军军医大学长海医院赵东宝等人报告了异体CD19 CAR NK细胞疗法在系统性红斑狼疮中的疗效与安全性的一个中国病例系列研究，该研究发表在Lancet上； 2. Dana-Farber 癌症研究所Caron A Jacobson等人报告了阿基仑赛联合阿替利珠单抗治疗难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者：1/2 期 ZUMA-6 试验的最终分析，发表在Clin Cancer Res上； 本周精选了 12 篇临床研究文章、3 篇综述文章和 15 篇基础研究文章，涵盖了血液病CAR-T细胞治疗的基础和临床各方面。 周报将分为四个板块，第一部分是亮点文章（Highlight Article）；第二部分是临床和转化研究研究，包括新药临床试验、研究者发起的临床试验（前瞻/回顾）、转化（bedside to bench）、个案及病例系列研究以及临床预测模型的建立等；第三部分是综述文章，包括CAR-T细胞治疗各方面的综述；第四部分是基础和转化研究，包括为了优化CAR-T细胞治疗和开发新的T细胞疗法的基础、转化（bench to bedside）、技术更新和临床前研究。 第一部分 亮点文章 异体CD19 CAR NK细胞疗法在系统性红斑狼疮中的疗效与安全性：中国病例系列 Efficacy and safety of allogeneic CD19 CAR NK-cell therapy in systemic lupus erythematosus: a case series in China 期刊及IF：Lancet（88.5） 通讯作者及单位：赵东宝（海军军医大学长海医院） 摘要：近年来，自身CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞在治疗自身免疫疾病方面表现出优异疗效，但安全性存在较大隐患，如感染。本研究旨在评估异体CD19 CAR自然杀伤剂（NK）细胞疗法在复发或难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者中的安全性、耐受性和疗效。 在这个开放标签、单臂、前瞻性、首次人体病例系列中，我们评估了同种异体 CD19 CAR NK 细胞疗法在中国一个地点的复发或难治性 SLE 成年患者（18-65 岁）中的应用。既往接受过至少两种标准全身治疗并继续表现出中度至重度疾病活动的患者符合纳入条件。本研究包括计划递增和剂量递增，计划从 7 天开始递增，剂量递增从第 0 天的 0·75 × 10 9 个 CAR NK 细胞开始。所有患者均接受淋巴细胞清除预处理方案，从第-5天到第-3天每天给予氟达拉滨（25mg/m 2 /d）和环磷酰胺（300mg/m 2 /d），然后在单个治疗周期内以相同的剂量水平和输注间隔输注3次CAR NK细胞。监测患者剂量限制性不良事件 28 天。本研究的主要终点是安全性和耐受性，包括根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版的剂量限制性毒性和不良事件的发生率。这项研究已在 ClinicalTrials.gov （NCT06010472） 注册，随访正在进行中。 2023年8月21日至2024年6月16日期间，纳入18名复发或难治性SLE患者，病情活动性中重度。18名患者中，17人（94%）为女性;中位年龄为37.5岁（IQR 32.0–39.8），中位病程为10.5年（IQR 4.5–14.8）。患者在18名患者中接受过至少两种标准全身治疗，包括生物制剂（belimumab和telitaccept），1例接受血浆置换。18名患者中有1例（6%）报告了细胞因子释放综合征（1级）。未观察到神经毒性及其他CAR NK细胞治疗相关的严重不良事件，且无剂量限制性毒性。在9例随访超过12个月的患者中，6例（67%）达到DORIS缓解和狼疮低病程状态。 本研究表明，异体CAR NK细胞疗法是治疗自身免疫疾病的重要选择，并表明此类疗法可能解决当前自身CAR T细胞疗法的局限性，包括制造规模和时间、可及性、安全性和成本。 【评注】该研究应用同种异体CD19 CAR-NK治疗系统性红斑狼疮，早期试验支持继续探索。 阿基仑赛联合阿替利珠单抗治疗难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者：1/2 期 ZUMA-6 试验 Axicabtagene Ciloleucel in Combination With Atezolizumab in Patients With Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma: The Phase 1/2 ZUMA-6 Trial 期刊及IF：Clin Cancer Res（10.2） 通讯作者及单位：Caron A Jacobson（Dana-Farber 癌症研究所） 摘要：目的：嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞疗法改善了复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤 （LBCL） 患者的预后。然而，这些患者中多达三分之二没有长期反应。1/2期ZUMA-6研究调查了将CD19定向的CAR T细胞疗法阿基仑赛（axi-cel）与PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合使用的可行性，作为提高治疗效果同时保持可接受安全性的潜在方法。方法：难治性弥漫性 LBCL 患者接受单次 axi-cel 输注（2×106 个细胞/kg），随后每 21 天静脉注射阿替利珠单抗1,200 mg，共 4 个周期。主要终点是剂量限制性毒性（DLTs;第 1 阶段）和完全缓解 （CR） 率（第 2 阶段）。评估了其他疗效和安全性结果以及药代动力学/药效学。结果：总体而言，34 名患者接受了 axi-cel 联合 atezolizumab 的 ZUMA-6。最终分析的中位随访时间为 56.9 个月。在第 1 阶段，1 名患者出现 DLT（4 级中性粒细胞减少症和血小板减少症）。30 名患者 （88%） 经历了 ≥3 级治疗中出现的不良事件。3 名 （9%） 和 11 名 （32%） 患者分别经历了 ≥3 级细胞因子释放综合征和神经系统事件。最终分析显示，15例患者（54%）为CR。中位PFS和OS分别为9.0个月和32.2个月。峰值 CAR T 细胞和细胞因子谱与先前报道的 axi-cel 单药治疗 （ZUMA-1） 相当。结论：Axi-cel 加 atezolizumab 具有可管理的安全性，没有新的安全信号。该组合的安全性和有效性与 axi-cel 单药治疗一致。相关分析可以告知哪些 LBCL 患者可以从 axi-cel 和免疫检查点抑制剂组合中受益。 【评注】该文章是ZUMA6研究的最终分析报告，探索了CAR-T联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗使用的可行性。 第二部分 临床研究进展 为未来早期 CAR T 治疗研究定义嵌合抗原受体 T 细胞 （CAR T） 剂量限制性毒性 （DLT） 的建议 Recommendations for Defining Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CAR T) Dose-Limiting Toxicities (DLTs) for Future Early-Phase CAR T Therapy Studies 期刊及IF：Transplant Cell Ther.（4.4） 通讯作者及单位： Frederick L Locke（莫菲特癌症中心） 摘要：嵌合抗原受体 T 细胞 （CAR T） 疗法已证明具有在无法治愈的血液系统恶性肿瘤中提供长期缓解的潜力，并且 CAR T 疗法的新方法仍在继续开发用于治疗癌症和其他适应症。急性类效应毒性，如细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征和免疫效应细胞相关噬血细胞淋巴组织细胞样综合征，尽管具有潜在的可逆性，但仍然是重大问题。鉴于平衡 CAR T 疗法安全性和有效性的复杂性，美国食品和药物管理局 （FDA） 最近发布了《行业指南》，其中包括新兴 CAR T 疗法临床试验的剂量限制性毒性 （DLT） 的建议定义。然而，指南中的 DLT 定义并未反映已批准的 CAR T 的 1 期和/或注册研究中使用的内容;例如，这些研究将 DLT 定义为与治疗相关的、包括例外情况和/或允许时间解决不良事件。使用指南中的 DLT 定义可能会过早停止现已批准的 CAR T 的早期研究。2023 年，在设计一项逻辑门控细胞疗法的首次人体 1 期研究时，学术细胞治疗师专家小组与 A2 Biotherapeutics 的行业合作伙伴合作，评估了 FDA 指南的实际影响。这导致该小组起草了本文中包含的修订建议，其中整合了试验申办者、研究者、卫生当局和其他可能参与未来 CAR T 疗法试验的各方在剂量递增期间可逆事件的允许性。 这些专家建议平衡了早期试验患者的安全性与晚期恶性肿瘤患者的潜在长期治疗机会。 一个评分系统可以适合所有人吗？CAR-HEMATOTOX、ALL-HEMATOTOX 和 eIPM 预测血液系统恶性肿瘤 CAR-T 治疗后免疫效应细胞相关血液毒性的比较验证 Can one scoring system fit all? Comparative validation of CAR-HEMATOTOX, ALL-HEMATOTOX, and eIPM for predicting immune effector cell-associated hematotoxicity following CAR-T therapy in hematologic malignancies 期刊及IF：Chin J Cancer Res（6.3） 通讯作者及单位：赵翔宇/吕萌/莫晓冬（北京大学人民医院，北京大学血液研究所） 摘要：目的：免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）以血细胞减少期长、造血恢复延迟为特征，是嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗后常见的并发症。然而，现有预测模型、淋巴瘤的 CAR-HEMATOTOX （CAR-HT）、B-ALL 的急性淋巴细胞白血病 （ALL-HT） 和早期 ICAHT 预测模型 （eIPM） 的适用性在不同的血液系统恶性肿瘤中的适用性仍不确定。方法：前瞻性分析2022年1月至2025年6月期间接受CAR-T治疗的119例患者，包括B-ALL（n=62）、T-ALL/非霍奇金淋巴瘤（NHL）（n=25）和多发性骨髓瘤（MM，n=32）。评估了 CAR-HT、ALL-HT 和 eIPM 模型预测 ICAHT 严重程度和生存结果的能力。结果：3级ICAHT发生率为32.3%的B-ALL，40.0%的T-ALL/NHL，25.0%的MM患者，4级发生率分别为33.9%、20.0%和6.3%。CAR-HT将67.2%的患者归类为高危患者，ALL-HT将56.3%的ALL/NHL患者归类为高危患者。在两种模型中，高危组的中性粒细胞减少持续时间明显高于低危组（CAR-HT：17.7 vs. 5.3 d，P<0.001;ALL-HT：21.3 vs. 7.7 d，P<0.001）。eIPMpre和eIPMpost均与3-4级ICAHT呈较强相关（P<0.001）。重要的是，生存分析显示，eIPMpre分层可区分结局：中+高危患者的1年总生存率（OS）为65%，低危患者的1年总生存率（OS）为84%（P=0.006），1年无病生存率（DFS）为44%对73%（P<0.001）。在 eIPMpost 上观察到类似的预测准确性。结论：CAR-HT、ALL-HT 和 eIPM 模型一致地识别出 B-ALL、T-ALL/NHL 和 MM 中严重 ICAHT 高危患者。其中，eIPM 脱颖而出，成为一种有前途的生存预测通用工具。这些模型提供了宝贵的预后见解，可以指导支持治疗并为 CAR-T 治疗的治疗计划提供信息。 病例报告：CD19和CD22 CAR-T疗法诱导难治性浆母细胞淋巴瘤患者持久完全缓解 Case Report: CD19 and CD22 CAR-T therapy induced durable complete remission in a patient with refractory plasmablastic lymphoma 期刊及IF：Front Immunol.（5.9） 通讯作者及单位：李增军（山东第一医科大学、山东医学科学院附属肿瘤医院淋巴瘤科） 摘要：简介：浆母细胞淋巴瘤（PBL）是一种罕见且高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤类型，且与预后较差相关。传统化疗对PBL的疗效有限。目前尚无针对难治或复发PBL患者的标准治疗方法。尽管CAR-T疗法在白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤中显示出有希望的疗效，但其在PBL中的应用证据仍然稀少。病例表现：我们描述一名56岁被诊断为产血性白眼病患者。患者在依托泊苷、地塞米松、环磷酰胺和多柔比星联合使用一线治疗时实现短期缓解。病情进展后，患者接受达拉图单抗联合GemOx作为二线治疗，但无缓解。疾病进展后的肿瘤活检显示CD22表现强阳性和部分阳性CD19表达。患者接受CD19和CD22 CAR-T治疗作为三线治疗，并实现持久完全缓解，且耐受性良好。结论：一名难治性PBL患者在CD19和CD22接受CAR-T治疗后实现持久完全缓解，表明该治疗可能对难治性或复发型PBL患者有效。 低剂量糖皮质激素可提高嵌合抗原受体 T 细胞治疗后 B 细胞急性淋巴细胞白血病患儿的无进展生存期 Low-dose glucocorticoid improves progression-free survival of children with B cell acute lymphoblastic leukaemia following chimeric antigen receptor T-cell therapy 期刊及IF：Front Immunol.（5.9） 通讯作者及单位：吴水燕/胡绍燕/柏振江（苏州大学附属儿童医院） 摘要：背景：免疫抑制剂治疗细胞因子释放综合征 （CRS） 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 （ICANS） 的预后影响，以及接受嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞治疗的复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 （B-ALL） 儿童的结果和预后，因人群而异。然而，专门针对儿科 B-ALL 人群中这些因素的研究仍然有限。方法：我们研究了 2017 年 3 月至 2023 年 8 月在单一机构接受 CAR T 细胞输注治疗的 120 例患者的回顾性队列中免疫抑制剂对预后疗效和预后的影响。评估30天完全缓解率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）。结果：患者中位年龄为8.0岁（范围为2.2-18.0岁）。CAR T 细胞治疗后，91.67% 的患者发生 CRS，25.83% 的患者发生 ICANS。CAR T细胞输注后1个月，70.83%的患者接受托珠单抗（TCZ），24.17%接受鲁索替尼（RUX），50.83%的患者接受糖皮质激素（GC）治疗CRS或ICANS管理。到第 30 天，92.08% 的患者达到完全缓解。GC组与非GC组、TCZ组与非TCZ组、RUX组与非RUX组的完全缓解率没有差异。中位随访时间为20.6个月（范围为4.26-38.82个月）。RUX组与非RUX组或TCZ组与非TCZ组的OS、EFS和PFS差异不显著。然而，接受低剂量GC（≤8mg kg - ¹）的患者表现出优于非GC组的PFS，多变量分析表明低剂量GC是PFS的独立保护因素（风险比，0.45;95%置信区间，0.21-0.96）。结论：在CRS/ICANS管理的背景下，当使用适当的GC、TCZ或RUX方案时，低剂量GC独立地为儿科B-ALL患者提供长期PFS获益，而不会影响CAR T细胞活性。 嵌合抗原受体T细胞治疗后PD-1和BTK抑制剂维持治疗CNS淋巴瘤的持续缓解 Sustained remission with PD-1 and BTK inhibitors maintenance after chimeric antigen receptor T-cell therapy in CNS lymphoma 期刊及IF：Cancer Immunol Immunother（5.1） 通讯作者及单位：曲昌菊/金正明/吴德沛（苏州大学附属第一医院） 摘要：背景：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法正在逐步重塑中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）患者的治疗范式。然而，缓解持续时间 （DOR） 仍然是现有研究的主要挑战。本研究旨在提供CNSL患者CAR-T治疗的真实世界长期随访数据，主要探讨维持治疗对延长DOR的影响。方法：本研究评估了CAR-T治疗在22例CNSL患者中的疗效和安全性，其中5例原发性CNSL患者和17例继发性CNSL（2025004，回顾性登记）。在有反应的患者中开始使用程序性细胞死亡蛋白-1 抑制剂 （PD-1i） 和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 （BTKi） 进行维持治疗，而比较维持与非维持的亚组分析仅限于 CAR-T 治疗后达到完全缓解的患者。结果：最佳总体缓解率为90.9%，最佳完全缓解率为68.2%。中位随访时间为20.7个月（范围为3.1-88.9个月），估计2年无进展生存率和总生存率分别为59.1%和71.6%。没有患者出现严重的免疫效应细胞相关神经毒性综合征，只有3例患者出现严重的细胞因子释放综合征。接受PD-1i和BTKi维持治疗的患者2年DOR率达到100%，明显优于未接受维持治疗的患者（Log-rank，P = 0.04）。结论：我们的研究结果表明 CAR-T 疗法在 CNSL 患者中具有良好的疗效和可控的毒性。本研究初步提出了维持治疗可能改善CAR-T治疗后DOR的概念。 EASIX 在 CAR T 细胞治疗中不会增加乳酸脱氢酶和 ECOG 体能状态的预后价值：一项 GETH-TC 研究 EASIX Does Not Add Prognostic Value Beyond Lactate Dehydrogenase and ECOG Performance Status in CAR T-Cell Therapy: A GETH-TC Study 期刊及IF：Transplant Cell Ther.（4.4） 通讯作者及单位：Marta Peña （西班牙巴塞罗那 Duran i Reynals-Institut Català d'Oncologia-Hospitalet 医院血液科） 摘要：内皮激活和应激指数 （EASIX） 已被提议作为接受嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞治疗的患者内皮并发症的预测因子，例如细胞因子释放综合征 （CRS） 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 （ICANS）。然而，其对商业化抗 CD19 CAR T 细胞治疗后长期生存的预后作用仍不确定。评估EASIX在预测接受CAR T细胞治疗的患者生存结局和毒性方面的预后价值，并将其性能与常用的临床生物标志物进行比较。这项回顾性多中心研究纳入了西班牙多个中心接受市售 CAR T 细胞产品治疗的 126 名侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者。EASIX-d0 在 CAR-T 输注 （EASIX-d0） 之前计算。Cox比例风险模型评估了与总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的关联，而逻辑回归则用于毒性结局。受试者工作特征 （ROC） 分析比较了 EASIX-d0 与 LDH 的预测性能。还评估了 LDH-ECOG PS 状态的组合风险模型。较高的 EASIX-d0 值与较差的 OS（HR：1.52，P < .001）和 PFS（HR：1.30，P < .001）相关。EASIX-d0 四分位数最高的患者 OS（HR：4.40，P = .002）和 PFS（HR：2.50，P = .03）显著较差。然而，EASIX-d0 和单独 LDH 对 OS（AUC 71.6% vs 71.3%，P = .935）或 PFS（68.5% vs 66.6%，P = .618）的预测性能没有差异。与 EASIX-d0 相比，联合 LDH-ECOG 模型确定了 3 个风险组，其 OS 和 PFS 鉴别能力更强。EASIX-d0与ICANS 2-4级和3-4级相关（OR 1.66，P = .001;或 2.10，P = 。001），但与 CRS 或非复发死亡率无关。虽然 EASIX-d0 可以预测 CAR T 细胞受体的生存率和 ICANS，但其预测能力主要由 LDH 驱动。它的性能并不优于 LDH 和 ECOG PS 等更容易获得的标志物。虽然最近的研究表明 EASIX 与总生存期之间存在关联，但我们的结果强调，LDH 和 ECOG 体能状态等更简单的参数可能会在现实世界的队列中提供同等或更高的预测能力。 Lisocabtagene Maraleucel输注后超过2周内，CRS或ICANS较为罕见：临床试验数据及现实环境 CRS or ICANS Are Rare Beyond 2 Weeks After Lisocabtagene Maraleucel Infusion: Data From Clinical Trials and the Real-World Setting 期刊及IF：Transplant Cell Ther.（4.4） 通讯作者及单位：Bradley D Hunter（犹他州盐湖城山间摩门教医院） 摘要：加深对嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法输注后细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞介导神经毒性综合征（ICANS）/神经事件（NE）的时机理解，有助于患者安全监测。报告临床试验及现实环境中接受lisocabtagene maraleucel（liso-cel）治疗患者的CRS和ICANS/NE结局，包括发病率、起始率和缓解。本分析涵盖了5项不同B细胞非霍奇金淋巴瘤适应症临床试验（n=702）及国际血髓移植研究中心（CIBMTR）注册处记录的大型B细胞淋巴瘤实际研究患者（n=877）。所有结局均具描述性报告。在702名临床试验患者中，54%为任何级别的CRS（起始时为≥3级，1%），其中98%的事件发生在输注后≤15天;中位数缓解时间为5天。任何级别NE发生在31%的患者中（起始时为≥3级,5%），其中88%发生在输注后≤15天;中位数缓解时间为7天。在87名患者中 7例真实世界患者，49%为任何级别的CRS（最高等级≥3,3%），97%的事件发生在输注后≤15天;中位数缓解时间为4天。任何级别ICANS发生在27%的患者中（最高等级≥3,10%）。在150名报告发病日期的患者中，95%在输注后第15天发病;中位数缓解时间为5.5天。绝大多数CRS或ICANS/NE发生在liso-cel输注后≤15天。这些结果支持了美国食品药品监督管理局（FDA）最近更新的监测要求，旨在改善治疗可及性，同时保障患者安全。 多发性骨髓瘤中的 B 细胞成熟抗原靶向 PET/CT 成像：一项首次人体研究 B-cell maturation antigen targeted PET/CT imaging in multiple myeloma: a first-in-human study 期刊及IF：J Hematol Oncol（40.4） 通讯作者及单位：康磊（北京大学第一医院核医学科） 摘要：B 细胞成熟抗原 （BCMA） 靶向正电子发射断层扫描/计算机断层扫描 （PET/CT） 是治疗多发性骨髓瘤的一种有前途的工具，能够对不同疾病阶段进行无创和定量评估。这项新技术专门解决了两个主要的诊断挑战：传统 18 F-FDG PET/CT 的特异性有限和骨髓活检的局灶性取样限制。在这项前瞻性研究中，与 F-FDG PET/CT 相比 18 ，基于 68 Ga 标记的基于纳米抗体的 BCMA 示踪剂显示出更好的检测效果，有效地可视化髓旁、髓外和髓质病变以及微小残留病 （MRD）。该示踪剂还反映了与治疗反应相关的 BCMA 表达的动态变化，强调了其在指导 BCMA 靶向干预方面的潜在效用，特别是在嵌合抗原受体 T 细胞 （CAR-T） 治疗时代。这些初步发现支持BCMA免疫PET作为MM评估的综合、无创方式的潜力，并保证在更大规模的前瞻性临床试验中进行验证。 BCMA CAR-T 治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的综合临床和单细胞分析 Integrated clinical and single-cell profiling of BCMA CAR-T therapy in relapsed/refractory multiple myeloma 期刊及IF：J Transl Med（7.5） 通讯作者及单位：于力/Yisheng Li （深圳大学总医院血液肿瘤科、深圳豪石生物） 摘要：背景：尽管治疗取得了进展，但多发性骨髓瘤 （MM） 仍然无法治愈，尤其是在复发/难治性 （R/R） 疾病中。B 细胞成熟抗原 （BCMA） 靶向 CAR-T 疗法，以 FDA 批准的 ide-cel 和 cilta-cel 等药物为例，前景广阔，但可及性障碍需要本地生产。方法：这项单臂试验评估了自体 BCMA CAR-T 细胞在 6 名 R/R MM 患者中的安全性/有效性。结果：83%（1 级）发生细胞因子释放综合征 （CRS），使用托珠单抗治疗，无神经毒性。毒性是短暂的并得到解决。血清细胞因子（IFN-γ，IL-6/8/10）在CRS期间达到峰值。缓解包括 83% 的总体缓解（67% 严格完全缓解），不受髓外疾病或高危细胞遗传学的影响。中位PFS/OS未达到，估计12个月OS率为83.33%，PFS率为66.67%。CAR-T 细胞持久性，中位 Cmax 为 20.5 天，在 1 个月时仍可检测到 83%，在 6 个月时仍可检测到 67%。单细胞 RNA 测序 （scRNA-seq） 和 T 细胞受体测序 （TCR-seq） 证明了功能特化 CD8⁺ Te 亚群的互补作用。持续反应者（患者 2）的克隆进化显示从多克隆输注产品 （IP） 向寡克隆显性转变，共享克隆表现出增强的细胞毒性和 NK 样活性。随着时间的推移，持久性克隆的转录适应表明增殖、应激反应和长期持久性的不同阶段，伴随着细胞表型从 IP 衍生的 Tem/环状 T 细胞转变为 Tem/Te_1/Te_2 混合群体。对两名临床结果不同的患者（持续缓解与短暂缓解）的比较分析表明，早期 CAR-T 耗竭和调节性 T 细胞 （Treg） 增加与复发相关。结论：本地生产的BCMA CAR-T在重度预处理的R/R MM中安全有效，可诱导深度反应。scRNA-seq/TCR-seq 研究结果强调了 CAR-T 异质性、克隆适应性和免疫调节的相互作用。CD8⁺ 亚群特化和克隆持久性对于持久反应至关重要；耗竭和免疫抑制可能导致复发。 基于纳米抗体的 CLDN18.2 CAR-T IMC002 的临床前开发和病例报告，具有降低靶向脱瘤毒性 Preclinical development and a case report of a nanobody-based CLDN18.2 CAR-T IMC002 with reduced on-target off-tumor toxicity 期刊及IF：Mol Cancer Ther（5.5） 通讯作者及单位：徐建明（中国人民解放军总医院） 摘要：Claudin18.2 （CLDN18.2） 靶向嵌合抗原受体 T （CAR-T） 细胞疗法在胃肠道癌症中显示出有希望的抗肿瘤活性。然而，实体瘤的持久性有限和靶向脱瘤 （OTOT） 毒性仍然是重大挑战。在此，我们报告了一种基于纳米抗体的 CLDN18.2 靶向 CAR-T （IMC002） 在 CLDN18.2 阳性胃癌和胰腺癌中具有有效性和安全性的临床前开发，并提出了一个有效的临床病例。IMC002在多个CLDN18.2阳性细胞来源的异种移植物和患者来源的胃癌和胰腺癌异种移植模型中表现出强大的抗肿瘤活性和耐受性，并降低了OTOT毒性。体内药理学研究表明，CAR基因DNA拷贝在给药后7天出现在肿瘤和肺组织总DNA中的峰值浓度，而胃组织中的峰值则在给药后7天出现。毒性研究显示，IMC002无明显的体重减轻。最高非重毒性剂量为 5×108 个 CAR-T 细胞/kg。在临床病例报告中，我们介绍了一例不可切除的晚期胃癌病例，在输注 IMC002 后 10 个月达到病理完全缓解，并且在随后的临床和放射学随访中未显示复发迹象。IMC002 在 CLDN18.2 阳性胃癌和胰腺癌中显示出有效性和安全性，其良好的特性支持进一步的临床开发。 第三部分 综述文章 增强血液系统恶性肿瘤中 CAR-T 细胞持久性的策略：从分子设计到临床优化 Strategies to Enhance CAR-T Cell Persistence in Hematologic Malignancies: From Molecular Design to Clinical Optimization 期刊及IF：Am J Hematol.（9.9） 通讯作者及单位：  胡永仙（浙江大学医学院第一附属医院骨髓移植中心和良渚实验室） 摘要：嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面已显示出显著的临床疗效。然而，CAR-T 细胞在体内的持久性有限仍然是一个主要的治疗障碍，导致疾病复发。本文综述了当前增强CAR-T细胞耐久性的策略，重点关注CAR结构设计、基因编辑技术、离体培养优化、临床管理方法和体内制备方面的最新进展。通过整合临床前研究和临床试验的见解，我们从技术角度对延长CAR-T细胞持久性的方法进行了全面分析，并探讨了未来的方向。 多发性骨髓瘤中的CAR-NK细胞治疗：从临床前和临床前景到联合治疗策略优化 CAR-NK cell therapy in multiple myeloma: from preclinical and clinical landscape to joining the force for treatment strategies optimization 期刊及IF：Cell Commun Signal （8.9） 通讯作者及单位：Eleni Chantzoura（MiNK Therapeutics，列克星敦，美国） 摘要：自然杀伤 （NK） 细胞是先天免疫系统的特殊组成部分，在针对多发性骨髓瘤 （MM） 的免疫监测中发挥着重要作用。然而，MM 患者通常表现出 NK 细胞的数量和功能显著受损，尤其是那些难治性或疾病复发的患者。越来越多的证据表明，利用 NK 细胞可能为治疗 MM 提供一种有前途的“现成”治疗策略。嵌合抗原受体 （CAR） 工程的最新进展增强了 NK 细胞的能力，使它们能够有效地靶向 MM 相关抗原。这种创新方法可能有助于减轻通常与 NK 细胞相关的脱靶毒性，并解决 MM 细胞逃避免疫检测的能力等挑战。CAR-NK 疗法显示出治疗 B 细胞恶性肿瘤的前景，但其在 MM 中的疗效尚未得到较少的检验。这项全面的综述表明，在体外和体内进行的临床前研究中，CAR-NK 细胞引发了针对骨髓瘤细胞的强大免疫反应。此外，双 CAR NK 细胞疗法的开发表明了克服骨髓瘤逃逸机制的前景。目前正在进行大量临床试验，以评估 CAR-NK 细胞疗法对诊断为 MM 的个体的疗效和安全性。 CAR-T细胞治疗肝细胞癌：从机制洞察到临床转化 CAR-T cell therapy in hepatocellular carcinoma: from mechanistic insights to clinical translation 期刊及IF：Cancer Treat Rev.（10.5） 通讯作者及单位： Anwaar Saeed（匹兹堡大学医学中心 （UPMC） 医学系血液学和肿瘤科） 摘要：嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法改变了癌症免疫疗法，实现了血液癌症的持久完全缓解。然而，它转化为肝细胞癌 （HCC） 等实体瘤（全球癌症相关死亡的主要原因）面临着巨大的障碍，包括免疫抑制肿瘤微环境 （TME）、抗原异质性和靶向/非肿瘤毒性风险。本文综述讨论了CAR-T疗法在HCC中的作用在三个领域：（1）CAR-T设计、机制作用和抗原靶向策略的基本概念;（2）临床前研究和早期临床试验的突破，如glypican-3（GPC3）和甲胎蛋白（AFP）定向CAR-T细胞已证明初步安全性和抗肿瘤活性;（3） 克服 TME 驱动的耐药性的创新策略，包括代谢重编程和基质调节。我们重点介绍了尖端的工程解决方案，例如为细胞因子支持而设计的铠装 CAR-T 细胞、减轻抗原逃逸的双靶向构建体、抗缺氧设计以及将 CAR-T 与免疫检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂相结合的协同方法。此外，我们剖析了破坏 TME 免疫抑制的新兴策略。虽然 CAR-T 疗法有望重新定义 HCC 管理，但其成功将取决于通过患者量身定制的设计和强大的转化管道来克服生物学和后勤障碍。未来的方向应优先考虑生物标志物驱动的临床试验、可扩展的制造平台以及与现有多模式肝癌疗法的集成，以最大限度地提高持久反应。 第四部分 基础和转化研究 基于 B7-H3 纳米抗体的 CAR T 细胞控制多发性骨髓瘤的生长，而双 BCMA/B7-H3 CAR T 细胞克服抗原逃逸 B7-H3 nanobody-based CAR T cells control multiple myeloma growth, while dual BCMA/B7-H3 CAR T cells overcome antigen escape 期刊及IF：J Hematol Oncol（40.4） 通讯作者及单位：Eline Menu（布鲁塞尔自由大学 （VUB） 生物医学科学系转化肿瘤学研究中心） 摘要：背景：靶向BCMA的CAR T细胞疗法在多发性骨髓瘤（MM）中显示出显著的疗效，但由于T细胞耗竭和BCMA阴性亚群的出现而发生复发。需要新的靶点来克服抗原逃逸。方法：检测原发性MM患者样本B7-H3（CD276）的表达。我们设计了靶向 B7-H3 的基于纳米抗体的 CAR T 细胞 （nanoCAR），并在体外评估了它们的细胞毒性和细胞因子的产生，包括针对患者来源的骨髓瘤细胞。在两种不同的 MM 异种移植模型中测试了抗肿瘤活性。还测试了双 CAR T 细胞 （BCMA/B7-H3） 和 CARpooling（BCMA 和 B7-H3 CAR T 细胞的混合物）在抗原逃逸模型中的功效。结果：60%的MM患者浆细胞检测到B7-H3表达。B7-H3 nanoCAR T 细胞表现出强烈的抗原特异性细胞毒性和效应细胞因子分泌，包括针对原代 MM 细胞的细胞毒性。在体内，它们减少了肿瘤负荷并提高了生存率。双（BCMA/B7-H3）CAR T细胞和共产可有效消除BCMA或B7-H3互斥表达的异质性肿瘤群。这些发现表明，BCMA/B7-H3靶向可能是克服抗原逃逸机制的一种策略。结论：B7-H3是MM中一种有前途的免疫治疗靶点，B7-H3特异性和双靶向nanoCAR T细胞可以提供一种防止抗原逃逸和提高治疗持久性的策略。 MicroRNA-142 提高急性髓系白血病中的 IL1RAP CAR-T 细胞活性 MicroRNA-142 improves IL1RAP CAR-T cell activity in acute myeloid leukemia 期刊及IF：J Hematol Oncol（40.4） 通讯作者及单位：John C Williams/Bin Zhang / Guido Marcucci（希望之城医疗中心和贝克曼研究所） 摘要：背景：白细胞介素-1受体辅助蛋白（IL1RAP）在急性髓系白血病（AML）的块状原始细胞和白血病干细胞（LSCs）上均有选择性表达，而在正常造血干细胞（HSC）上几乎不表达，使其成为嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的有吸引力的靶点。方法：我们使用融合到 CD28 和 CD3ζ 共刺激结构域的单链 Fab （24scFab） 开发了一种新型靶向 IL1RAP 的 CAR-T 细胞。通过在 24scFab 结构域的互补性决定区 （CDR） 环中引入两个点突变，也生成了具有突变的 IL1RAP 结合旁位的 CAR-T 细胞作为对照。我们在细胞系衍生 （CD） 和患者衍生 （PD） 异种移植物 （X） 中测试了 CAR-T 细胞。为了解决 IL1RAP CAR-T 细胞的持久性和活性问题，我们随后测试了两种方法。首先，我们在 CD3ζ 结构域内突变了三个基于免疫受体酪氨酸的激活基序 （ITAM） 中的两个（即 IL1RAP-1XX CAR-T）。其次，我们将合成的miR-142模拟物（M-miR-142）与IL1RAP CAR-T细胞共同施用于AML异种移植小鼠，该模拟物先前已被证明可增强T细胞抗白血病活性。结果：IL1RAP CAR-T 细胞在 AML CDX 和 PDX 模型中均表现出有效的抗白血病活性。IL1RAP突变的CAR-T细胞功能完全丧失证实了靶标特异性。IL1RAP-1XX CAR-T 细胞在体外改善了 T 细胞的持久性，但与体内 IL1RAP CAR-T 细胞相比未能证明治疗益处。我们之前报道过，白血病细胞生长抑制miR-142生物发生，从而阻碍代谢开关，损害宿主T细胞抗白血病活性;这是由 M-miR-142 的管理所拯救的。因此，我们假设白血病细胞对 CAR-T 有类似的影响，并且 M-miR-142 治疗可以挽救它并增强 IL1RAP CAR-T 细胞抗白血病活性。我们表明，接受 M-miR-142 和 IL1RAP CAR-T 的 CDX 和 PDX 的寿命均明显长于接受加扰寡核苷酸和 IL1RAP CAR-T 或突变 CAR-T 对照的 PDX（PDX 的中位生存期：78 vs 51 vs 24 天）。结论：我们已经确定了一种潜在的新策略，通过抵消白血病诱导的 microRNA 缺陷介导的免疫抑制机制来增强 CAR-T 细胞在 AML 中的持久性和疗效。 通过 CD30 共刺激和 NF-κB 信号传导增强 CAR-T 细胞疗效和持久性 Enhancement of CAR-T cell efficacy and persistence via CD30 costimulation and NF-κB signaling 期刊及IF：Mol Cancer（33.9） 通讯作者及单位：许露伟/Yang Li（南京医科大学附属南京第一医院泌尿外科） 摘要：尽管嵌合抗原受体（CAR）重定向的T淋巴细胞在血液肿瘤中取得了前所未有的临床反应，但其在实体瘤中的作用仍有待提高。为了克服当前的局限性，我们合理地设计了一种下一代 CAR-T 细胞构建体，该构建体结合了独立于肿瘤抗原参与而运行的自主共刺激信号通路，从而忠实地模拟了生理 T 细胞激活范式。我们筛选了 TNF 受体超家族中的 7 种共刺激受体，并确定 CD30 是 CAR-T 细胞功能最有效的增强剂。随后的结构分析表明，CD30 的细胞内结构域 （ICD） 主要负责其共刺激活性。我们的数据表明，这些共表达CD30 ICD的CAR-T细胞具有更强的增殖能力和细胞因子分泌功能。体外实验结果表明，CD30信号转导改善了CAR-T细胞的细胞毒性，降低了衰竭相关标志物的表达。在原位肾癌、肺转移和血液系统恶性肿瘤的小鼠模型中，这些CAR-T细胞表现出更好的扩增能力和优异的抗肿瘤活性。测序结果表明，CD30信号传导可能通过增加核因子κB（NF-κB）通路的激活来增强CAR-T细胞的功能。进一步的机制实验证实，NF-κB通路在CAIX中被显著激活。CD30（ICD） CAR-T 细胞与 CAIX CAR-T 细胞的比较。逆转实验表明，NF-κB通路抑制剂可以逆转CAIX的效应功能。CD30（ICD）CAR-T细胞，而具有自激活NF-κB通路的CAIX-IKKβ CAR-T细胞也表现出显著的功能优势。 通过整合自主共刺激信号传导，我们在多个临床前模型中证明了 CAR-T 细胞的持久性、增殖和抗肿瘤活性得到改善，凸显了这种方法对血液系统恶性肿瘤和实体瘤的治疗潜力。 通过 T 细胞中的 TRIM25 消融破坏 VISTA 增强癌症免疫治疗 Destruction of VISTA by TRIM25 ablation in T cells potentiates cancer immunotherapy 期刊及IF：Cell Res（25.9） 通讯作者及单位：张金方/祝海川/ Gordon J Freeman/魏文毅（湖北省肿瘤生物学行为重点实验室，湖北省肿瘤临床医学研究中心，武汉大学附属中南医院/湖北工业大学发酵工程教育部重点实验室/哈佛医学院 Dana-Farber 癌症研究所/哈佛医学院Beth 以色列女执事医疗中心病理学系） 摘要：当前免疫疗法的有限成功凸显了对新靶点和联合治疗的需求。V-domain Ig抑制T细胞活化抑制因子（VISTA）是癌症免疫治疗中一种有前途的免疫检查点靶点，但其调控机制知之甚少。通过CRISPR敲除筛选和蛋白质组学分析，我们主要通过拮抗其降解信号传导，确定含有25（TRIM25）的三方基序作为VISTA的阳性调节因子。此外，ERK 介导的 VISTA 在 Thr284 处磷酸化增强了其与 TRIM25 的相互作用，从而导致 VISTA 稳定。VISTA衍生的磷酸肽竞争性地破坏TRIM25-VISTA相互作用，从而降低VISTA表达并增强PD-1 / PD-L1阻断的抗肿瘤功效。此外，单细胞RNA测序分析表明，T细胞特异性敲除Trim25的小鼠中肿瘤浸润细胞毒性CD8 + T细胞增加。值得注意的是，T细胞中Trim25的基因消融不仅改善了抗PD-L1免疫治疗，而且显著改善了各种小鼠肿瘤模型中CAR T的抗肿瘤活性。总的来说，这项研究揭示了 T 细胞中 VISTA 调节的机制，并强调靶向 TRIM25-VISTA 作为增强肿瘤免疫治疗的潜在策略。 TNC靶向CAR巨噬细胞疗法可缓解小鼠肝纤维化 TNC-targeted CAR-macrophage therapy alleviates liver fibrosis in mice 期刊及IF：Mil Med Res（22.9） 通讯作者及单位：张帅帅/马晓冬/Hong-Wei Cheng（华南师范大学 脑研究与康复研究所脑、认知与教育科学重点实验室/澳门大学珠海澳大科技研究院、厦门大学公共卫生学院分子影像与转化医学中心） 摘要：背景：Tenascin-C（TNC）是一种参与组织损伤和纤维化的细胞外基质（ECM）蛋白。嵌合抗原受体（CAR）细胞疗法是一种新型的治疗方法，近年来越来越受到关注。在这里，我们设计了靶向TNC的CAR巨噬细胞（TNC-CAR-Ms），并探索了TNC-CAR-Ms治疗肝纤维化的潜在机制。方法：在已建立的Tnc敲除（KO）和同窝对照小鼠中研究TNC在肝纤维化中的作用。设计了一种TNC靶向的单链可变片段（scFv）来生成TNC-CAR-Ms并评估其生物学功能。在体外测试了TNC-CAR-Ms的吞噬作用和杀伤作用，同时在体内评估了TNC-CAR-Ms的抗纤维化疗效和安全性。通过蛋白质印迹、流式细胞术和RNA测序研究了TNC-CAR-Ms治疗肝纤维化的潜在机制。结果：TNC在肝脏中表达显著上调，在四氯化碳（CCl 4 ）处理的小鼠中活化肝星状细胞（HSCs）。动物研究表明，Tnc KO可以保护小鼠免受CCl 4 诱导的肝损伤和纤维化。在证明它们吞噬和杀死活化的造血干细胞的能力后，我们向纤维化小鼠静脉注射TNC-CAR-Ms，发现TNC-CAR-Ms显著减少了肝纤维化。在机制上，TNC-CAR-Ms特异性迁移到肝组织，有效降低TNC表达，降低Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）和整合素/粘连斑激酶（FAK）信号通路的活性。此外，TNC-CAR-Ms显著改变了肝脏免疫微环境，主要表现为肝脏中M2极化巨噬细胞和CD8 + T细胞数量的增加。最后，在CCl 4 处理的小鼠中，用抗CD8α抗体耗尽CD8 + T细胞显著损害了TNC-CAR-Ms的抗纤维化作用。结论：我们的概念验证研究证明了 TNC-CAR-Ms 在缓解肝纤维化方面的治疗潜力，并可能为未来治疗一系列具有纤维化表型的肝病的治疗策略的制定提供信息。 CD19xCD22 CAR T 细胞中双重 CAR 刺激增加 NFAT 活性与减少耗竭和提高生存率有关 Increased NFAT activity with dual CAR stimulation in CD19xCD22 CAR T-cells is associated with decreased exhaustion and improved survival 期刊及IF：J Immunother Cancer（10.6） 通讯作者及单位：M Eric Kohler （科罗拉多大学安舒茨医学院儿科） 摘要：背景：嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞疗法可有效治疗 B 细胞恶性肿瘤，但由于缺乏 CAR 持久性和抗原调节逃逸而导致的复发仍然很常见。同时靶向 CD19 和 CD22 的多种策略已经能够减少抗原调节的逃逸，但不能完全消除复发。由包含 CD28 共刺激结构域的 CD19 CAR 与包含 4-1BB 共刺激结构域 （CD19xCD22） 的 CD22 CAR 配对组成的双顺反子 CAR 构建体与其他配置相比表现出优异的临床前活性，目前正在进行临床研究（NCT05098613、NCT05442515、NCT06559189）。我们假设，同时激活含 CD28 和含 4-1BB 的 CAR 分子不仅可以靶向两种抗原，还可以产生增强 CAR T 细胞功能和功效的独特信号。方法：测试原代人T细胞产生的CD19xCD22 CAR T细胞对抗野生型表达CD19和CD22（CD19+/CD22+）的NALM6，或CRISPR/Cas9敲除一种或两种抗原（CD19+/CD22-、CD19-/CD22+、CD19-/CD22-），以探讨双CAR刺激对异种移植模型中T细胞功能、信号传导和体内疗效的影响。结果：CD19xCD22 CAR T细胞的体外增殖和细胞因子产生主要由CD19-28z CAR的激活驱动，但CD22-BBz CAR驱动了同等的细胞毒性。CD19xCD22 CAR T 细胞的双重 CAR 刺激可减少异种移植模型的白血病复发并提高生存率。这种疗效的增加与双 CAR 刺激后通过磷脂酶 C-γ 1 和活化 T 细胞通路的核因子的信号传导增加有关。双重 CAR 刺激还导致持续性 CD19xCD22 CAR T 细胞中与 T 细胞耗竭相关的标志物表达减少。结论：刺激 CD19xCD22 双顺反子 CAR 构建体中的两个 CAR 分子会影响 CAR T 细胞内的下游信号传导事件，随后驱动更有效的体内反应，并有证据表明持续细胞的耗竭减少。这些数据表明，双顺反子 CAR 平台不仅有可能靶向两种抗原以防止抗原调节的逃逸，而且可以设计用于改善 CAR T 细胞生物学的多个方面，例如减轻疲惫，从而克服当前 CAR T 细胞疗法中已知驱动复发的多种机制。 工程化 CXCR3-A 表达增强了靶向 B7-H3 的 CAR T 细胞迁移和对弥漫性脑桥神经胶质瘤的疗效 Engineered CXCR3-A expression enhances B7-H3-targeting CAR T cell migration and efficacy against diffuse intrinsic pontine glioma 期刊及IF：Nat Commun.（15.7） 通讯作者及单位： Nicholas A Vitanza（Ben Towne 儿童癌症和血液疾病研究中心，西雅图儿童研究所） 摘要：弥漫性脑桥胶质瘤 （DIPG） 是一种致命的脑干肿瘤，迫切需要更好的治疗。用于 DIPG 的嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞疗法已证明临床耐受性和生物活性，但并非普遍获益。一个主要障碍是 CAR T 细胞向肿瘤的运输不足。由于我们最近的临床试验表明 CXCL10（趋化因子受体 CXCR3 的配体）局部区域升高，因此我们的目标是利用这种 CXCL10 上调来增强细胞运输，方法是通过改造我们的靶向 B7-H3 的 CAR T 细胞来过度表达 CXCR3 变体。我们证明，与未修饰的 B7-H3 CAR T 细胞相比，CXCR3-A 修饰的 CAR T 细胞在体外更有效地迁移到 CXCR3 配体，并且当在原位 DIPG 小鼠模型中脑室内递送时，CXCR3-A 修饰的 CAR T 细胞显示出增强的转运到肿瘤中并提高治疗效果。总体而言，我们的数据支持工程化 CXCR3-A 表达以增强 CAR T 细胞运输和抗 DIPG 功效的潜力。 伊布替尼和 PD-1 阻断剂在胰腺癌临床前模型中增强间皮素靶向 CAR-T 细胞治疗 Ibrutinib and PD-1 blockade potentiate mesothelin-targeting CAR-T cell therapy in preclinical models of pancreatic cancer 期刊及IF：Clin Cancer Res（10.2） 通讯作者及单位： Marcela V Maus（马萨诸塞州总医院） 摘要：目的：胰腺导管腺癌 （PDAC） 由于其免疫抑制微环境和癌症相关成纤维细胞 （CAF） 沉积的致密细胞外基质，损害了 CAR-T 细胞浸润，因此对嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞疗法仍然难治。为了解决这些障碍，我们之前开发了一种双靶向 CAR-TEAM 平台，其中间皮素特异性 CAR-T 细胞分泌靶向 FAP 的 T 细胞接合抗体分子 （TEAM） 以同时杀死肿瘤细胞和 CAF。在这里，我们利用靶向间皮素的CAR-T细胞，测试了合理的药物组合和最佳递送策略，以提高治疗效果，并指导可纳入临床研究的潜在组合。实验设计：蛋白酶导致的肿瘤间皮素脱落和CAR-T细胞功能障碍仍然是CAR-T细胞疗效的主要障碍。使用临床前 PDAC 模型，我们测试了靶向间皮素的 CAR-T 细胞与增加肿瘤间皮素表达、促进 T 细胞极化和持久性以及支持 T 细胞功能的药物联合使用。此外，我们比较了静脉内与腹膜内给药途径治疗腹膜转移。结果：我们证明伊布替尼增强了PDAC中的CAR-T细胞扩增、Th1倾斜和抗肿瘤活性。PD-1 阻断协同改善了患者来源的 PDAC 异种移植物中的 CAR-T 细胞抗肿瘤功能，腹腔内递送被证明对腹膜疾病具有优越性。相反，虽然ADAM10/17抑制剂在体外可防止间皮素脱落并改善肿瘤杀伤，但它并没有增强体内疗效。结论：这些发现确定了临床上可行的策略来优化针对 PDAC 的 CAR-T 细胞疗法。一项测试 meso-FAP CAR-TEAM T 细胞的 I 期临床试验正在开发中，单独或与依鲁替尼或 PD-1 阻断剂联合使用。 肠道微生物群和丁酸盐增强非霍奇金淋巴瘤CAR-T细胞治疗的潜力 The Potential of the Gut Microbiota and Butyrate to Enhance CAR-T Cell Therapy in Non-Hodgkin Lymphoma 期刊及IF：Clin Cancer Res（10.2） 通讯作者及单位：María Linares（马德里康普顿斯大学） 摘要：目的：微生物群被认为是免疫疗法疗效的重要贡献者。本研究旨在分析肠道微生物群及相关代谢物在CAR-T细胞应对非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的作用。实验设计：在CD19 CAR-T治疗前，从四家医院的84名NHL患者收集粪便、血清和临床数据。通过16S rRNA基因测序和质谱测量血清短链脂肪酸（SCFAs）对微生物群进行了表征。CAR-T细胞暴露于丁酸盐;确定了其体外细胞毒性，并通过流式细胞术和RNA-seq表征分子机制，随后在体内模型中评估。结果：既然确认抗生素对反应有负面影响，我们深入研究了相关机制。我们发现它们会减少微生物群多样性，且其组成与反应相关。我们鉴定出包括Prevotella、鲁麻球菌或丁叶球菌在内的产SCFA细菌群，在对CAR-T有反应的患者微生物群中丰度相对较高。丁酸盐水平分析显示与存活率呈正相关，可能代表一种新的反应生物标志物。最后，我们发现用丁酸盐刺激CAR-T细胞可诱导表型和转录组变化，与增强抗肿瘤疗效相关。结论：我们的结果支持微生物群与CAR-T治疗主要结局之间的关系。微生物群分析揭示了SCFAs，尤其是丁酸盐作为预后因子，并为将其视为CAR-T细胞的化学修饰剂以提升疗效提供了基础。 注射用叔丁基苯乙酸/丙烯化β环糊精基水凝胶，用于实体瘤治疗中 CAR-T 细胞和 IL-15 的共同递送 Injectable tert-butylphenylacetic acid/acrylated β-cyclodextrin-based hydrogels for co-delivery of CAR-T cells and IL-15 in solid tumor therapy 期刊及IF：Mater Today Bio（10.2） 通讯作者及单位：赖沛龙/Zi-Dong Lu/Yun-Cheng Zeng（南方医科大学附属广东省人民医院血液科） 摘要：嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面显示出巨大的潜力，但其在实体瘤中的疗效受到免疫抑制微环境和肿瘤浸润不良的限制。水凝胶具有优异的局部递送能力，为过继细胞提供支持环境，增强其肿瘤保留。在这里，我们报道了由接枝叔丁基苯乙酸 （HA-TP） 和丙烯酸 β-环糊精 （AC-β-CD） 的透明质酸组成的可注射超分子水凝胶，用于 CAR-T 细胞和 IL-15 的共同递送。水凝胶通过主客体相互作用和丙烯酸酯光交联迅速形成稳定的 3D 网络，提供了保留和激活 CAR-T 细胞的生态位。白细胞介素 （IL）-15 促进 CAR-T 细胞增殖，从而改善浸润和抗肿瘤细胞毒性。在B16-F10-卵清蛋白（OVA）黑色素瘤和B细胞淋巴瘤的小鼠模型中，水凝胶介导OVA特异性CD8 + T细胞或CAR-T细胞广泛浸润到肿瘤中，有效抑制肿瘤生长。此外，水凝胶显著促进中枢记忆T细胞和效应记忆T细胞的比例，从而实现长期的抗肿瘤作用。因此，该水凝胶平台为改善实体瘤的CAR-T细胞疗法提供了一种合理有效的方法。 基于生理学的CAR-T细胞递送及实体肿瘤疗效药代动力学模型 Physiologically based pharmacokinetic model for CAR-T cell delivery and efficacy in solid tumors 期刊及IF：Proc Natl Acad Sci U S A（9.1） 通讯作者及单位： Triantafyllos Stylianopoulos/Rakesh K Jain （塞浦路斯大学机械与制造工程系癌症生物物理实验室/Edwin L. Steele实验室） 摘要：异常血管限制了肿瘤微环境（TME）中内源性T细胞以及通过后继转移的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞的递送和功能。我们最近证明，利用抗VEGF疗法实现血管正常化可以克服这些挑战，并改善小鼠胶质母细胞瘤模型中CAR-T治疗的效果。我们开发了一个基于生理学的药代动力学模型，以模拟血管正常化后固态肿瘤中被继承转移的CAR-T细胞和内源性免疫细胞的动态。与我们的数据类似，我们的模型模拟显示，血管正规化通过增强内源性CD8 + T细胞和CAR-T细胞的浸润，增加M1巨噬细胞，减少M2巨噬细胞和调控T细胞，从而提升TME的免疫抑制作用，从而提升疗效。值得注意的是，血管正规化可将肿瘤控制所需的输注CAR-T细胞数量减少约五倍。此外，在CAR-T增殖高峰期同步第二次输注，最大化抗肿瘤功能。此外，CAR-T细胞用于分泌抗VEGF抗体的有效性取决于其诱导血管常态化的能力。此外，结合血管和基质正一化可提升抗VEGF抗体产生成纤维细胞激活蛋白-CAR-T细胞在治疗腺管腺癌等变形肿瘤中的疗效。最后，模型预测局部CAR-T递送可在TME内维持高浓度，并诱导其他抗肿瘤免疫细胞的招募，从而改善结局。 我们的模型提供了一个多功能框架，用于优化剂量策略、治疗序列和递送途径，以改善CAR-T治疗对实体肿瘤的治疗。 同种异体FAP-CAR-IL15 iNKT疗法MiNK-215重塑肿瘤基质，增强抗肿瘤免疫力 The allogeneic FAP-CAR-IL15 iNKT therapy MiNK-215 remodels the tumor stroma to enhance antitumor immunity 期刊及IF：Cancer Immunol Res（8.2） 通讯作者及单位：Ahmad Gharehbaghian /Saeid Abroun / Nahid Moradi （伊朗德黑兰塔尔比亚特莫达雷斯大学医学院血液学系/ Shahid Beheshti 医科大学联合医学科学学院） 摘要：细胞免疫疗法对血液恶性肿瘤显示出显著的疗效。然而，将这些疗法应用于实体瘤具有挑战性。障碍包括缺乏肿瘤特异性抗原和免疫抑制肿瘤微环境 （TME）。表达成纤维细胞活化蛋白 （FAP） 的癌症相关成纤维细胞 （CAF） 是塑造这种免疫抑制格局的关键贡献者，但制定靶向这些细胞的有效策略仍然是一个持续的挑战。在这里，我们描述了 MiNK-215 的设计、生成和表征，这是一种同种异体人类不变自然杀伤 T （iNKT） 细胞疗法，其中 iNKT 细胞被改造为表达靶向 FAP 的嵌合抗原受体 （CAR） 并分泌白细胞介素 15 （IL-15） 以重塑 TME 并增强抗肿瘤活性。MiNK-215通过增强T细胞反应性、树突状细胞活化、M1巨噬细胞极化和肿瘤杀伤来调节多功能免疫反应。在肺肿瘤小鼠模型中，MiNK-215 耗尽了 FAP+ CAF，增强了抗原特异性 T 细胞浸润，并促进了持久的抗肿瘤免疫，而没有脱靶毒性。这些发现被扩展到难治性微卫星稳定结直肠癌 （MSS-CRC） 肝转移瘤的人类类器官模型，确立了 FAP-CAR-IL-15 iNKT 细胞作为克服实体瘤免疫治疗耐药性的有前途的策略。 巨噬细胞中 CHIP 基因的 CRISPR 敲低推动 CAR-T 细胞治疗中炎症细胞因子的产生增加 CRISPR Knockdown of CHIP Genes in Macrophages Drives Increased Production of Inflammatory Cytokines in CAR-T Cell Therapy 期刊及IF：Transplant Cell Ther.（4.4） 通讯作者及单位： Saro H Armenian / Stephen J Forman /Xiuli Wang（细胞免疫治疗研究部，希望之城） 摘要：不确定潜力克隆造血 （CHIP） 的特征是造血干细胞中致白血病基因（例如 DNMT3A、TET2 和 ASXL1）的体细胞突变，并与年龄相关的克隆扩增和炎症有关。我们之前表明，与未接受 CHIP 的患者相比，接受嵌合抗原受体 （CAR）-T 细胞治疗的 CHIP 患者发生具有临床意义的细胞因子释放综合征 （CRS） 的风险更高。在这里，我们研究了 CHIP 突变导致 CAR-T 相关毒性的机制。为了模拟CAR-T l介导的炎症反应与携带CHIP基因突变的巨噬细胞的相互作用，我们采用基于CRISPR的基因编辑敲低了人巨噬细胞中的三个关键CHIP相关基因（DNMT3A、TET2和ASXL1），每个基因都使用多个引导RNA。我们将基因编辑巨噬细胞与自体 CS1 和 BCMA CAR-T 细胞以及多发性骨髓瘤 （MM） 肿瘤细胞共培养。与未编辑的巨噬细胞相比，DNMT3A-、TET2-和ASXL1编辑的巨噬细胞分泌的CRS特征性促炎细胞因子水平显著升高，包括IL-6、MCP-1和IL-1β（P < .05至.01）。这些结果表明，人巨噬细胞中 CHIP 突变的存在可能会加剧 CAR-T 治疗期间的炎症反应。这项研究强调 CHIP 突变是识别发生 CRS 高风险患者和指导 MM CAR-T 治疗中个性化预防干预的潜在生物标志物。 CSF1R-CAR T细胞诱导CSF1R信号传导，可促进靶细胞增殖 CSF1R-CAR T cells induce CSF1R signaling and can promote target cell proliferation 期刊及IF：Sci Signal（6.6） 通讯作者及单位：Xiaolei Su / Arthur R Salomon（美国普罗维登斯布朗大学分子生物学、细胞生物学和生物化学系/耶鲁大学医学院细胞生物学系） 摘要：嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞在治疗复发或难治性血癌方面取得了前所未有的成功。先前对 CAR T 细胞及其靶标相互作用和反应机制的研究在很大程度上忽略了肿瘤对 CAR 连接的反应。我们比较了由集落刺激因子 1 （CSF1） 构建的第二代基于配体的 CAR 的信号传导，以靶向靶细胞上的 CSF1 受体 （CSF1R） 与针对 B 细胞抗原 CD19 的常规单链可变片段 CAR 进行了比较。使用SILAC与磷酸酪氨酸富集共培养和LC-MS/MS分析，我们表明表达CSF1R的THP-1细胞与CSF1R-CAR T细胞连接可刺激THP-1细胞中的CSF1R样信号传导。相比之下，CD19-CAR T细胞与靶Raji细胞连接后未观察到靶细胞信号反应。使用酪氨酸激酶 Lck 的小分子抑制剂、肌动蛋白聚合和 CSF1R，我们发现 THP-1 细胞中 CAR 诱导的 CSF1R 信号传导完全依赖于 CSF1R 的激酶活性，而没有 T 细胞活化的参与。一致地，CSF1R-CAR T 细胞在低效应子与靶标比率下促进 THP-1 细胞增殖，但在高效应子与靶标比率下阻止 THP-1 细胞增殖。我们的数据为靶细胞中 CAR 诱导的信号传导提供了证据，这是 CAR 的意外后果，可能对选择 CAR 抗原以获得最佳临床疗效产生影响。 框架人源化通过减少强直信号传导增强靶向GM3（Neu5Gc）的CAR-T细胞功能 Framework humanization enhances GM3(Neu5Gc)-targeting CAR-T cell function by reducing tonic signaling 期刊及IF：Front Immunol.（5.9） 通讯作者及单位：陆哲明/张超亭（北京大学肿瘤医院生物化学与分子生物学实验室） 摘要：GM3（Neu5Gc）是一种肿瘤相关的神经节苷脂，由于CMP-N-乙酰神经氨酸羟化酶（CMAH）突变，正常人体组织中不存在，是实体瘤免疫治疗的一个有吸引力的靶点。为了提高 GM3（Neu5Gc） 靶向 CAR-T 细胞的临床潜力，我们通过比较基于小鼠 14F7 抗体及其人源化变体 14F7hT 的 CAR 来系统地评估抗体人源化。在每个 scFv 框架内，我们进一步评估了三个铰链结构域（CD8α、CD28、IgG4）以优化 CAR 设计。虽然铰链选择影响体外有利于CD28的细胞毒性，但基于人源化的14F7hT型CAR在体内的表现始终优于小鼠对应物。优化后的14F7hT-CD28 CAR-T细胞在异种移植模型中表现出优异的扩增、持久性、肿瘤浸润和抗肿瘤功效。为了进一步表征这种体内优势的基础，我们进行了模拟实体瘤中慢性抗原暴露的重复肿瘤刺激测定。在这种情况下，hGM3/CD28 CAR-T 细胞表现出增强的细胞毒性、脱颗粒和增殖，支持改善功能耐久性。从机制上讲，这与强直信号传导减少有关：CAR-Toner 预测 hGM3/CD28 的信号强度接近最佳（59 分）与 mGM3/CD28 的过度信号传导（65 分）。在无细胞因子和抗原条件下，较低的基础细胞因子分泌和激活标志物表达通过实验证实了这一点。尽管保留了互补性决定区域，但 scFv 人源化诱导了细微的结构变化，从而减弱了强直信号传导并增强了 CAR-T 功能。这些发现强调了抗体框架区域在调节 CAR 信号传导和治疗效果方面的关键作用，但以前被低估了。 我们的研究将 14F7hT-CD28 确立为 GM3（Neu5Gc） 阳性肿瘤的有前途的候选药物，并强调框架人源化是提高 CAR-T 细胞性能的关键策略。 CAR-T周报栏目： CAR-T周报汇总（1~20期）(25.03.09~25.07.20) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（21期）(25.07.27) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（22期）(25.08.03) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（23期）(25.08.10) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（24期）(25.08.17) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（25期）(25.08.24) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（26期）(25.08.31) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（27期）(25.09.07) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（28期）(25.09.14) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（29期）(25.09.21) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（30期）(25.09.28) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（31期）(25.10.05) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（32期）(25.10.12) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（33期）(25.10.19) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（34期）(25.10.26) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（35期）(25.11.02) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（36期）(25.11.09)