Discovery of a highly potent, selective, orally bioavailable inhibitor of KAT6A/B histone acetyltransferases with efficacy against KAT6A-high ER+ breast cancer.

Article

作者: Cursons, Joseph ; De Silva, Melanie ; Khan, Showkhin ; Rickard, Amanda ; Greenwald, Eric C ; Lam, Hieu ; Cuzzupe, Anthony ; Zhang, Ming ; Dolezal, Olan ; Brodsky, Oleg ; Dawson, Mark A ; Davis, Melissa J ; White, Karen L ; Walker, Scott R ; Mazurek, Anthony ; Paul, Thomas A ; Bozikis, Ylva E ; Whittle, James R ; Nuttall, Stewart ; Wang, Hui ; Maegley, Karen A ; Nady, Nataliya ; Dawson, Sarah-Jane ; Richardson, Paul F ; Lagiakos, H Rachel ; Street, Ian P ; Voss, Anne K ; Monahan, Brendon J ; Zhang, Yong ; Cao, Joan ; Tsaparikos, Konstantinos ; Kung, Pei-Pei ; Surgenor, Elliot ; Wang, Zhenxiong ; Petrovic, Jelena ; Lapek, John ; Morrow, Benjamin J ; Vaillant, François ; Stupple, Alexandra E ; Connor, Theresa ; Jones, Rhys ; Pehlivanoglu, Havva ; Uryu, Sean ; Doherty, Judy P ; Falk, Hendrik ; Avery, Vicky M ; Greasley, Samantha ; Yang, Yuqing ; Pilling, Patricia ; Tan, Chin Wee ; Chen, Lei ; Chung, Chi-Yeh ; Ren, Bin ; Peat, Thomas S ; Spall, Sukhdeep K ; Carrasco-Pozo, Catalina ; Visvader, Jane E ; Sutton, Scott ; Charman, Susan A ; Hediyeh-Zadeh, Soroor ; Chueh, Anderly ; Sharma, Shikhar ; Devlin, Mark ; Butler, Miriam S ; Bhuva, Dharmesh D ; Camerino, Michelle A ; Newman, Janet ; Yamazaki, Shinji ; MacPherson, Laura ; Kamal, Aileen ; Bingham, Patrick ; Johnson, Eric ; Dennis, Matthew L ; Lindeman, Geoffrey J ; Thomas, Tim ; Foitzik, Richard ; Hattarki, Meghan K ; Stupple, Paul A ; Allan, Elizabeth

KAT6A, and its paralog KAT6B, are histone lysine acetyltransferases (HAT) that acetylate histone H3K23 and exert an oncogenic role in several tumor types including breast cancer where KAT6A is frequently amplified/overexpressed. However, pharmacologic targeting of KAT6A to achieve therapeutic benefit has been a challenge. Here we describe identification of a highly potent, selective, and orally bioavailable KAT6A/KAT6B inhibitor CTx-648 (PF-9363), derived from a benzisoxazole series, which demonstrates anti-tumor activity in correlation with H3K23Ac inhibition in KAT6A over-expressing breast cancer. Transcriptional and epigenetic profiling studies show reduced RNA Pol II binding and downregulation of genes involved in estrogen signaling, cell cycle, Myc and stem cell pathways associated with CTx-648 anti-tumor activity in ER-positive (ER+) breast cancer. CTx-648 treatment leads to potent tumor growth inhibition in ER+ breast cancer in vivo models, including models refractory to endocrine therapy, highlighting the potential for targeting KAT6A in ER+ breast cancer.

2023-10-01·Cell Chemical Biology

HATS off to KAT6A/B inhibitors: A new way to target estrogen-receptor-positive breast cancer

Article

作者: Jeselsohn, Rinath ; Polyak, Kornelia

Inhibitors for the KAT6 family of histone acetyltransferases (HATs) have been actively pursued due to the oncogenic roles of KAT6A in human cancer. CTx-648 is a novel KAT6A/B inhibitor with excellent pharmacokinetic properties and in vivo efficacy that represents a promising new treatment strategy for estrogen-receptor-positive breast cancer.

项与 CTx-648 相关的新闻（医药）

2024-06-06

·生物谷

《自然·医学》：表观遗传学药物又有“新星”！首创新药KAT6抑制剂用于乳腺癌初步疗效良好

KAT6抑制剂是针对表观遗传中的组蛋白乙酰化修饰进程，而它抑制的靶标则有两个，即KAT6A/6B，它们在乳腺癌中的扩增/过表达发生率可达10-15%，且能够直接调控雌激素受体α的表达水平（ERα）。在刚刚落幕的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，首创新药（First-in-class）赖氨酸乙酰转移酶6（KAT6）抑制剂PF-07248144的首个人体临床I期研究数据全面揭晓，在用于雌激素受体阳性、HER2阴性（ER+/HER2-）晚期乳腺癌的后线治疗时，KAT6抑制剂联合氟维司群方案有着良好且持久的抗肿瘤疗效，研究成果也以论文形式在《自然·医学》发表[1]。论文首页截图顾名思义，KAT6抑制剂是针对表观遗传中的组蛋白乙酰化修饰进程，而它抑制的靶标则有两个，即KAT6A/6B，它们在乳腺癌中的扩增/过表达发生率可达10-15%，且能够直接调控雌激素受体α的表达水平（ERα），由此参与ER+/HER2-乳腺癌的发生发展[2]；此外在肺癌、结直肠癌及宫颈癌等癌症中，也能见到KAT6A/6B的身影。因此本次亮相ASCO年会的KAT6抑制剂PF-07248144，其在原型药物阶段的抗肿瘤活性验证，就在ER+/HER2-乳腺癌临床前模型中进行[2]；本次研究的第1部分即剂量递增阶段，则纳入了29例乳腺癌患者和15例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，综合安全性，药代动力学特点和初步抗肿瘤活性，PF-07248144的单药治疗推荐剂量确定为5mg QD。 PF-07248144原型药物（PF-9363）的抗癌机制简要汇总而鉴于既往表观遗传学药物单独治疗实体瘤往往收效不佳，研究的第2部分（2A）即剂量扩展阶段，同时评估了PF-07248144单药（n=35）按推荐剂量治疗ER+/HER2-乳腺癌，或与内分泌治疗药物氟维司群联合用药（n=43）的抗肿瘤活性，所有患者都已接受过CDK4/6抑制剂治疗，单药组既往的中位治疗线数更是达到5线（联合治疗组中位值为1）。抗肿瘤创新药的首个人体临床（First-in-human）I期研究中，安全性的评价优先级一般都比疗效更高，而PF-07248144在这方面表现还算不错，虽然≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较高（单药组54.3%，联合治疗组62.8%），但单药组和联合治疗组分别只有1例和3例患者因此停药，最常见的TRAEs主要为味觉障碍、中性粒细胞减少和贫血。而在疗效方面，PF-07248144+氟维司群联合治疗的表现颇为可圈可点：联合治疗组整体的客观缓解率（ORR）为30.2%，中位缓解持续时间（DoR）为9.2个月，研究者评估的患者中位无进展生存期（PFS）为10.7个月，这已经远远超过此前临床研究中，CDK4/6抑制剂经治患者后线使用氟维司群或其它治疗方案时，中位PFS一般仅为1-2个月的水平[3-4]。 PF-07248144+氟维司群联合治疗的PFS数据汇总及亚组分析且研究亚组分析还显示，无论患者是在二线还是在三线接受PF-07248144+氟维司群联合治疗，治疗获益都相当明显；基于ctDNA检测基因突变状态的分析也显示，联合治疗效果并不会受到患者ESR1及PIK3CA/PTEN/AKT1基因突变状态的影响，且联合治疗显著降低了ESR1变异等位基因分数（VAF）水平，这也从侧面提示了治疗的有效性。虽说这还是PF-07248144的首个人体临床研究，临床I期研究也只是万里长征的第一步，但这款KAT6抑制剂展现的实力和潜力，都让奇点糕相当眼前一亮，也难怪研究成果能入选ASCO年会的口头报告，那就期待KAT6抑制剂在后续的大规模临床研究中再接再厉吧，毕竟激素受体阳性乳腺癌可是“兵家必争之地”，临床价值大大滴有。参考文献： [1]Mukohara T, Park Y H, Sommerhalder D, et al. Inhibition of lysine acetyltransferase KAT6 in ER+ HER2− metastatic breast cancer: a phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2024. [2]Sharma S, Chung C Y, Uryu S, et al. Discovery of a highly potent, selective, orally bioavailable inhibitor of KAT6A/B histone acetyltransferases with efficacy against KAT6A-high ER+ breast cancer[J]. Cell Chemical Biology, 2023, 30(10): 1191-1210. e20. [3]Bidard F C, Kaklamani V G, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(28): 3246-3256. [4]Lindeman G J, Fernando T M, Bowen R, et al. VERONICA: randomized phase II study of fulvestrant and venetoclax in ER-positive metastatic breast cancer post-CDK4/6 inhibitors–efficacy, safety, and biomarker results[J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(15): 3256-3267.

ASCO会议临床结果临床1期

2024-06-05

·奇点网

也许我们又要见证一个新星药物的冉冉升起

*仅供医学专业人士阅读参考癌症发生发展中的表观遗传调控机制，在奇点糕们这儿出镜频率相当高，但老实说，表观遗传学药物的研发和应用进展显得就有些慢了，特别是针对实体瘤还建树不多，不过今天奇点糕就要带来一个这方面的好消息。在刚刚落幕的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，首创新药（First-in-class）赖氨酸乙酰转移酶6（KAT6）抑制剂PF-07248144的首个人体临床I期研究数据全面揭晓，在用于雌激素受体阳性、HER2阴性（ER+/HER2-）晚期乳腺癌的后线治疗时，KAT6抑制剂联合氟维司群方案有着良好且持久的抗肿瘤疗效，研究成果也以论文形式在《自然·医学》发表[1]。论文首页截图顾名思义，KAT6抑制剂是针对表观遗传中的组蛋白乙酰化修饰进程，而它抑制的靶标则有两个，即KAT6A/6B，它们在乳腺癌中的扩增/过表达发生率可达10-15%，且能够直接调控雌激素受体α的表达水平（ERα），由此参与ER+/HER2-乳腺癌的发生发展[2]；此外在肺癌、结直肠癌及宫颈癌等癌症中，也能见到KAT6A/6B的身影。因此本次亮相ASCO年会的KAT6抑制剂PF-07248144，其在原型药物阶段的抗肿瘤活性验证，就在ER+/HER2-乳腺癌临床前模型中进行[2]；本次研究的第1部分即剂量递增阶段，则纳入了29例乳腺癌患者和15例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，综合安全性，药代动力学特点和初步抗肿瘤活性，PF-07248144的单药治疗推荐剂量确定为5mg QD。PF-07248144原型药物（PF-9363）的抗癌机制简要汇总而鉴于既往表观遗传学药物单独治疗实体瘤往往收效不佳，研究的第2部分（2A）即剂量扩展阶段，同时评估了PF-07248144单药（n=35）按推荐剂量治疗ER+/HER2-乳腺癌，或与内分泌治疗药物氟维司群联合用药（n=43）的抗肿瘤活性，所有患者都已接受过CDK4/6抑制剂治疗，单药组既往的中位治疗线数更是达到5线（联合治疗组中位值为1）。抗肿瘤创新药的首个人体临床（First-in-human）I期研究中，安全性的评价优先级一般都比疗效更高，而PF-07248144在这方面表现还算不错，虽然≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较高（单药组54.3%，联合治疗组62.8%），但单药组和联合治疗组分别只有1例和3例患者因此停药，最常见的TRAEs主要为味觉障碍、中性粒细胞减少和贫血。而在疗效方面，PF-07248144+氟维司群联合治疗的表现颇为可圈可点：联合治疗组整体的客观缓解率（ORR）为30.2%，中位缓解持续时间（DoR）为9.2个月，研究者评估的患者中位无进展生存期（PFS）为10.7个月，这已经远远超过此前临床研究中，CDK4/6抑制剂经治患者后线使用氟维司群或其它治疗方案时，中位PFS一般仅为1-2个月的水平[3-4]。PF-07248144+氟维司群联合治疗的PFS数据汇总及亚组分析且研究亚组分析还显示，无论患者是在二线还是在三线接受PF-07248144+氟维司群联合治疗，治疗获益都相当明显；基于ctDNA检测基因突变状态的分析也显示，联合治疗效果并不会受到患者ESR1及PIK3CA/PTEN/AKT1基因突变状态的影响，且联合治疗显著降低了ESR1变异等位基因分数（VAF）水平，这也从侧面提示了治疗的有效性。虽说这还是PF-07248144的首个人体临床研究，临床I期研究也只是万里长征的第一步，但这款KAT6抑制剂展现的实力和潜力，都让奇点糕相当眼前一亮，也难怪研究成果能入选ASCO年会的口头报告，那就期待KAT6抑制剂在后续的大规模临床研究中再接再厉吧，毕竟激素受体阳性乳腺癌可是“兵家必争之地”，临床价值大大滴有。参考文献：[1]Mukohara T, Park Y H, Sommerhalder D, et al. Inhibition of lysine acetyltransferase KAT6 in ER+ HER2− metastatic breast cancer: a phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2024.[2]Sharma S, Chung C Y, Uryu S, et al. Discovery of a highly potent, selective, orally bioavailable inhibitor of KAT6A/B histone acetyltransferases with efficacy against KAT6A-high ER+ breast cancer[J]. Cell Chemical Biology, 2023, 30(10): 1191-1210. e20.[3]Bidard F C, Kaklamani V G, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(28): 3246-3256.[4]Lindeman G J, Fernando T M, Bowen R, et al. VERONICA: randomized phase II study of fulvestrant and venetoclax in ER-positive metastatic breast cancer post-CDK4/6 inhibitors–efficacy, safety, and biomarker results[J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(15): 3256-3267.本文作者丨谭硕

ASCO会议临床1期临床结果临床2期

100 项与 CTx-648 相关的药物交易

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