作者: Gordon, Shellaina J.V. ; Petrovic, Jelena ; Mu, Xinmeng Jasmine ; Stupple, Paul A. ; Street, Ian P. ; Knezevic, Kathy ; White, Jeffrey R. ; Wenge, Daniela V. ; Armstrong, Scott A. ; Horvath, Jakub ; Sharma, Shikhar ; Monahan, Brendon J. ; Wainwright, Elanor N. ; Holze, Henrietta ; Cao, Joan Q. ; Lapek, John D. ; Camerino, Michelle A. ; Balic, Jesse ; Blyth, Benjamin J. ; MacPherson, Laura ; Uryu, Sean ; Gillespie, Andrea ; Lam, Enid Y.N. ; Bozikis, Ylva E. ; Perner, Florian ; Bourgeois, Wallace ; Vassiliadis, Dane ; Fennell, Katie A. ; Chan, Yih-Chih ; Paul, Thomas A. ; Klaus, Tabea ; Murat, Anelya ; Plenge, Thomas ; Dawson, Mark A.

Abstract:

Targeting MYST acetyltransferases is an exciting therapeutic opportunity in acute myeloid leukemia (AML). In this study, we define the individual and combined contribution of KAT6A, KAT6B, and KAT7 in a range of AML models, showing that although KAT6A/B inhibition is efficacious in some preclinical models, simultaneous targeting of KAT7, with the novel inhibitor PF-9363, markedly increases efficacy. KAT7 interacts with menin and the mixed lineage leukemia (MLL) complex and is colocalized at chromatin to coregulate oncogenic transcriptional programs. Focusing on MLL fusion oncoprotein (MLL-FP) AML, we show that inhibition of KAT6/KAT7 provides an orthogonal route to targeting menin to disable the transcriptional activity of the MLL-FP. Combined inhibition rapidly evicts the MLL-FP from chromatin, potently represses oncogenic transcription, and overcomes primary resistance to menin inhibitors. Notably, KAT7 remains an important targetable dependency in acquired genetic/nongenetic resistance to menin inhibition, providing the molecular rationale for rapid clinical translation of combination therapy, particularly in MLL-FP AML.

Significance::

This study provides the molecular rationale for combined targeting of KAT6/7 and menin in MLL leukemia. It reveals that combination therapy results in a rapid and profound repression of the MLL transcriptional program leading to marked differentiation and loss of leukemia-initiating capacity, setting the platform for clinical translation.

2023-10-01·Nature Chemical Biology

Acetyl-CoA biosynthesis drives resistance to histone acetyltransferase inhibition

Article

作者: Garnar-Wortzel, Leopold ; Asiaban, Joshua N ; Ott, Christopher J ; Bilotta, Eric M ; Erb, Michael A ; Subramanian, Chitra ; Ramos, Anissa R ; Zhang, Yuxiang ; Bishop, Timothy R ; Rock, Charles O

Histone acetyltransferases (HATs) are implicated as both oncogene and nononcogene dependencies in diverse human cancers. Acetyl-CoA-competitive HAT inhibitors have emerged as potential cancer therapeutics and the first clinical trial for this class of drugs is ongoing (NCT04606446). Despite these developments, the potential mechanisms of therapeutic response and evolved drug resistance remain poorly understood. Having discovered that multiple regulators of de novo coenzyme A (CoA) biosynthesis can modulate sensitivity to CBP/p300 HAT inhibition (PANK3, PANK4 and SLC5A6), we determined that elevated acetyl-CoA concentrations can outcompete drug-target engagement to elicit acquired drug resistance. This not only affects structurally diverse CBP/p300 HAT inhibitors, but also agents related to an investigational KAT6A/B HAT inhibitor that is currently in Phase 1 clinical trials. Altogether, this work uncovers CoA metabolism as an unexpected liability of anticancer HAT inhibitors and will therefore buoy future efforts to optimize the efficacy of this new form of targeted therapy.

2023-10-01·Cell chemical biology

HATS off to KAT6A/B inhibitors: A new way to target estrogen-receptor-positive breast cancer

Article

作者: Polyak, Kornelia ; Jeselsohn, Rinath

Inhibitors for the KAT6 family of histone acetyltransferases (HATs) have been actively pursued due to the oncogenic roles of KAT6A in human cancer. CTx-648 is a novel KAT6A/B inhibitor with excellent pharmacokinetic properties and in vivo efficacy that represents a promising new treatment strategy for estrogen-receptor-positive breast cancer.

项与 CTx-648 相关的新闻（医药）

2025-03-24

·精准药物

KAT6A抑制剂的研究进展

2024年，Nature medicine公布了KAT6A抑制剂PF-07248144在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的单药治疗以及与fulvestrant联合治疗的Ⅰ期临床评估结果：安全性：单药治疗或联合用药导致的3级不良反应主要为：中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血。单药组和联合治疗组分别只有1例和3例患者因此停药。有效性：单药治疗：客观缓解率: 11.4 %，中位缓解持续时间：12 months，中位无进展生存期：3.3 months；联合治疗：客观缓解率：30.2 %，中位缓解持续时间：9.2 months，中位无进展生存期：10.7 months。 PF-07248144在Ⅰ期临床结果发出的积极信号，这意味着KAT6A可能是乳腺癌治疗的重要靶点。 KAT6A简介赖氨酸乙酰转移酶6A（KAT6A，又称MOZ，MYST3）是MYST家族的一员，负责H3K23的乙酰化。MYST家族主要包含KAT6A、KAT6B、KAT7、KAT5、KAT8五位成员，它们具有共同的MYST催化结构域，其在氨基酸序列上具有95%的相似性。除MYST催化结构域外，KAT6A还主要包括NEMM结构域（负责核定位）、两个PHD锌指结构域（识别如H3K23me3组蛋白甲基化标记并介导蛋白相互作用）以及Glu/Asp富集区和Ser/Met富集区（主要负责转录激活）。KAT6A往往以四聚体复合物（KAT6A-BRPF1-ING5-EAF6）的形式发挥其底物识别以及乙酰化作用。(Nat Rev Drug Discov. 2025 Feb;24(2):112-133. /Trends Pharmacol Sci. 2024 Mar;45(3):243-254.) KAT6A与癌症 KAT6A在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌和髓母细胞瘤等多种肿瘤中过表达。研究表明，KAT6A与CBP/NCOA3/EP300等发生染色体易位形成融合蛋白并驱动急性髓系白血病的发生发展；KAT6A的敲除能够诱导细胞周期停滞，抑制集落形成能力、促进细胞衰老，在小鼠体内显著抑制AML肿瘤生长，提高生存能力。（Cancer Discov (2022) 12 (3): 792-811.） KAT6A在15%的乳腺癌中发生扩增或过表达，其在ER+HER2-乳腺癌发生的频率更高。KAT6A高表达的肿瘤细胞中的ERα的mRNA和蛋白质水平更高，研究表明KAT6A结合在ESR1基因启动子近端区域催化H3发生乙酰化进而增强ERα的表达，当KAT6A的MYST结构域突变导致其催化活性丧失时KAT6A的表达不会对ERα的表达产生影响。在小鼠体内，KAT6A的敲除有效降低了ERα的表达并能显著抑制ER+HER2-乳腺癌肿瘤的生长，延长了小鼠的无进展生存期。（Oncogene. 2017 May 18;36(20):2910-2918. ）在肝癌细胞中，KAT6A的表达量显著高于正常细胞，并且对sorafenib耐药肝癌细胞中KAT6A的表达量也是显著提升的。KAT6A的敲除以及KAT6A抑制剂WM-1119与sorafenib联合使用能够有效抑制sorafenib耐药性肝癌细胞的生长。（British Journal of Cancer (2022) 127:202-210.） KAT6A抑制剂的研发进展（临床前） WM-8014：该化合物对KAT6A/6B的选择性较高，同时也保留了一定的KAT5/7的抑制活性。WM-8014能有效诱导细胞周期停止与细胞衰老，不会诱发细胞凋亡。但是WM-8014的血浆蛋白结合率高，不利于体内活性探究。（Nature. 2018 Aug;560(7717):253-257.） WM-1119：是在WM-8014的结构基础上优化得到的，在一定程度上提升了对KAT6A/6B的选择性以及抗增殖活性。只是该抑制剂的体内代谢降解速度较快，需要采用3-4次/天的给药频率。WM-1119在体内能够有效抑制淋巴瘤生长，耐受性良好。（Nature. 2018 Aug;560(7717):253-257.） CTx-648(PF-9363)：是一种KAT6A/6B的高选择性抑制剂，能够有效抑制H3K23的乙酰化，抗增殖活性强。在ER+HER2-乳腺癌肿瘤、PDX模型以及氟维斯群抗性的乳腺癌模型中CTx-648的抗肿瘤活性显著，有效提升了小鼠的生存能力。（Cell Chem Biol. 2023 Oct 19;30(10):1191-1210.e20. ） BAY-184: KAT6A/B的高效抑制剂，仍保留对KAT7抑制活性。BAY-184能够有效抑制多种ER阳性乳腺癌细胞的生长。代谢稳定性一般，半衰期短，口服生物利用度中等（60%）。BAY-184以口服给药的方式实现有效的肿瘤生长抑制活性耐受性良好。（J. Med. Chem. 2024, 67, 19282−19303.） KAT6A抑制剂的研发进展（临床评估） PF-07248144：由辉瑞公司研发，如开头所述在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中体现初步疗效。（NCT04606446） OP-3136: Olema公司研发的KAT6A选择性抑制剂，该抑制剂能够联合抗激素药物Fulvestrant、Palazestrant或者CDK4/6抑制剂Ribociclib在KAT6A过表达的ER阳性乳腺癌细胞中实现更有效的抗增殖活性，在T47D CDX模型中能够有效抑制肿瘤生长。（Olema官网）该抑制剂用于治疗晚期或转移性实体瘤，目前处于临床招募阶段（NCT06784193）。 MEN2312:由英矽智能开发的KAT6A选择性抑制剂，目前处于Ⅰ期临床招募阶段，单一或联合SERD抑制剂Elacestrant用于治疗晚期乳腺癌。（NCT06638307）声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床2期信使RNA临床结果

2024-06-06

·生物谷

《自然·医学》：表观遗传学药物又有“新星”！首创新药KAT6抑制剂用于乳腺癌初步疗效良好

KAT6抑制剂是针对表观遗传中的组蛋白乙酰化修饰进程，而它抑制的靶标则有两个，即KAT6A/6B，它们在乳腺癌中的扩增/过表达发生率可达10-15%，且能够直接调控雌激素受体α的表达水平（ERα）。在刚刚落幕的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，首创新药（First-in-class）赖氨酸乙酰转移酶6（KAT6）抑制剂PF-07248144的首个人体临床I期研究数据全面揭晓，在用于雌激素受体阳性、HER2阴性（ER+/HER2-）晚期乳腺癌的后线治疗时，KAT6抑制剂联合氟维司群方案有着良好且持久的抗肿瘤疗效，研究成果也以论文形式在《自然·医学》发表[1]。论文首页截图顾名思义，KAT6抑制剂是针对表观遗传中的组蛋白乙酰化修饰进程，而它抑制的靶标则有两个，即KAT6A/6B，它们在乳腺癌中的扩增/过表达发生率可达10-15%，且能够直接调控雌激素受体α的表达水平（ERα），由此参与ER+/HER2-乳腺癌的发生发展[2]；此外在肺癌、结直肠癌及宫颈癌等癌症中，也能见到KAT6A/6B的身影。因此本次亮相ASCO年会的KAT6抑制剂PF-07248144，其在原型药物阶段的抗肿瘤活性验证，就在ER+/HER2-乳腺癌临床前模型中进行[2]；本次研究的第1部分即剂量递增阶段，则纳入了29例乳腺癌患者和15例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，综合安全性，药代动力学特点和初步抗肿瘤活性，PF-07248144的单药治疗推荐剂量确定为5mg QD。 PF-07248144原型药物（PF-9363）的抗癌机制简要汇总而鉴于既往表观遗传学药物单独治疗实体瘤往往收效不佳，研究的第2部分（2A）即剂量扩展阶段，同时评估了PF-07248144单药（n=35）按推荐剂量治疗ER+/HER2-乳腺癌，或与内分泌治疗药物氟维司群联合用药（n=43）的抗肿瘤活性，所有患者都已接受过CDK4/6抑制剂治疗，单药组既往的中位治疗线数更是达到5线（联合治疗组中位值为1）。抗肿瘤创新药的首个人体临床（First-in-human）I期研究中，安全性的评价优先级一般都比疗效更高，而PF-07248144在这方面表现还算不错，虽然≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较高（单药组54.3%，联合治疗组62.8%），但单药组和联合治疗组分别只有1例和3例患者因此停药，最常见的TRAEs主要为味觉障碍、中性粒细胞减少和贫血。而在疗效方面，PF-07248144+氟维司群联合治疗的表现颇为可圈可点：联合治疗组整体的客观缓解率（ORR）为30.2%，中位缓解持续时间（DoR）为9.2个月，研究者评估的患者中位无进展生存期（PFS）为10.7个月，这已经远远超过此前临床研究中，CDK4/6抑制剂经治患者后线使用氟维司群或其它治疗方案时，中位PFS一般仅为1-2个月的水平[3-4]。 PF-07248144+氟维司群联合治疗的PFS数据汇总及亚组分析且研究亚组分析还显示，无论患者是在二线还是在三线接受PF-07248144+氟维司群联合治疗，治疗获益都相当明显；基于ctDNA检测基因突变状态的分析也显示，联合治疗效果并不会受到患者ESR1及PIK3CA/PTEN/AKT1基因突变状态的影响，且联合治疗显著降低了ESR1变异等位基因分数（VAF）水平，这也从侧面提示了治疗的有效性。虽说这还是PF-07248144的首个人体临床研究，临床I期研究也只是万里长征的第一步，但这款KAT6抑制剂展现的实力和潜力，都让奇点糕相当眼前一亮，也难怪研究成果能入选ASCO年会的口头报告，那就期待KAT6抑制剂在后续的大规模临床研究中再接再厉吧，毕竟激素受体阳性乳腺癌可是“兵家必争之地”，临床价值大大滴有。参考文献： [1]Mukohara T, Park Y H, Sommerhalder D, et al. Inhibition of lysine acetyltransferase KAT6 in ER+ HER2− metastatic breast cancer: a phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2024. [2]Sharma S, Chung C Y, Uryu S, et al. Discovery of a highly potent, selective, orally bioavailable inhibitor of KAT6A/B histone acetyltransferases with efficacy against KAT6A-high ER+ breast cancer[J]. Cell Chemical Biology, 2023, 30(10): 1191-1210. e20. [3]Bidard F C, Kaklamani V G, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(28): 3246-3256. [4]Lindeman G J, Fernando T M, Bowen R, et al. VERONICA: randomized phase II study of fulvestrant and venetoclax in ER-positive metastatic breast cancer post-CDK4/6 inhibitors–efficacy, safety, and biomarker results[J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(15): 3256-3267.

ASCO会议临床结果临床1期

2024-06-05

·奇点网

也许我们又要见证一个新星药物的冉冉升起

*仅供医学专业人士阅读参考癌症发生发展中的表观遗传调控机制，在奇点糕们这儿出镜频率相当高，但老实说，表观遗传学药物的研发和应用进展显得就有些慢了，特别是针对实体瘤还建树不多，不过今天奇点糕就要带来一个这方面的好消息。在刚刚落幕的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，首创新药（First-in-class）赖氨酸乙酰转移酶6（KAT6）抑制剂PF-07248144的首个人体临床I期研究数据全面揭晓，在用于雌激素受体阳性、HER2阴性（ER+/HER2-）晚期乳腺癌的后线治疗时，KAT6抑制剂联合氟维司群方案有着良好且持久的抗肿瘤疗效，研究成果也以论文形式在《自然·医学》发表[1]。论文首页截图顾名思义，KAT6抑制剂是针对表观遗传中的组蛋白乙酰化修饰进程，而它抑制的靶标则有两个，即KAT6A/6B，它们在乳腺癌中的扩增/过表达发生率可达10-15%，且能够直接调控雌激素受体α的表达水平（ERα），由此参与ER+/HER2-乳腺癌的发生发展[2]；此外在肺癌、结直肠癌及宫颈癌等癌症中，也能见到KAT6A/6B的身影。因此本次亮相ASCO年会的KAT6抑制剂PF-07248144，其在原型药物阶段的抗肿瘤活性验证，就在ER+/HER2-乳腺癌临床前模型中进行[2]；本次研究的第1部分即剂量递增阶段，则纳入了29例乳腺癌患者和15例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，综合安全性，药代动力学特点和初步抗肿瘤活性，PF-07248144的单药治疗推荐剂量确定为5mg QD。PF-07248144原型药物（PF-9363）的抗癌机制简要汇总而鉴于既往表观遗传学药物单独治疗实体瘤往往收效不佳，研究的第2部分（2A）即剂量扩展阶段，同时评估了PF-07248144单药（n=35）按推荐剂量治疗ER+/HER2-乳腺癌，或与内分泌治疗药物氟维司群联合用药（n=43）的抗肿瘤活性，所有患者都已接受过CDK4/6抑制剂治疗，单药组既往的中位治疗线数更是达到5线（联合治疗组中位值为1）。抗肿瘤创新药的首个人体临床（First-in-human）I期研究中，安全性的评价优先级一般都比疗效更高，而PF-07248144在这方面表现还算不错，虽然≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较高（单药组54.3%，联合治疗组62.8%），但单药组和联合治疗组分别只有1例和3例患者因此停药，最常见的TRAEs主要为味觉障碍、中性粒细胞减少和贫血。而在疗效方面，PF-07248144+氟维司群联合治疗的表现颇为可圈可点：联合治疗组整体的客观缓解率（ORR）为30.2%，中位缓解持续时间（DoR）为9.2个月，研究者评估的患者中位无进展生存期（PFS）为10.7个月，这已经远远超过此前临床研究中，CDK4/6抑制剂经治患者后线使用氟维司群或其它治疗方案时，中位PFS一般仅为1-2个月的水平[3-4]。PF-07248144+氟维司群联合治疗的PFS数据汇总及亚组分析且研究亚组分析还显示，无论患者是在二线还是在三线接受PF-07248144+氟维司群联合治疗，治疗获益都相当明显；基于ctDNA检测基因突变状态的分析也显示，联合治疗效果并不会受到患者ESR1及PIK3CA/PTEN/AKT1基因突变状态的影响，且联合治疗显著降低了ESR1变异等位基因分数（VAF）水平，这也从侧面提示了治疗的有效性。虽说这还是PF-07248144的首个人体临床研究，临床I期研究也只是万里长征的第一步，但这款KAT6抑制剂展现的实力和潜力，都让奇点糕相当眼前一亮，也难怪研究成果能入选ASCO年会的口头报告，那就期待KAT6抑制剂在后续的大规模临床研究中再接再厉吧，毕竟激素受体阳性乳腺癌可是“兵家必争之地”，临床价值大大滴有。参考文献：[1]Mukohara T, Park Y H, Sommerhalder D, et al. Inhibition of lysine acetyltransferase KAT6 in ER+ HER2− metastatic breast cancer: a phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2024.[2]Sharma S, Chung C Y, Uryu S, et al. Discovery of a highly potent, selective, orally bioavailable inhibitor of KAT6A/B histone acetyltransferases with efficacy against KAT6A-high ER+ breast cancer[J]. Cell Chemical Biology, 2023, 30(10): 1191-1210. e20.[3]Bidard F C, Kaklamani V G, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(28): 3246-3256.[4]Lindeman G J, Fernando T M, Bowen R, et al. VERONICA: randomized phase II study of fulvestrant and venetoclax in ER-positive metastatic breast cancer post-CDK4/6 inhibitors–efficacy, safety, and biomarker results[J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(15): 3256-3267.本文作者丨谭硕

ASCO会议临床1期临床结果临床2期

100 项与 CTx-648 相关的药物交易

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