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KAT6抑制剂是针对表观遗传中的组蛋白乙酰化修饰进程，而它抑制的靶标则有两个，即KAT6A/6B，它们在乳腺癌中的扩增/过表达发生率可达10-15%，且能够直接调控雌激素受体α的表达水平（ERα）。 在刚刚落幕的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，首创新药（First-in-class）赖氨酸乙酰转移酶6（KAT6）抑制剂PF-07248144的首个人体临床I期研究数据全面揭晓，在用于雌激素受体阳性、HER2阴性（ER+/HER2-）晚期乳腺癌的后线治疗时，KAT6抑制剂联合氟维司群方案有着良好且持久的抗肿瘤疗效，研究成果也以论文形式在《自然·医学》发表[1]。 论文首页截图 顾名思义，KAT6抑制剂是针对表观遗传中的组蛋白乙酰化修饰进程，而它抑制的靶标则有两个，即KAT6A/6B，它们在乳腺癌中的扩增/过表达发生率可达10-15%，且能够直接调控雌激素受体α的表达水平（ERα），由此参与ER+/HER2-乳腺癌的发生发展[2]；此外在肺癌、结直肠癌及宫颈癌等癌症中，也能见到KAT6A/6B的身影。 因此本次亮相ASCO年会的KAT6抑制剂PF-07248144，其在原型药物阶段的抗肿瘤活性验证，就在ER+/HER2-乳腺癌临床前模型中进行[2]；本次研究的第1部分即剂量递增阶段，则纳入了29例乳腺癌患者和15例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，综合安全性，药代动力学特点和初步抗肿瘤活性，PF-07248144的单药治疗推荐剂量确定为5mg QD。 PF-07248144原型药物（PF-9363）的抗癌机制简要汇总 而鉴于既往表观遗传学药物单独治疗实体瘤往往收效不佳，研究的第2部分（2A）即剂量扩展阶段，同时评估了PF-07248144单药（n=35）按推荐剂量治疗ER+/HER2-乳腺癌，或与内分泌治疗药物氟维司群联合用药（n=43）的抗肿瘤活性，所有患者都已接受过CDK4/6抑制剂治疗，单药组既往的中位治疗线数更是达到5线（联合治疗组中位值为1）。 抗肿瘤创新药的首个人体临床（First-in-human）I期研究中，安全性的评价优先级一般都比疗效更高，而PF-07248144在这方面表现还算不错，虽然≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较高（单药组54.3%，联合治疗组62.8%），但单药组和联合治疗组分别只有1例和3例患者因此停药，最常见的TRAEs主要为味觉障碍、中性粒细胞减少和贫血。 而在疗效方面，PF-07248144+氟维司群联合治疗的表现颇为可圈可点：联合治疗组整体的客观缓解率（ORR）为30.2%，中位缓解持续时间（DoR）为9.2个月，研究者评估的患者中位无进展生存期（PFS）为10.7个月，这已经远远超过此前临床研究中，CDK4/6抑制剂经治患者后线使用氟维司群或其它治疗方案时，中位PFS一般仅为1-2个月的水平[3-4]。 PF-07248144+氟维司群联合治疗的PFS数据汇总及亚组分析 且研究亚组分析还显示，无论患者是在二线还是在三线接受PF-07248144+氟维司群联合治疗，治疗获益都相当明显；基于ctDNA检测基因突变状态的分析也显示，联合治疗效果并不会受到患者ESR1及PIK3CA/PTEN/AKT1基因突变状态的影响，且联合治疗显著降低了ESR1变异等位基因分数（VAF）水平，这也从侧面提示了治疗的有效性。 虽说这还是PF-07248144的首个人体临床研究，临床I期研究也只是万里长征的第一步，但这款KAT6抑制剂展现的实力和潜力，都让奇点糕相当眼前一亮，也难怪研究成果能入选ASCO年会的口头报告，那就期待KAT6抑制剂在后续的大规模临床研究中再接再厉吧，毕竟激素受体阳性乳腺癌可是“兵家必争之地”，临床价值大大滴有。 参考文献： [1]Mukohara T, Park Y H, Sommerhalder D, et al. Inhibition of lysine acetyltransferase KAT6 in ER+ HER2− metastatic breast cancer: a phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2024. [2]Sharma S, Chung C Y, Uryu S, et al. Discovery of a highly potent, selective, orally bioavailable inhibitor of KAT6A/B histone acetyltransferases with efficacy against KAT6A-high ER+ breast cancer[J]. Cell Chemical Biology, 2023, 30(10): 1191-1210. e20. [3]Bidard F C, Kaklamani V G, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(28): 3246-3256. [4]Lindeman G J, Fernando T M, Bowen R, et al. VERONICA: randomized phase II study of fulvestrant and venetoclax in ER-positive metastatic breast cancer post-CDK4/6 inhibitors–efficacy, safety, and biomarker results[J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(15): 3256-3267.