Merck & Co., Inc.

自身免疫疾病是免疫系统“自相残杀”的结果，核心机制是免疫系统自我识别功能紊乱，导致炎症反应和组织损伤。目前已知的自身免疫疾病超过 100 种，常见的包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、1 型糖尿病等。过去 30 年，靶向调节免疫反应的信号通路成为治疗自免疾病“炙手可热”的方法。自免疾病领域不仅市场增速快，而且时常见证“百亿美元分子”重磅药物的诞生。据 BioSpace 统计，2024 年全球药品销售额 TOP10 中，4 款为自免类药物，合计销售额达 440 亿美元，包括赛诺菲/再生元的 Dupixent（度普利尤单抗），艾伯维的 Skyrizi（瑞莎珠单抗）、Humira（阿达木单抗），强生的 Stelara（乌司奴单抗）。可谓是前有“药王”阿达木，后有来者度普利尤。近日，引领药物发现研究“风向标”的 Nature Reviews Drug Discovery 期刊发表了题为：Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases 的文章，分析了 2020-2024 年间自身免疫疾病药物靶点的发展趋势，下一个“药王”或将从这些靶点中诞生。卷出天际：自免在研药物暴增 47%文章对近 5 年在研的 92 个自免相关靶点或靶点组合进行统计，发现正在开发的自免药物数量从 2020 年的 131 种增加到 2024 年的 193 种，“暴增”47%。下图展示了 2020-2024 年间在研和上市的自免药物数量的动态变化。热门自免靶点统计图近 5 年至少有 4 款自免“first-in-class”药物上市，分别靶向 IL-13、IL-31、IL-36 及TYK2，适应症主要为皮肤类自免疾病，例如特应性皮炎、结节性痒疹、银屑病。TNF 超家族的靶点研发进展取得显著进展。2020 年，该家族靶点除 TNFα 外，仅有 CD40-CD40L 进入临床 Ⅲ 期。而到了 2024 年，靶向 OX40、TL1A、RANK、BAFF 等靶点的药物也都进入临床 Ⅲ 期。例如，TL1A 靶点有 3 款用于治疗炎症性肠病的药物进入 Ⅲ 期，分别为 Duvakitug（来自赛诺菲）、RG6631（来自罗氏）和 Tulisokibart（来自默沙东）。靶向白介素的创新研究有多种因素推动，比如选择性更高（IL-17A/F抑制剂）、活性持续时间更长（GSK的长效IL-15抑制剂）以及新技术的应用（礼来靶向IL-17的口服药）。IL-4、IL-18、IL-33 具有成为“first-in-class”靶点的潜力。IL-1 受体相关激酶 IRAK4 备受关注，因为它有望用一种药抑制整个 IL-1 家族（IL-1、IL-18、IL-33、IL-36）。这些白介素因子靶点与银屑病和哮喘有关。TSLP 靶点也备受关注，因为它作用于 2 型炎症激活因子 IL-4、IL-5 和 IL-13。TYK2 抑制剂正受到越来越多的关注。TYK2 作用在免疫反应的下游，与 IL-12 和 IL-23 信号通路相关，参与银屑病、克罗恩病的发病过程。与 JAK 抑制剂相比，TYK2 抑制剂不会影响造血功能。目前有多种联合治疗策略用于进一步扩宽治疗方案，例如同时靶向 IL-17 和 TNF，或使用双激酶抑制剂（JAK1、JAK2、JAK3与TYK2、SYK、TEC）。2023 年辉瑞研发的 LITFULO（Ritlecitinib）获得 FDA 批准，用于治疗 12 岁以上的重度斑秃患者。LITFULO 是一种口服的共价 JAK3/TEC 双激酶抑制剂，抑制 IL-15 和 CD8 细胞因子的信号转导，从而抑制免疫系统杀伤毛囊细胞，达到治疗斑秃的目的。即将到来的创新潮自免靶点研发管线保持高度活跃，未来几年将会产生多款 first-in-class 疗法。例如 TL1A、OX40、TSLP、IL-33 和 TYK2 等靶点潜力大，IL-17、IL-23 和 JAK 抑制剂在 best-in-class 创新方面也在不断增加，靶向 IL-4、IL-13 和 IL-15 的研发也将有更多的 2 型炎症性疾病适应症。预示着自身免疫性疾病治疗的新纪元。义翘神州提供全面的自身免疫疾病解决方案，试剂涵盖近 50 种自免疾病。产品包括靶点蛋白、细胞因子和激酶，以及用于生物标志物研究的试剂。义翘神州为生物标志物分析和药物研发提供高质量的科研工具，在推动自身免疫性疾病的早期检测和靶向治疗开发中发挥关键作用。参考文献：Alexandre Fauconnier, et al. Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases. Nature Reviews Drug Discovery, 2025. https://doi.org/10.1038/d41573-025-00061-7

//  • 森格列汀的Ⅰ期试验大胆地开展了与西格列汀的头对头研究； • 森格列汀获得我国降糖药领域首个临床试验“免II进III”的资格；• 余强对公司首个中美双报项目CXCR4拮抗剂CGT-1881寄予厚望；• 盛世泰科今年继续推进IPO进程。盛世泰科创始人兼首席执行官余强，这位从北京大学走出来的化学博士，曾在本世纪初在美国创立了一家生物科技公司，后回国创办了盛世泰科，并研发出2型糖尿病新药、新一代DPP-4抑制剂森格列汀，如今已获批上市。余强认为自己的成功有运气的成分，“像我这样‘不聪明’的人都能成功做出一款新药，‘聪明’的企业家、科学家更应该可以。”他笑着说。然而，创业在他看来是一件严肃的事情，“需要扎实的科学研究和坚持不懈的毅力”。作为一名药物化学家，余强对自己亲手优化的森格列汀感到十分自豪。而在临床上，获得降糖药领域首个临床试验“免II进III”的资格，更是让他备受赞誉。片段分子：药物研发的基石余强与糖尿病药物的缘分，可以追溯到他在上世纪90年代师从北京大学化学系教授、我国著名的有机化学家邢其毅院士。邢院士曾是人工合成牛胰岛素的学术领军人物，这一成就被称为中国最接近诺贝尔奖的科研成果之一。余强博士余强在美国堪萨斯大学（The University of Kansas）获得化学博士学位之后，2006年在美国创立了一家专注于提供药物研发片段分子的公司。“片段分子，简而言之，就是构成小分子药的基础单元。”余强解释道。在小分子药物的发展历程中，靶向药物无疑是一场革命。随着研究的不断深入，科学家们逐渐发现，某些酶可以作为药物作用的靶点，这些具有活性的靶点为小分子药提供了作用空间。以糖尿病为例，DPP-4靶点就是其中一个典型。通过设计一个分子结构，让它与酶原有的配体竞争，从而影响酶的信号通路，达到治疗效果。但生物体的复杂性远远超出了人们的想象。酶并非像人们最初设想的那样，是一个规整的形状，可以简单地放入一个分子。实际上，酶的结构更像一只手，具有复杂的形状和凹凸。因此，如果设计一个规整的分子与酶结合，可能只包裹住酶的一部分，而无法深入其内部，充分抑制或激发酶的活性。“这就是为什么片段分子在药物研发中显得尤为重要的原因。它们可以作为构建更复杂、更具活性的小分子药物的基础单元。”余强比喻说，“片段分子就像我们诗词中的词语，可以灵活地嵌入到不同的诗句中。同样地，这些片段分子也可以被嵌入到不同的药物结构中。”平日里，余强也擅长写诗。片段分子，便是森格列汀最早的灵感来源。西格列汀留给余强的机会2006年底，默沙东推出的首款DPP-4抑制剂西格列汀在美国获批用于治疗2型糖尿病，引起了全球轰动。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4酶活性，增加和延长GLP-1的作用，从而促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，帮助控制血糖水平。DPP-4抑制剂的作用机制余强感慨道：“历史上，大多数靶向药主要集中在肿瘤，而糖尿病这一全球患者最多的领域，无论是胰岛素还是二甲双胍，都没有明确的靶向概念。降糖机制虽然有效，但信号通路不清晰。许多公司曾尝试开发糖尿病新靶点药物，但大多未能成功。”DPP-4酶于1966年被发现，其靶点非常清晰且有效。经过40年的漫长研究，最终在2006年以西格列汀的形式问世。“新药研发过程中充满了失败，至少需要两代人的努力。”余强说，“因此，2006年全球首个DPP-4抑制剂的成功研发，作为糖尿病领域第一个机理明确、靶点清晰的新药，对行业产生了巨大影响。”当时，DPP-4酶的单晶结构已被成功解析，这为人们理解分子与酶结合后的环境提供了重要依据。虽然那时还没有如今盛行的AI技术，但已有一种被称为Computer-Aided Drug Discovery（CADD）的技术助力药物研发。余强在做博士后期间，就参与了许多CADD工作。因此，当西格列汀问世时，他就察觉到了其中蕴含的商机。他仔细研究了默沙东的上市产品，发现其在某些特定方面仍有改进空间，这就给余强留下了一个可以超越的机会。他和团队发现，西格列汀的化学结构由两大部分组成，其中一侧是带有三个氟的苯环。默沙东对此已进行了深入的探索，并公开发表了相关研究成果。于是，余强和他的团队将研发的重点放在了对另一侧含氨基的并环结构的调整上，因为这一部分存在明显的改进空间。直觉告诉他，这些改进可能会带来新的前景，于是他对该分子结构进行了大量的优化尝试。余强决定从分子结构的源头入手进行深入的研究。在开发片段分子的过程中，余强遵循了一定的标准。这些标准与片段分子的设计紧密相关。首先，设计时要考虑如何留好接口，就像乐高积木一样，需要有各式各样的接口来连接不同的部分。其次，还要考虑物化性质，这是设计片段分子重要的一环。同时，还力求做得更好，包括如何提高与DDP-4酶的亲和力等方面的考量。当余强成功卖出大量片段分子后，他意识到许多药化科学家都在研究DPP-4，这证明了DPP-4抑制剂的价值。看到这一趋势后，余强产生了自己研发这款药物的想法，并萌生了创业的念头。“我一直有一个梦想，能够推出一款进入临床的药物，这对我来说是一生的荣誉。”回国创办盛世泰科2008年至2009年间，国家开始大力实施生物医药的扶持政策，启动国家重大新药创制专项。尽管当时国内生物医药行业尚处于起步阶段，但余强却捕捉到了这一历史性的机遇，决定投身于这个充满希望的领域。2010年，余强和他北京大学的同班同学丁炬平在苏州BioBAY创立了盛世泰科。他们合成了一系列化合物，并进行了酶活性测试。当初由于资金有限，他们只能选择相对便宜的测试方法。但令人兴奋的是，他们发现有些化合物的活性出乎意料的好。经过多轮对分子结构的完善和优化，最终，他们推出森格列汀。这是一款新一代高选择性DPP-4抑制剂，其独特之处在于与DPP-4结合后能形成稳定的共晶结构，这种结构赋予了森格列汀更强的活性和更好的安全性，使其在改善成人2型糖尿病患者的血糖控制方面表现出色。余强表示，这很大程度上得益于森格列汀的分子结构设计中有一个额外的甲基基团，它的存在使森格列汀更适合与DPP-4的结合口袋相匹配，从而提高了药物与靶点之间的结合效率。盛世泰科因此连续获得了国家“十二五”和“十三五”重大新药创制专项的支持。这对于当时只有十几位员工的初创公司来说，无疑是一次巨大的肯定。开创DPP-4“免II进III”先河在森格列汀的Ⅰ期试验中，余强和团队开展了与西格列汀的头对头研究，招募的受试者中除了健康人群还包括2型糖尿病患者，这一决定非常大胆。他们决定进行大规模的Ⅰ期试验，涉及约200名受试者，这相当于Ⅱ期临床试验规模。在著名临床药理学家、原北京协和医院临床药理中心江骥教授指导下，18个月内完成6项Ⅰ期临床试验。最后根据临床试验结果，引入了定量药理学模型，在江骥教授指导下，由江苏省人民医院Ⅰ期临床研究中心王璐博士等完成建模。结果显示，森格列汀临床效果良好，50 mg剂量时就可以很好地降低糖化血红蛋白，DPP-4抑制能力已与100 mg西格列汀相当，且血药浓度与DPP-4抑制率达峰较快，半衰期长，稳态降糖更持久。安全性方面，森格列汀未对患者有非预期的不良影响。余强至今还记得那个夜晚，因研究数据异常出色，江骥教授深夜拨通了公司联合创始人丁炬平的电话，激动地说：“我从未见过该领域一款国产药能展现出如此卓越的数据表现！”2019年10月，基于良好的Ⅰ期试验数据和PK/PD模型，森格列汀获CDE批复，豁免Ⅱ期临床直接进入Ⅲ期，开创了DPP-4抑制剂“免Ⅱ进Ⅲ”的先河。余强说，CDE此决定基于两点：一是森格列汀Ⅰ期临床数据更优；二是使用患者数据验证定量药理学模型，模型预测与实际数据高度匹配。Ⅲ期临床试验由著名糖尿病专家、北京人民医院的纪立农教授牵头，在中国开展了两项关键性试验，共入组约1000例2型糖尿病受试者，分别评估森格列汀单药治疗和联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效和安全性。纪立农教授在2023北大糖尿病论坛上发言结果显示，在单药治疗情况下，森格列汀50 mg能降低患者的糖化血红蛋白水平达1.08%，治疗24周后，糖化血红蛋白水平低于7%的患者比例达到了45%，这一比例是安慰剂组的3.5倍，糖化血红蛋白低于6.5%的患者比例是安慰剂组的10倍。对于二甲双胍单药治疗不佳的患者，联合使用森格列汀可以进一步显著降低糖化血红蛋白水平达1.23%，治疗24周后，糖化血红蛋白水平低于7%的患者比例更是提升至51%，这一比例是单用二甲双胍的3.5倍，糖化血红蛋白低于6.5%的患者比例是单用二甲双胍的5.5倍。在Ⅲ期试验中，他们也遇到了不少挑战。比如招募人数和费用问题就让他们头疼不已。但为了证明森格列汀的优势，他们决定同时进行低剂量组（50mg）和高剂量组（100 mg）的试验，并在接下来的安全性试验中，将所有低剂量组的患者都转入了高剂量组来验证安全性。这又是一个大胆的尝试，然而，余强和团队始终相信自己的研究和判断。最终，他们的努力得到了回报。结果显示，森格列汀50 mg低剂量组在降低糖化血红蛋白方面效果显著，针对更高血糖水平的患者，糖化血红蛋白下降的幅度更高。除了优异的降糖效果之外，森格列汀在后28周100mg高剂量组与安慰剂组的对比中，不良反应发生率与安慰剂组相似，其安全性进一步解决了已上市产品中常见的不良反应。在等待获批的阶段，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心对森格列汀两项临床试验的研究中心进行了现场核查，最终都高质量通过，这让他们非常欣慰。“这说明我们的研究是扎实的，数据是可靠的。”余强自豪地说。愿做中国创新药的铺路石余强说，森格列汀的成功虽然有幸运的成分，但扎实的科学研究必不可少。他说，每一步科学研究都必须做到严谨细致，否则后续很可能陷入困境。同时，坚持是成功的关键。在2015年，盛世泰科曾面临资金的困境。为了度过难关，他们不得不出售管线中的一款在研产品。除了出售自己的“孩子”，他们还通过销售原料药中间体等方式筹集资金，甚至管理团队也自掏腰包，支持公司运营。“希望政府和投资人能够理解制药行业创新的艰辛。”余强表示。2025年已是盛世泰科创办的第15个年头，也将是森格列汀上市销售的关键一年，其中重要的一环便是面对医保谈判。余强希望医保谈判在兼顾患者支付能力的同时，还能充分考虑创新药的品质及患者的获益率。目前，二甲双胍联合列汀类药物已成为治疗2型糖尿病临床应用中的主要治疗方案，根据沙利文行研报告显示：到2030年，列汀类药物在中国将突破300亿的市场规模，具备广阔的市场前景。2025年，公司还将继续推进资本市场的IPO进程。在资本助力下，盛世泰科将加速森格列汀商业化的全面布局，及后续创新管线的快速推进，来实现公司“由点及面”的跨越式发展。现在，盛世泰科已经发展到一定的规模，但余强还有未竟的梦想。“我想再做成一款新药，从而证明我们的成功不是偶然。”余强笑着说。他现在看好的是CXCR4拮抗剂CGT-1881，该项目已基本完成I期临床试验，临床数据表明它在干细胞动员和WHIM综合症方面应用的确定性非常强。它也是公司首个中美双报的新药项目，未来在治疗恶性肿瘤、干细胞动员、免疫疾病、遗传性疾病等具有较广的应用前景和市场价值。最后，他表达了希望更多创始人能够投身于新药研发事业并一直坚持下去。“我是一颗中国创新药的铺路石，我愿为健康中国铺就通往未来的希望之路。”最后，我们用余博士的诗词勉励所有新药研发人员：森木各天籁，列彩登殿堂。晨曦照云汀，盛世迎朝阳。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2398期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com

近日，一则消息在医药行业激起千层浪：美国政府依据 1962 年《贸易扩展法》第 232 条款，启动了对进口药品及半导体对国家安全影响的调查。这被视为对药品以及半导体征收关税的前奏，一时间，全球医药行业风声鹤唳，中国药企更是站在了风暴的中心。原料药和制剂的潜在风险在深入探讨对中国药企的影响前，我们先来了解下这个备受瞩目的「232 条款调查」。该调查允许美国总统限制被认为对国家安全构成威胁的产品进口。依据法律规定，商务部长应在 270 天内提交调查结果，但美国总统特朗普和其他官员表示，这些工作可能会更快结束。此次针对药品的调查，涵盖范围极广，所有药品进口，包括成品仿制药和原研药，以及用于生产这些药品的成分，均在调查范围内。主要关注点有美国药品及原料的现时和未来需求、美国产能满足程度、外部供应链角色、外部低价倾销或出口限制的冲击、现有贸易政策的得失等。特朗普直言将在未来几周对处方药进口征收「高额关税」，试图通过这种方式促使制药公司在美国开设工厂，重塑美国在医药产业的供应链优势，背后是其「制造业回流」的意图。中国作为全球重要的原料药生产和出口大国，在全球医药供应链中占据着举足轻重的地位。美国启动的 232 条款调查，犹如一把高悬的达摩克利斯之剑，给中国药企的供应链带来了诸多不确定性。根据中国医药保健品进出口商会数据，2024 年，我国原料药出口额 429.8 亿美元，同比增长 5.1%；其中，对美国出口原料药 45.2 亿美元，同比增长 12.0%，美国是中国原料药的重要出口市场之一。一旦美国对相关原料药加征关税，那些高度依赖美国市场的原料药生产企业，订单量恐会大幅下滑，营收也将随之减少。例如，美国市场 95% 的布洛芬、91% 的氢羟肾上腺皮质素、70% 的对乙酰氨基酚，以及 40% 以上的青霉素和肝素原料药均依赖我国。若对这些品类加征关税，生产相关原料药的企业如新华制药（布洛芬全球市占率 40%），订单可能会大量流失。而且，关税的增加还会使产品成本上升，降低中国原料药在价格方面的竞争力。在制剂出口方面，中国药企同样面临挑战。目前中国对美制剂出口占比不足 6%，但如果美国对制剂产品征收高额关税，中国制剂出口企业的市场份额可能会被其他国家的竞争对手抢占。此外，美国还可能以药品供应链安全审查为由，延缓中国药企制剂产品的 FDA 审批速度。以华海药业为例，2023 年该公司美国营收占比 13%，一旦审评周期延长 3-6 个月，这对其开拓美国市场极为不利，可能错过最佳上市时机，市场份额也会被竞争对手蚕食。国内药企的攻守之道美国的 232 条款调查，虽然对国内药企的海外业务造成了极大冲击，但危机下也隐藏着新的发展机遇。对于仿制药企业而言，这或许是一次难得的「弯道超车」机遇。目前，中国医药市场中进口仿制药仍占据一定份额。若美国对中国医药产品加征关税，进口仿制药的成本必然上升，价格也会随之提高。这将为国内通过一致性评价的仿制药企业创造更大的市场空间，促使市场份额向这些企业集中。例如曾为信立泰贡献不少营收的泰嘉（硫酸氢氯吡格雷片），在进口仿制药因关税成本增加时，其性价比优势将更加凸显，有望在国内市场获得更大的份额。创新药领域同样如此。近年来，中国医药行业发展迅猛，不少国产创新药已经进入市场。美国的关税政策可能会使进口创新药的价格优势减弱，加速国产创新药对进口创新药的替代进程，推动国内创新药市场的发展。恒瑞医药、百济神州等企业在创新药研发上持续投入，已取得了一系列成果，其研发的创新药在国内市场逐渐崭露头角，随着进口创新药价格优势的降低，这些国产创新药将迎来更广阔的市场空间。而且美国关税带来的压力，或许还会成为国内药企推动自身产业升级与创新的动力。一方面，为减少对国外技术和产品的依赖，并在国际市场竞争中占据更有利的位置，企业将不断加大研发投入，通过开发拥有自主知识产权的创新药，提高产品附加值和竞争力。以恒瑞为例，24 年其研发投入达到了 82.28 亿元，占总营收的 29.4%。这一数字远超行业平均水平，甚至比默沙东（27.95%）、强生（17.7%）等制药巨头还多。凭借着持续的研发投入，恒瑞在创新药领域也取得了一系列成果。Insight 数据库显示，恒瑞目前有上百款创新药在研，超 20 款 1 类新药上市。另一方面，为有效提升产品的市场竞争力，药企将会更加积极探索高端制剂技术，如微球制剂、透皮贴剂等。绿叶制药的力扑素作为微球制剂，技术难度高、附加值大，是我国首个上市的紫杉醇脂质体。相比传统紫杉醇制剂，该产品在降低药物毒副作用、提高疗效方面具有明显优势。此外，企业还将继续加强与国内高校、科研机构的合作，通过整合资源，加速学术成果的转化。比如先声药业曾先后从中国药科大学引进 KL218、SIM0359，君实生物曾与北京大学、中科院微生物所、山西高等创新研究院、北京航空航天大学达成合作，共同开发猴痘重组蛋白疫苗。结语面对外部关税环境变化，国内药企已经开始积极采取应对措施，从市场布局到供应链管理，多管齐下，力求将不利影响降到最低。比如健友股份作为中国肝素原料药和制剂出口的核心企业之一，已通过多元化市场布局，如拓展欧洲及新兴市场、加速中国药品注册等举措，做好充分准备。总之，从长远来看，美国的 232 条款调查虽然给中国药企带来了短期的困境，但也为整个行业的发展提供了契机。参考来源： 1. 中国医药保健品进出口商会官网 2.恒瑞医药 2024 年年度报告 3.医药行业关税政策影响分析（中信建投证券）4. 健友股份关税影响分析及应对策略（中金证券）5. 特朗普的关税「大棒」越过了制药，但能豁免多久? （新浪财经）封面来源：站酷海洛免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：月牙PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn