Amino Acids

2025 年 5 月 23 日，南方科技大学医学院饶海团队与中国科学院大学房丽晶团队于《Nature Communications》合作发表最新研究成果《Linker-free PROTACs effciently induce the degradation of oncoproteins》，进一步推动了AATac（Amino Acid-Based PROTACs）策略的发展（图一）。其中，无连接子（linker-free）的设计有望显著提升了分子的成药性，为药物开发开拓了崭新的前景。 图一AATac（Amino Acid-Based PROTACs）策略通过在靶蛋白配体末端引入特定氨基酸片段（如Arg、His、Lys、Leu和Ile等），模拟蛋白质N端特异性氨基酸残基形成的 N 端降解基序。这些降解基序能精准被相应的E3连接酶识别，进而触发靶蛋白的泛素化降解过程。具体而言，UBR家族E3泛素连接酶（包括 UBR1、UBR2、UBR4 和UBR5等成员）对碱性氨基酸（Arg、His、Lys）及大体积疏水残基（Leu、Ile、Phe、Trp、Tyr）具有特异性识别能力；CTLH E3 连接酶复合物则可选择性结合含有 Pro、Val、Phe 等N端残基的底物，促使其发生泛素化与降解；ZYG11B 和 ZER1 作为 Cullin 2环E3泛素连接酶（CRL2）的接头，能够识别 N 端为 Gly、Cys、Ala、Ser、Thr的底物，推动后续降解反应 。2019 年，饶海团队基于上述原理，首次将 N-端降解规则与PROTAC技术创新性结合。研究中，团队采用烷基链作为连接子（linker），并选取精氨酸（Arg）作为关键片段，成功诱导 ERRα发生降解。不过，该方法展现出的降解活性相对有限。这一开创性成果随后发表于《Journal of Biological Chemistry》（图二）。图二2023-2024年间，饶海团队与房丽晶团队开展深度合作，针对BCR-ABL和 EML-ALK靶点，成功开发出AATac分子。研究过程中，团队选用不同长度的聚乙二醇作为连接子（linker），系统探究了 linker 长度对降解活性的影响机制。实验结果表明，这些 AATac 分子在慢性粒细胞白血病（CML）和非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中展现出优异的应用潜力，为相关疾病的靶向治疗开辟了新方向。图三尤为值得关注的是（图四），研究团队通过替换不同氨基酸片段（Gly、Pro和Lys），成功靶向 CRL2ZYG11B/ZER1、GID4和UBRs 等多种E3连接酶。这一创新性尝试充分彰显了AATac 技术的独特优势，有效突破了当前PROTAC技术对CRBN和VHL型E3连接酶的依赖瓶颈。相关成果已分别发表于《Journal of Biological Chemistry》和《Journal of Medicinal Chemistry》，为靶向蛋白降解领域提供了新的研究思路与技术路径。 图四在此次研究中，基于前期靶向BCR-ABL和EML-ALK的AATac分子开发成果，研究团队取得突破性进展。他们发现，无需引入连接子（linker），直接将氨基酸片段连接至靶蛋白配体末端，即可实现靶蛋白的高效降解。相较于传统含linker的AATac分子，这种无连接子设计在降解效率和体外抗肿瘤活性方面表现更为优异（图五），为靶向蛋白降解技术带来了全新的优化方向。。 图五后续研究中，团队进一步揭示了无连接子（linker-free）PROTAC 分子的降解机制：其活性严格依赖于蛋白酶体与E3连接酶 GID4。通过严谨的生化实验，研究证实仅在 linker-free PROTAC 分子存在时，靶蛋白与 E3 连接酶 GID4 的结合效率才会显著提升（图六），这一发现为阐明该类分子的作用机制提供了关键证据。 图六为深入探究无连接子（linker-free）PROTAC 分子的抗肿瘤潜力，研究团队进一步开展体内评估。首先，针对该分子的口服生物利用度进行测试，结果显示，在小鼠模型中其口服生物利用度达 35%，展现出良好的成药特性。更值得关注的是，该分子成功诱导移植瘤细胞中 EML4-ALK 蛋白的降解，并抑制肿瘤生长（图七），这些数据为 linker-free PROTAC 分子向临床转化提供了重要的体内研究依据。图七综上所述，研究团队创新性地提出无连接子（linker-free）AATac的开发策略，该策略通过简化分子结构、降低分子量，显著提升了分子的成药性，为药物研发开辟了全新路径。同时，单氨基酸降解策略成功实现对新型E3连接酶的靶向作用，有效拓展了PROTAC技术中E3连接酶的应用范围。尽管目前该策略在降解效率与抗肿瘤活性方面仍存在提升空间，但其展现出的巨大优化潜力，有望为靶向蛋白降解领域带来新的技术突破与发展机遇。本文作者：LYB声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

“点击蓝字 关注我们栾鑫上海中医药大学研究员、博士生导师，交叉科学研究院中药系统药理学研究中心主任，上海市中药化学生物学前沿研究基地副主任，后备学术带头人，主持国家自然科学基金青年科学基金项目（B 类）。长期从事基于中药化学生物学与药理学的中药来源抗肿瘤活性成分靶点发现及作用机制研究，建立了中 药活性分子靶标发现、天然多肽结构改造、肿瘤微环境靶向等系列关键技术平台，从临床有效抗肿瘤中药出发， 成功阐明隐丹参酮、鸦胆子苦素D、川楝素、蔓荆呋喃、水仙环素、蜂毒肽、姜黄素等抗肿瘤活性成分的直接靶标及药理作用机制。相关工作近5年以第一/通信作者（含并列第一/共同通信）身份发表SCI论文60余篇。 部分代表性工作发表在Cell Rep Med, Adv Sci, Trends Cancer, Trends Mol Med, Nat Prod Rep, APSB, Biomaterials, Clin Transl Med, Small, JCI Insight, Theranostics, J Med Chem, AHM, Phytomedicine，以及《药学学报》《中国 中药杂志》等期刊，IF＞10论文20余篇，引用4 500余次（google scholar），2篇入选ESI高被引论文，H-index为33。近5年 申请发明专利12项，授权5项，受邀在国际国内学术会议作口头报告10余次。入选药学领域全球2%顶尖科学家榜单（World’s Top 2% Scientist since 2023）。乳腺癌代谢与器官倾向性转移的研究进展 PPS 樊静娴，梁晓晖，靳金美，陈红专，栾鑫*（上海中医药大学交叉科学研究院，上海 200120）[摘要] 转移是乳腺癌患者死亡的重要诱因，乳腺癌常见转移部位有脑、肺、骨、肝等。乳腺癌转移过程中，各器官独特的营养环境和代谢途径可能是导致其发生倾向性转移的关键因素。综述了不同代谢途径与乳腺癌细胞转移关系的最新研究进展，深入探讨了器官营养环境和代谢途径对乳腺癌倾向性转移的影响机制，并简介通过靶向肿瘤代谢抑制乳腺癌转移的可能治疗药物。乳腺癌作为全球范围内发病率和死亡率均居首位的女性恶性肿瘤[1]，其90%以上的相关死亡与转移现象紧密相关[2]，转移部位主要集中在脑、肺、骨、肝等器官。转移性乳腺癌细胞展现出高能量消耗和高营养需求的特性，主要通过脂质、葡萄糖（glucose，Glc）、氨基酸（amino acid，AA）等代谢途径调节代谢产物水平，以提供充足的能量和营养物质[3-4]。癌细胞转移并非随机事件，而是表现出选择性分布的特征，此现象被称为“器官倾向性转移”。器官倾向性转移的代谢适应性揭示了转移性癌细胞的代谢模式必须与远端器官的代谢微环境相兼容，以保障转移性癌细胞的存活与增殖[5]。本文综述不同代谢途径与乳腺癌细胞转移关系的最新研究进展，并从器官自身的营养环境和代谢途径的角度，探讨乳腺癌发生器官倾向性转移的潜在机制。1乳腺癌转移肿瘤转移过程可细分为3个阶段：扩散、休眠和定植[2, 6]。在扩散阶段，携带有致癌驱动突变的癌细胞穿透基底膜，侵入深层组织，并获得在缺乏特定生长因子的条件下生存的能力。随后，这些细胞内渗至邻近的血管或淋巴管，通过内皮迁移、毛细血管破裂、沿神经元迁移或直接局部扩散至邻近部位，如腹膜或胸膜腔，实现向远端器官的外渗[7]。嗜器官性（器官特异性）是乳腺癌转移的关键特征之一[8]，其主要表现为癌细胞从乳腺肿瘤扩散时，对不同器官的转移倾向[9]。乳腺癌患者常见的转移器官包括脑、肺、骨、肝等，在这些转移部位，癌细胞通过选择性再生、血管生成、免疫抑制程序以及代谢适应等机制实现器官定植和生长[10]。2不同代谢途径与乳腺癌转移代谢重编程在肿瘤的进展与转移中发挥着核心作用[11]，乳腺癌细胞能够借助对脂质、Glc、AA以及核苷酸等代谢途径的调整，实现转移。本文对近5年有关乳腺癌发生器官倾向性转移的代谢途径相关文献进行了全面检索与系统整理，结果发现：乳腺癌细胞可通过改变脂质代谢途径，实现向脑、肺等器官的倾向性转移；通过调整Glc代谢途径，呈现出向肺、肝等器官的倾向性转移；借助改变AA代谢途径，发生向肺、骨等器官的倾向性转移；通过改变线粒体代谢途径，表现出向肺、骨等器官的倾向性转移；经由改变核苷酸、烟酰胺代谢途径，达成向肺器官的倾向性转移。2.1 脂质代谢与乳腺癌转移脂质主要包括脂肪酸（fatty acid，FA）、磷脂（phospholipid，PL）和胆固醇（cholesterol，CHOL）。脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）能够激活上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相关信号通路，进而促进乳腺癌转移[12]。2.1.1 FA 代谢 癌细胞能够加速FA的从头合成过程，为细胞膜上PL的生成以及信号分子的产生提供所需能量。已有研究证实，抑制FA合成相关酶的活性可有效抑制癌细胞的增殖和转移[13]。靶向 FA 代谢途径或许能够缓解乳腺癌患者体内的免疫抑制微环境，并对癌细胞的迁移起到抑制作用[14]。此外，抑制超长链脂肪酸延长酶5（elongation of very long chain fatty acids 5，Elovl5）可使乳腺癌细胞中总FA 和甘油三酯（triglyceride，TAG）含量增加，促进转化生长因子β（transforming growth factor β， TGF-β）与其受体的结合，推动EMT进程，最终促使乳腺癌细胞向肺部发生转移[15]。丙酸代谢途径在三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）中呈现显著富集状态[16]。其中，甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）作为一种由甲基丙二酰辅酶A的D-异构体生成的系 统性增加的衰老诱导代谢物，在癌细胞转移过程中发挥着促进作用。TGF-β/肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）能够通过抑制甲基丙二酰辅酶A差向异构酶（methylmalonyl-CoA epimerase， MCEE）的表达，阻碍D-甲基丙二酰辅酶A向L-甲基丙二酰辅酶A的转化，导致D-甲基丙二酰辅酶A 大量积累，进而使MMA含量增加，最终显著增强乳腺癌细胞在肺部的定植能力。2.1.2 PL 代谢 在转移性TNBC细胞中，长链酰基辅酶 A合成酶4（long-chain acyl-CoA synthetase 4，ACSL4）通过催化多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）生成相应的酰基辅酶A（PUFA-CoA），进而促进其酯化到PL中，从而显著增加细胞膜磷脂的不饱和度和细胞膜PL重塑。这一系列变化有助于改变细胞膜的流动性，进而促进整合素β1（integrin β1，ITGB1）和分化抗原47（cluster of differentiation 47，CD47）在脂筏中的富集，以CD47依赖的模式激活ITGB1/黏附斑激酶（focal adhesion kinase， FAK）信号通路，最终促进TNBC转移[17]。神经酰胺作为神经鞘脂代谢的核心物质，在诱导细胞凋亡、自噬和细胞周期阻滞等过程中发挥着关键作用[18]。相关研究指出，性别决定区Y框蛋白9（sex determining region Y-box 9，SOX9）高表达的癌症干 细胞（cancer stem cells，CSCs）能够上调腺苷三磷酸结合盒亚家族A成员12（adenosine triphosphate binding cassette subfamily A member 12，ABCA12）脂质转运蛋白，促进神经酰胺的外排，维持其在细胞内处于低水平状态。这种低水平的神经酰胺环境有利于Yes 相关蛋白（Yes-associated protein， YAP）/具有PDZ 结合基序的转录共激活因子（transcriptional co-activator with PDZ-binding motif，TAZ）的信号传导，进一步上调SOX9的表达，从而促进乳腺癌的转移[19-20]。维甲酸受体应答蛋 白2（retinoic acid receptor responder 2，RARRES2）基因在乳腺癌脑转移中显著下调[21]。TNBC细胞中的RARRES2蛋白可通过激活磷酸酶和紧张素同源物（phosphatase and tensin homologue，PTEN）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/固醇调节元件结合蛋白1（sterol regulatory element-binding protein 1，SREBP1）信号通路，增加甘油磷脂（glycerophosphatide，GPL）水平，降低TAG水平，以此促进乳腺癌细胞对脑部微环境的适应。2.1.3 CHOL 代谢 TNBC 细胞所分泌的C-X-C基序趋化因子1/2/8（C-X-C motif chemokines 1/2/8，CXCL1/2/8）能够激活肺成纤维细胞，促使其分泌C-C 基序趋化因子2/7（C-Cmotif chemokines 2/7， CCL2/7）。这一过程会诱导发生肺转移的TNBC 细胞中固醇调节元件结合蛋白2（sterol regulatory element-binding protein 2，SREBP2）在细胞核内积累，进而促进TNBC细胞中的CHOL的表达，并诱导血管生成[22]。精子发生和卵子发生特异性基本螺旋-环-螺旋2（spermatogenesis and oogenesis specific basic helix-loop-helix 2，Sohlh2）能够通过激活肝脏X受体α（liver X receptor α，LXRα）/腺苷三磷酸结合盒亚家族A成员1（adenosine triphosphate binding cassette subfamily A member 1，ABCA1）、腺苷三磷酸结合盒亚家族G成员1（adenosine triphosphate binding cassette subfamily G member 1，ABCG1）信号通路，增强巨噬细胞膜上CHOL的外流，打破细胞膜脂质平衡，促进巨噬细胞向M2型极化，进而诱导TNBC细胞发生肺转移[23]。原发性乳腺癌能够诱导肺间充质细胞（mesenchymal cells，MCs）产生前列腺素E2 （prostaglandin E2，PGE2），PGE2 会抑制肺转移前壁位中性粒细胞中的脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）的活性，致使中性脂质在中性粒细胞中积累。这些积累的脂质能够为弥散性乳腺癌细胞的转移提供能量，支持其在肺部的生长[24]。2.2 Glc 代谢与乳腺癌转移癌细胞的显著代谢特征之一是Glc摄取量和糖酵解通量的增加，这一代谢适应性变化有助于满足癌细胞对能量的高需求，并确保Glc作为合成大分子的碳源代谢中间体的持续供应[25]。营养限制和缺氧作为两大主要环境压力因素，迫使癌细胞进行能量代谢的内在重编程，以适应多变的环境条件并确保其生存。相较于正常组织，肿瘤组织对Glc的消耗显著升高，这一现象最初由Otto Warburg提出， 被称为“Warburg效应”，亦即有氧糖酵解。有氧糖酵解的特征在于Glc摄取量的增加和乳酸（lactate，Lac）的优先生成，即便在氧气充足的情况下，该过程亦能支持能量的产生和生物合成，从而促进癌细胞的增殖和转移。磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase 1， PGK1）作为糖酵解过程中的关键限速酶，其活性在缺氧条件下受到显著影响。研究发现，缺氧环境可导致乳腺癌细胞中叉头框蛋白O3A（forkhead box O3A，FOXO3A）表达的下调，进而抑制 LINC00926 的转录活性，激活PGK1的表达。 PGK1 的激活为乳腺癌细胞提供了必需的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP），从而促进了乳腺癌细胞的增殖和肺转移[26]。此外，糖酵解的代谢产物Lac可在细胞外形成酸性微环境，该环境能够诱导细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的降解，并进一步促进癌细胞的转移。乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）作为催化丙酮酸（pyruvate， Pyr）还原为Lac的关键酶，其表达受到富含亮氨酸的五肽重复序列蛋白（leucine-rich pentatricopeptide repeat containing protein，LRPPRC）的调控。LRPPRC 通过直接结合LDHA mRNA上的N 6-甲基腺苷（N 6- methyladenosine，m6A）位点，维持mRNA的稳定性，从而促进TNBC细胞的糖酵解过程，为其生长和转移提供能量支持[27]。跨膜蛋白105（transmembrane protein 105，TMEM105）在乳腺癌组织中表达上调，该蛋白通过与乳腺癌细胞中的miR-1208发生竞争性相互作用，上调LDHA的表达，进而促进乳腺癌的糖酵解过程和肝转移。同时，糖酵解产生的Lac通过音猬因子（sonic hedgehog，SHH）/Myc 相关的锌指蛋白（Myc-associated zinc finger protein，MAZ）信号通路，增强了TMEM105的表达[28]。2.3 AA 代谢与乳腺癌转移AA是核苷酸、蛋白质和脂质的前体，同时也是能量产生、抗氧化防御和信号转导过程中的基本底物[29]。在营养缺乏时，AA更是成为癌细胞实现生长与维持存活的关键能量来源[30]。当乳腺癌细胞中AA缺乏时，基因突变产生的突变型p53（mutant p53，mutp53）能够调控代谢转录程序，增强丝氨酸（serine，Ser）-甘氨酸（glycine，Gly）-一碳代谢过程，并促进必需AA（essential AA，EAA）的摄取，以此维持乳腺癌细胞的生长和存活[31]。ECM的内吞和溶酶体降解机制，可致使AA缺乏的浸润性乳腺癌细胞中，苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）和酪氨酸（tyrosine， Tyr）代谢上调。在类对羟基苯丙酮酸羟化酶蛋白（p-hydroxyphenylpyruvate hydroxylase-like protein， HPDL）的作用下，Tyr 分解产生富马酸盐，为三羧酸循环提供物质基础，进而促进浸润性乳腺癌细胞的生长和迁移[32]。Pyr 代谢可通过多种代谢途径促使乳腺癌细胞转移。例如，丙氨酸转氨酶（alanine amino transferase，ALT）反应可将 Pyr 和谷氨酸（glutamic acid，Glu）转化为α-酮戊二酸（α-ketoglutarate， α-KG）和丙氨酸（alanine，Ala）。Pyr作为肺转移生态位中的关键营养物质，经ALT转化为α-KG后，能够诱导乳腺癌细胞的胶原羟基化，驱动ECM重塑，为乳腺癌细胞在肺部的生长提供支持[4]。成熟破骨细胞能够为乳腺癌细胞供应谷氨酰胺（glutamine，Gln）。乳腺癌细胞摄取Gln后，通过上调谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4， GPX4）的表达，促使谷胱甘肽（glutathione，GSH） 转化为氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione， GSSG），增强GSH的产生与氧化过程，有效中和骨生态位中急剧增加的活性氧（reactive oxygen species，ROS），进而促进乳腺癌细胞的生长及向 骨组织的转移[33]。羟基酸氧化酶1（hydroxy acid oxidase 1， HAO1）是草酸生成途径中的关键酶，可将乙醇酸（glycolate，GA）氧化为乙醛酸盐（glyoxylate， Glyox），并进一步将Glyox氧化为草酸盐（oxalate， OA）[34]。乳腺癌细胞激活Toll样受体3（toll-like receptor 3，TLR3）/干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）信号通路后，能够诱导肺泡上皮细胞中HAO1的表达，致使OA过量生成并在肺中性粒细胞内积累，诱导中性粒细胞胞外陷阱 （neutrophil extracellular traps，NETs）形成。这些 NETs 可捕获弥散性乳腺癌细胞，使其黏附于肺部， 促进转移前生态位（pre-metastatic niche，PMN）的构建[35]。2.4 线粒体代谢与乳腺癌转移线粒体作为细胞能量代谢的核心组成部分，在肿瘤进展过程中扮演着多种关键性角色[36]。近期研究揭示，具有侵袭性的癌细胞能够通过三羧酸循环和氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）途径在线粒体中生成能量[3, 37]。三羧酸循环是细胞能量代谢、大分子合成以及氧化还原平衡的中心枢纽，α-酮戊二酸脱氢酶复合物（α-ketoglutarate dehydrogenase complex， α-KGDH）作为三羧酸循环的关键酶，其抑制作用可导致α-KG水平的升高，进而上调10-11易位羟基化酶（ten-eleven translocation hydroxylase，TET）的表达，将5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine， 5hmC），抑制锌指E盒结合同源盒1（zinc-finger E-box-binding homeobox 1，ZEB1）和C端结合蛋白1（C-terminal binding protein 1，CtBP1）的表达以阻碍EMT过程，最终抑制乳腺癌的肺转移[38]。具备成骨特性的乳腺癌细胞通过增强其线粒体内的OXPHOS 来促进TGF-β / Smad（small mothers against decapentaplegic）信号传导，从而促进癌细胞向骨转移[39]。在TNBC肺转移细胞中高表达的补体应答基因32（response gene to complement 32， RGC32）通过与马球样激酶1（polo like kinase 1， PLK1）相互作用形成稳定的复合物，增强PLK1活性，导致下游单磷酸腺苷活化蛋白激酶α2（AMP activated protein kinase α2，AMPKα2）的磷酸化，从而增强其线粒体内的OXPHOS和FAO，促进TNBC细胞在肺部的定植和生长[40]。2.5 其他代谢与乳腺癌转移在乳腺癌肺转移细胞中，激活的核苷酸从头合成途径作为其代谢特征之一，通过cGMP/蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，能够提升乳腺癌细胞的干细胞特性及其肺转移能力[41]。此外，乳腺癌细胞内累积的4-吡啶酮-3-羧酰胺核糖核苷（4-pyridone-3-carboxamide ribonucleoside，4PYR）具有增强肺内皮细胞通透性的功能，促进乳腺癌细胞的外渗，进而促进癌细胞穿越内皮层并实现肺转移[42]。3代谢与乳腺癌器官倾向性转移在乳腺癌的早期阶段，癌细胞会局部侵袭并浸润邻近的脂肪组织，引发邻近脂肪细胞的活化并转化为癌相关脂肪细胞（cancer-associated adicyte，CAA）[43]，CAA 通过分解脂肪，释放代谢产物，为肿瘤细胞提供能量支持[44]。从代谢学角度阐释，乳腺癌发生器官倾向性转移的潜在机制可能与乳腺癌细胞对远端器官特有营养物质环境和代谢途径的适应性有关。例如，大脑的高脂环境和高能量代谢特征、骨骼中富含脂质的环境以及糖酵解和线粒体 OXPHOS的维持稳态作用、肺部的高氧环境及其脂质和AA的存在，以及肝脏中的缺氧微环境及其对脂质的摄取与转运等。3.1 代谢与乳腺癌脑转移大脑能量代谢活跃，主要通过糖酵解和 OXPHOS 利用Glc 产生ATP。发生脑转移的乳腺癌细胞通常会增强参与糖酵解、三羧酸循环和 OXPHOS 等代谢过程相关酶的表达[5]，显著提升 Glc 在糖酵解途径中的利用率[45]。这些研究结果表明，脑转移乳腺癌细胞可能借助Glc的氧化代谢获取能量，在大脑微环境中获得生存优势。大脑中脂质含量丰富，在乳腺癌高度脑转移细胞中， CHOL、磷脂酰胆碱和鞘磷脂的水平均呈现显著上升趋势，而TAG水平则有所下降[39]。Gln是神经递质Glu和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）的重要前体物质，在脑转移瘤中代谢增强，并被用作能量来源加以利用[45]。大脑自身所具备的高脂环境以及独特的能量代谢方式，为乳腺癌脑转移细胞提供了适宜的生存条件。3.2 代谢与乳腺癌肺转移肺部的高氧环境使转移性癌细胞能够将其代谢模式由糖酵解转换为OXPHOS[5]。研究显示，肺转移乳腺癌细胞的OXPHOS水平显著升高，而与之相比，原发性乳腺癌细胞的糖酵解活性则呈现上调态势[3]。此外，肺部丰富的脂质和AA或许为乳腺癌肺转移提供了能量支持。例如，在乳腺癌细胞转移的早期阶段，中性粒细胞在肺MCs的刺激下积聚中性脂质。当乳腺癌细胞抵达肺部时，可从肺中性粒细胞摄取脂质，以此促进自身在肺部的存活与增殖[46]。此外，乳腺癌肺转移细胞摄取肺部的Pyr，启动代谢级联反应，进而重塑ECM，促进肺转移生态位的形成[4]。有研究表明，肺和肝脏的间质液中富含棕榈酸（palmitate，Pal）。乳腺癌细胞通过肉碱棕榈酰转移酶1a（carnitine palmitoyltransferase 1a， CPT1a）将Pal氧化为乙酰辅酶A，赖氨酸乙酰转移酶2a（lysine acetyltransferase 2a，KAT2a）以乙酰辅酶A为底物，促使p65发生乙酰化，进而激活核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路，最终促进乳腺癌细胞发生肺转移[47]。因此，肺部的高氧环境以及其中存在的脂质和AA，可能是促使乳腺癌细胞转移至肺器官后得以定植和生长的关键因素之一。3.3 代谢与乳腺癌骨转移骨骼是富含脂质的特殊环境，骨髓（bone marrow，BM）中中性脂质的占比达28% ~ 84%，且含有大量骨髓脂肪细胞（BM adipocytes，BMAds）。其中，BMAds能够释放FA 和Gln等代谢产物，这些物质可显著增强癌细胞增殖、迁移以及侵袭能力[48]。破骨细胞能够为乳腺癌细胞供应Gln，乳腺癌细胞通过上调GPX4的表达，增强GSH的合成与氧化过程，以此中和在骨转移进程中含量升高的ROS，从而为乳腺癌细胞的生长与增殖提供支持[33]。与此同时，在发生骨转移的乳腺癌细胞中， Ser 从头合成酶磷酸甘油酸脱氢酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）、磷酸丝氨酸氨基转移酶1（phosphoserine aminotransferase 1，PSAT1）、磷酸丝氨酸磷酸酶（phosphoserine phosphatase， PSPH）表达上调，这会促进破骨细胞的溶骨活性，进而形成恶性循环[49]。研究表明，乳腺癌细胞 MDA-MB-231 通过糖酵解途径产生并释放的Lac能够被破骨细胞摄取，为其提供能量，增强破骨细胞降解骨基质的能力，促进溶骨性转移的形成[50]。此外，在缺氧环境下，MDA-MB-231细胞以缺氧诱导因子- 1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）依赖性方式上调相关通路，促进乳腺癌细胞转移[51]。综上所述，骨骼为维持自身稳态所进行的糖酵解、OXPHOS和Gln代谢活动，以及其自身富含脂质的环境特点，可能为乳腺癌细胞在骨骼部位的定植创造了有利条件。3.4 代谢与乳腺癌肝转移肝脏作为机体的代谢中心，承担着脂质和脂蛋白的摄取、合成等重要功能[52]。肝脏内存在缺氧微环境，这种环境极易引发ATP耗竭，进而导致转移性癌细胞死亡[5]。有研究表明，相较于原发部位的乳腺癌细胞，转移至肝脏的乳腺癌细胞呈现出更高水平的糖酵解和三羧酸循环，而OXPHOS和Gln代谢水平则相对较弱，这一代谢特征的改变促使乳腺癌细胞得以适应肝脏的缺氧环境[53]。因此，肝脏所具备的缺氧微环境，以及其在脂质摄取和转运等方面的功能特性，可能为乳腺癌细胞适应肝转移过程奠定了基础。4通过靶向肿瘤代谢抑制乳腺癌转移的可能治疗药物乳腺癌细胞能够借助肺和肝脏间质液中的 Pal 激活NF-κB 信号通路，促进肿瘤转移[47]。Physciosporin（PHY）可能通过下调NF-κB 等转录因子的表达，抑制乳腺癌细胞中参与糖酵解过程的葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter type 1， GLUT1）、己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）、丙酮酸激酶M2型（pyruvate kinase M2，PKM2）和 LDHA的表达[54]。在TNBC细胞中，RARRES2通过激活PTEN/mTOR/SREBP1信号通路，提升GPL 水平并降低TAG水平，从而促进乳腺癌细胞对脑部微环境的适应[21]。阿司匹林可通过抑制AKT/ mTOR 通路，抑制SREBP1的表达[55]。MLN4924 能够抑制乳腺癌细胞中SREBP1的泛素化修饰，从而下调SREBP1的表达[56]。此外，TNBC细胞分泌的CXCL1/2/8 可激活肺成纤维细胞，促使其分泌 CCL2/7，诱导发生肺转移的TNBC细胞中转录因子 SREBP2 在细胞核内积累，进而促进TNBC细胞中 CHOL的表达，诱导血管生成[22]。马来酸哌克昔林（perhexiline maleate）可能通过抑制mTORC1，下 调SREBP2的表达水平，从而逆转CHOL生物合成途径[57]。视黄酸受体相关孤儿受体γ（retinoic acidreceptor-related orphan receptor gamma，RORγ）拮抗剂XY018可通过抑制RORγ，抑制SREBP2等负责 CHOL合成和摄取基因的转录过程[58]。维生素C能够抑制乳腺癌细胞的糖酵解过程，促使其代谢途径由糖酵解转向磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP），同时增加细胞的甘油合成和脂滴形成，严重破坏乳腺癌细胞内的代谢稳态，最终导致不可逆的细胞死亡[59]。在缺氧条件下，抑制FOXO3A的表达可激活PGK1的表 达，为乳腺癌细胞提供ATP，促进乳腺癌细胞的增 殖以及向肺部的转移[26]。GQQ-792作为一种非ATP 竞争性的PGK1抑制剂，其结构内的二硫基团可与 PGK1 的半胱氨酸（cysteine，Cys）379 和 Cys380 结合，抑制PGK1活性，从而降低癌细胞内Lac的生成和Glc的摄取[60]。乳腺癌细胞激活TLR3 / IRF3信号通路后，可诱导肺泡上皮细胞中HAO1的表达，致使OA的过量产生并积累，诱导NETs形成，并促进肺部PMN形成[35]。Lumasiran（Oxlumo™）能够沉默编码HAO1 的基因，消耗HAO1，进而抑制草酸的合成[61]。上述提到的阿司匹林和MLN4924等物质，均能够靶向作用于乳腺癌转移过程中的代谢相关环节，具有成为靶向肿瘤代谢、抑制乳腺癌转移治疗药物的潜力。肿瘤代谢异常可能是现有肿瘤靶向药物产生耐药性的机制之一[62]。5结语当乳腺癌发生远端器官转移时，癌细胞借助 PMN形成、免疫逃避等机制，在转移器官营造出适宜自身定植与生长的微环境。近年来，代谢与肿瘤转移的关联研究日益成为热点领域。乳腺癌细胞能够通过对脂质、Glc、AA等代谢途径的调控，实现向脑、肺、骨等器官的倾向性转移。从代谢层面深入剖析，不同器官特有的营养物质构成及代谢特点，极有可能是乳腺癌呈现器官倾向性转移的关键影响因素。例如，大脑具备高脂环境以及高能量代谢模式，骨骼富含脂质且存在维持自身稳态的糖酵解和线粒体OXPHOS过程，肺拥有高氧环境以及丰富的脂质和AA，肝脏存在缺氧微环境且具备特定的脂质摄取与转运功能，这些特性均为转移性乳腺癌细胞的存活提供了有利条件。乳腺癌细胞以及发生器官倾向性转移的细胞，依赖多种共有的代谢途径。因此，未来通过靶向代谢抑制乳腺癌转移的重要策略之一，或许在于针对器官自身代谢、转移性癌细胞与正常细胞共有代谢途径中显著改变的代谢物，或者调控转移性癌细胞代谢物所依赖的差异化基因或蛋白等方面展开干预。参考文献：[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. 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