SKB-571

强生旗下EGFR/c-Met双抗Amivantamab（埃万妥单抗）率先取得了重大成功，验证了EGFR/c-MET通路的临床价值，并迅速点燃了全球药企对EGFR/c-Met双靶点抗体药物偶联物（ADC）的研发热情，也点燃了患者的治疗希望。 在这一赛道中，科伦博泰研发的SKB571备受期待，目前已正式进入II期临床试验阶段，有望为MET蛋白过表达、EGFR/c-Met共突变难治人群带来治疗价值。 MET蛋白过表达，在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率高达15%~75%，且在EGFR突变人群中更常见，提示相当一部分EGFR突变患者的肿瘤可能本身就依赖c-MET通路协同驱动。 多项研究显示，同时携带EGFR突变和c-MET扩增的初治肺腺癌患者，生存状况显著差于单纯EGFR突变组或单纯c-MET扩增组，两条信号通路的共同激活会加速肿瘤增殖、侵袭与转移，导致疾病进展的速度更快。 01 SKB571：新一代EGFR/c-MET双抗ADC 在ADC药物研发领域，科伦博泰已凭借TROP2靶向ADC——SKB264（芦康沙妥康）取得里程碑式突破。作为全球首款在肺癌领域获批上市的TROP2 ADC，SKB264在过去一年中备受瞩目。 如今，基于同一OptiDC™ ADC研发平台开发的SKB571，正在延续这一技术路径，核心优势在于采用了高亲水性毒素-连接子设计，实现了更均一的药物抗体比，意义在于： 提升药物稳定性：亲水性高的特质，使药物在血液循环中不易解离，半衰期显著延长，确保更多完整药物分子能够抵达肿瘤部位，从而增强药物的体内作用效果。 优化药物分布：更均一的药物抗体比，有助于药物分布的优化，确保药物在肿瘤细胞内的精准释放，提高药物对肿瘤细胞的杀伤效率，同时减少对正常细胞的毒性，改善药物的安全性和耐受性。 降低系统毒性：高亲水性和均一药物抗体比，能够减少毒素在非靶向组织中的过早释放，从源头上降低了脱靶毒性风险。 药物的稳定性和药物分布的优化，是决定ADC优劣的关键细节之一，不仅影响到药效的发挥，更直接关系到药物的治疗窗口与安全性。 正是基于优势，SKB571在临床前研究中展现出令人鼓舞的潜力。在多种人源肿瘤异种移植（PDX）模型中，SKB571表现出显著的抗肿瘤活性。同时在食蟹猴体内的毒理学研究中，安全性特征良好，为后续临床试验奠定了坚实基础。 02 EGFR/c-MET：非小细胞肺癌两条关键通路 非小细胞肺癌的发生和发展，与上游驱动基因（如EGFR突变、c-MET扩增/过表达等）密切相关，这些基因的异常会导致PI3K/AKT/mTOR与RAS/RAF/MEK这两条下游通路被持续、过度激活，从而肿瘤细胞产生强大的增殖能力和生存能力。 在EGFR抑制剂的使用中，狡猾的肿瘤细胞可能会激活这两条通路中的一条，从而绕道而行，这种现象被称为“旁路激活”。例如RAS/RAF/MEK通路被抑制后，细胞内的反馈机制可能激活PI3K/AKT/mTOR通路，从而维持肿瘤细胞的生长，导致EGFR药物失效。 1. 耐药后的传统化疗效果有限 肿瘤细胞在双通路激活后，对传统化疗表现不佳。临床研究显示，针对EGFR突变合并c-MET异常的患者，单纯化疗的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）通常较低。 2. 单用EGFR-TKI难控制 单用EGFR靶向药在初期可能有一定的敏感性，但因为c-MET通路的激活，往往难以持久控制病情，多数患者会在一段时间后出现耐药。 3.双通路联合阻断的协同效应 多项临床研究证实，同时抑制EGFR和c-MET通路，可显著提高治疗效果，表现为更高的ORR、更长的PFS和更深的肿瘤缓解。 03 c-Met异常肺癌患者新希望 EGFR/c-MET新药从“联合用药”（双口服靶向药），到“双靶点单药”（双特异性抗体）的研发，再到融合了细胞毒素杀伤的“双靶点ADC”，体现了从单一靶点到多靶点协同、从单纯靶向到靶向与细胞毒性结合的研发趋势，叠加了靶向、细胞毒性药物、旁观者效应的双靶点ADC，理论上具备更深度的肿瘤“清剿”能力。 SKB571，科伦博泰自主研发的全球首个EGFR/c-MET双抗ADC药物，目前已进入II期临床试验。临床前研究显示，在肺癌、结直肠癌等多种肿瘤模型中展现出显著抗肿瘤活性，且安全性良好。 凭借“双靶点+ADC”的优势，有望为EGFR突变合并c-MET异常的非小细胞肺癌患者，提供一种更深度和更持久的全新治疗选择。 临床试验项目介绍 试验题目 评估注射用SKB571单药治疗MET异常的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性的Ⅱ期临床试验     试验用药 EGFR/MET 双抗ADC：SKB571 纳入标准 主要入选标准 ① 自愿参加研究，了解并签署书面知情同意书。 ② 年龄≥ 18 岁，且≤ 75 岁。 ③ ECOG 评分 0~1 分。 ④ 经组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌（NSCLC），且为不适合接受根治性手术和/或根治性放疗的局部晚期非小细胞肺癌。 ⑤ 基因要求： 队列1：EGFR 野生型伴MET过表达的非鳞状非小细胞肺癌：既往基于组织检测的EGFR野生型和ALK融合阴性的基因检测结果报告，且无已知的ROS1 、BRAF 、NTRK、RET基因改变；经组织检测的MET过表达；在局部晚期或转移性阶段接受过免疫和含铂化疗且治疗失败。 队列2：EGFR-TKI或ALK-TKI治疗失败伴MET扩增的EGFR敏感突变或ALK融合的非小细胞肺癌：EGFR敏感突变或ALK 融合阳性；既往接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的EGFR-TKI或 ALK-TKI治疗失败；经TKI治疗进展后组织证实的MET扩增。 队列3：MET14跳跃突变或MET扩增的NSCLC：EGFR 野生型和ALK融合阴性，且无已知的ROS1、BRAF、NTRK、RET基因改变；接受过MET-TKI治疗失败；既往接受过免疫治疗和/或含铂化疗可接受。⑥ 同意提供诊断为局部晚期或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织样本。 ⑦ 根据 RECIST v1.1 评估具有可测量病灶。 ⑧ 器官和骨髓功能良好。  主要排除标准 ①合并小细胞肺癌、神经内分泌癌、癌肉瘤成分；鳞癌成分超过10%。MET14 跳突队列允许纳入肺肉瘤样癌。 ② 已知患有活动性或未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移，和/或癌性脑膜炎、脑干转移、脊髓转移或脊髓压迫。 ③ 在首次给药前3年内患有其他恶性肿瘤（已通过局部治疗治愈的肿瘤除外，例如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌等）。 ④ 存在心脑血管疾病或者心脑血管风险。 ⑤ 存在肺部并发疾病导致的临床严重肺损害。有间质性肺疾病（ILD）史或有需要治疗的非感染性肺部炎症史。 ⑤ 存在肺部并发疾病导致的临床严重肺损害。 ⑥ 存在食管气管瘘或食管胸膜瘘风险，或肿瘤侵犯或压迫周围重要脏器及血管（如心脏、食管、上腔静脉等）且伴随相关症状（如上腔静脉综合征）。 ⑦ 既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复至≤ 1 级。 ⑧ 既往接受过EGFR和/或c-Met靶 ADC治疗；既往接受过毒素为拓扑异构酶 I 抑制剂ADC治疗；既往接受MET-TKI治疗；既往同时接受过靶向EGFR和c-Met 的双特异性抗体治疗。 ⑨ HIV感染者；梅毒抗体阳性且滴度检测阳性；活动性乙型肝炎病毒（HBV）；丙型肝炎病毒（HCV）感染。   如何申请SKB571？ 可通过联系晴医家园平台医学老师（微信号：chenlan160）了解详情或进行申请。（专业可靠的申请渠道） 近些年，肿瘤新药不断涌现，临床试验已经是很多晚期肿瘤患者重点考虑的一环了。目前治疗阶段是否应该参加新药试验，要参加哪个新药试验，很多患者并不太清晰，希望我们能用专业的新药招募经验来帮助到患者及家属，提供更合理最大可能获益的治疗选择。 点击名片，关注更多肿瘤新药 👇