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▎药明康德内容团队报道 近段时间，中国在精神分裂症治疗领域迎来多项进展。仅六月份，就有3款精神分裂症疗法在中国获批上市；而在七月，又有至少2款新机制的精神分裂症药物在中国获批临床。 精神分裂症是一种慢性且严重的精神疾病，对于公共卫生是一项重要的挑战。患者阳性症状包括幻觉、妄想、思维混乱，阴性症状包括情感淡漠、社交退缩以及记忆、决策等认知功能的损伤。尽管当下一些疗法可以有效控制某些症状，但仍有很大一部分患者对现有疗法无效，或出现不可接受的副作用。 精神分裂症新药开发难度大，失败率高，研发界一直期待能够在这一领域有新的突破。本文将根据公开资料，整理当前在中国正在研发的精神分裂症产品管线，仅供读者参阅。（注：本文仅盘点部分在中国开展临床研究的精神分裂症在研管线，为不完全统计。） 图片来源：123RF 再鼎医药/百时美施贵宝：KarXT 作用机制：M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂 中国研发阶段：3期临床 KarXT（xanomeline-trospium）是一种潜在“first-in-class”毒蕈碱类抗精神病药物。该产品用于治疗成人精神分裂症的新药申请已被美国FDA受理，PDUFA目标日期为2024年9月26日。根据新闻稿，如果获得批准，KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。 在中国，再鼎医药拥有KarXT在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）的开发、生产和商业化权益。再鼎医药正在开展一项评估KarXT用于精神分裂症的3期桥接注册研究。在近日公布的第二季度财务报告中，再鼎医药表示预计未来12个月内将向中国NMPA提交KarXT用于治疗精神分裂症的上市申请。 公开资料显示，通过新的作用机制，KarXT在中枢神经系统中充当M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，被认为可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状。且与现有疗法不同，KarXT不会直接阻断多巴胺受体，提供了一个治疗精神分裂症的潜在新方法。在百时美施贵宝公布的长期试验结果中，52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状的疗效指标。 勃林格殷格翰：lclepertin（BI 425809） 作用机制：Gly-T1抑制剂 中国研发阶段：3期临床 Lclepertin是勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）研发管线中一款新型甘氨酸转运蛋白1（Gly-T1）抑制剂，通过抑制Gly-T1改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的功能减退起到治疗作用。NMDA受体功能低下导致的谷氨酸能途径异常是精神分裂症和阿尔茨海默病发病的病理原因之一。 目前该产品正在开展全球3期临床试验，中国也同步参与其中。2021年5月，美国FDA 基于一项2期临床试验的积极结果，授予lclepertin治疗精神分裂症的突破性疗法认定。同年6月，该产品在中国也被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍（CIAS）。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，该产品有3项针对精神分裂症的临床研究正在进行中，其中包括两项3期疗效和安全性试验研究（招募完成）和1项长期安全性延长试验（招募中）。 翰森制药：HS-10380片 作用机制：多靶点激动剂 中国研发阶段：2期 公开资料显示，HS-10380是翰森制药神经系统疾病领域的自主研发项目之一，为一款D2、D3受体和5-HT1A部分受体多靶点激动剂，对5-HT2A受体具显著拮抗作用，有望改善精神疾病患者的症状。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，翰森制药正在开展HS-10380片治疗急性期精神分裂症的一项2期临床研究，以及一项针对中国成年精神分裂症患者的1b/2期临床研究。 京新药业：JX11502MA片 作用机制：多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂 中国研发阶段：2期 根据京新药业公开资料介绍，JX11502MA为该公司在研的一款多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂，它同时对5-HT1A和5-HT2A受体具有拮抗作用，可以改善精神分裂症患者的情感淡漠。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，京新药业目前正在开展一项2b期和一项2c期临床研究，评估JX11502MA针对成人急性期精神分裂症的有效性和安全性。 灵北制药/恩华药业：Lu AF35700/NHL35700 作用机制：小分子靶向药 中国研发阶段：2期临床 Lu AF35700是灵北公司（Lundbeck）开发的一款口服小分子药物，拟用于治疗难治性精神分裂症。公开资料显示，该产品可靶向多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体，对多巴胺D1受体的亲和力高于D2受体，其药理学机制有望减少锥体外系反应、高泌乳素血症等副作用的发生率。2021年11月，恩华药业与灵北达成合作，获得Lu AF35700在大中华区的独家权益。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价NHL35700治疗精神分裂症的有效性及安全性的2期临床试验正在进行中。 中泽医药：ZZ6398 作用机制：D2/D3/5-HT1A/5-HT2A四个受体泛拮抗剂 中国研发阶段：2期临床 中泽医药聚焦精神分裂症创新药研发。该公司核心产品ZZ6398是一款D2、D3、5-HT1A和5-HT2A四个受体泛拮抗剂，可通过合理D2/D3选择性和5-HT1A拮抗作用，来同时改善精神分裂阳性、阴性和认知症状。ZZ6398在动物模型中对三大症状都有效且呈剂量覆盖。目前，中泽医药正在开展一项1b/2a期临床研究，评估该产品在精神分裂症患者中多次给药剂量递增的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。中泽医药产品管线中还有其他3款处于临床前阶段的精神分裂症在研药物，靶点和作用机制方向分别为DA/5-HT、免疫、神经发育。 默沙东（MSD）：MK-8189 作用机制：PDE10A选择性抑制剂 中国研发阶段：1期临床 MK-8189是一款磷酸二酯酶10A（PDE10A）的选择性抑制剂。PDE10A在人脑纹状体中大量表达，而在其他组织中没有。纹状体的异常输出与精神分裂症阳性症状有关，包括精神病、幻觉和妄想。临床前研究表明，PDE10A抑制剂有可能缓解多巴胺能和谷氨酸能功能障碍，表明MK-8189除了精神病症状外，还可能对认知障碍具广谱活性。 早前，MK-8189已在健康人群和精神分裂症患者中完成了多项1期试验，目前在全球正在进行2期临床。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价MK-8189在健康中国受试者中的安全性、耐受性和药代动力学行为的多次给药临床研究已经完成。 绿叶制药：LY03020 作用机制：TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂 中国研发阶段：1期临床 LPM787000048马来酸盐缓释片（LY03020）为绿叶制药基于新分子实体/新治疗实体技术平台开发，为一款痕量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）双靶点激动剂，为新一代抗精神病药物。近日，绿叶制药宣布该产品在中国获批临床，拟用于治疗精神分裂症和阿尔茨海默病精神病性障碍。8月13日，该产品单次剂量递增1期临床研究已经登记启动。 据绿叶制药新闻稿介绍，不同于已上市抗精分药物抑制突触后膜D2和5-HT2A受体的机制，新一代抗精分药物以激动突触前膜为特征。TAAR1和5-HT2CR双靶点作用机制可起到提高疗效，减少不良反应的作用，有望减少锥体外系反应（EPS）和代谢综合征等不良反应，并可显著改善精神分裂症阴性症状和认知症状等现有治疗方案尚无法满足的治疗需求。临床前研究表明，LY03020可显著改善精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍，且未见明显的EPS和体重增加、糖脂代谢异常等代谢综合征风险。 恩华药业：NH300231肠溶片 作用机制：5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂 中国研发阶段：1期临床 根据恩华药业此前公告介绍，NH300231是该公司自主研发的1类新药，具有新颖的药理机制，为新一代非典型抗精神分裂症药物。它是一种5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂，且对5-HT2A受体的拮抗活性明显高于多巴胺D2受体，同时能够抑制五羟色胺转运体活性。临床前试验结果表明，NH300231在多种精神分裂症动物模型中均有药效。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，恩华药业正在开展一项1期临床研究，评估单次口服NH300231的安全性、耐受性和药代动力学特征。 旺山旺水生物医药/中国科学院上海药物研究所：TPN672 作用机制：双向调节多巴胺受体 中国研发阶段：临床1期 TPN672是一款在研抗精神分裂症药物，由中国科学院上海药物研究所和旺山旺水生物医药共同开发。公开信息显示，TPN672对多巴胺受体具有双向调节作用，并同时作用于5-羟色胺受体和5-羟色胺转运体，从而起到平衡调节中枢神经系统功能的作用。它在临床前研究中表现出更好的改善精神分裂症阴性症状和认知功能的作用。TPN672于2017年5月在中国获批临床。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，该产品已经完成两项1期临床，还有一项评价TPN672片在精神分裂症患者的1b期临床研究目前状态为主动暂停。 礼来/索元生物：美泊谷美特（pomaglumetad，DB103） 作用机制：强效mGlu2/3受体激动剂 中国研发阶段：1期临床 DB103（pomaglumetad methionil）是一款开发用于治疗精神分裂症的药物，靶点是谷氨酸受体。该产品由索元生物从礼来公司（Eli Lilly and Company）引进。在中国，该产品的国际多中心临床试验于2018年底获得NMPA批准。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项DB103在早期精神分裂患者中的安全性、耐受性和药代动力学研究1b期研究已经完成。 纽欧申医药：NS-136 作用机制：毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂 中国研发阶段：获批临床 NS-136片是纽欧申医药研发的一款新型选择性毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂（M4 PAM）。根据纽欧申医药此前新闻稿介绍，对M4受体进行正向调节是治疗精神分裂症的新作用机制，尤其是对阴性症状和认知功能损伤的改善被认为是精神分裂症治疗重要的进步，受到广泛的关注。NS-136片此前已经在澳大利亚启动1期临床研究。今年7月，该产品在中国获批IND，拟开发治疗精神分裂症。 恩华药业：CY150112 中国研发阶段：1期临床 CY150112片是恩华药业正在研发的一款小分子药物（尚未披露靶点机制），于2020年在中国获批临床，开展开展精神分裂症的临床试验。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价CY150112片在成人健康受试者中滴定给药及多次给药的1b期临床研究正在招募中。 翰森制药：HS-10509片 中国研发阶段：1期 HS-10509片为翰森制药在研的一款1类化药新药，目前正在开展针对中国精神分裂症成人患者的1期临床研究。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。 绿叶制药：LPM526000133富马酸盐胶囊（LY03017） 中国研发阶段：1期 绿叶嘉奥制药申报的LPM526000133富马酸盐胶囊已于今年在中国获批临床，拟开发治疗精神分裂症阴性症状（NSS）、帕金森病精神病性障碍（PDP）相关的幻觉和妄想、阿尔茨海默病精神病性障碍（ADP）相关的幻觉和妄想。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，绿叶制药已经针对该产品开展3项1期临床研究，评估其安全性、耐受性和药代动力学。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。 旺山旺水生物：VV119胶囊 中国研发阶段：1期 VV119胶囊为一款化药1类新药，于2023年在中国获批IND。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，旺山旺水生物正在开展两项1期临床研究，分别评估单次和多次口服VV119胶囊，在中国成年健康受试者和精神分裂症患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。 相关阅读： 治疗精神分裂症，这款口服新药在中国获批 每月一次！绿叶制药长效精神分裂症疗法获批上市 一年仅需2次！强生长效精神分裂症疗法在华获批 参考资料： [1]各公司官网及公开新闻稿 [2]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

又一巨头出手中枢神经系统（CNS）新药领域。3 月 11 日，勃林格殷格翰与 Sosei Heptares 宣布达成合作，双方将共同开发和商业化治疗精神分裂症的潜在 FIC 药物 GPR52 激动剂疗法，交易总金额超 7 亿欧元。就在几个月前，艾伯维和 BMS 两大跨国制药巨头接连加码，一个月内达成了两项高额收购项目。其中，艾伯维以 87 亿美元收购神经科学公司 Cerevel，将治疗精神分裂症、帕金森病以及情绪障碍等多种疾病的潜力候选药物收入囊中；BMS 更是斥资 140 亿美元收购 Karuna，后者的核心产品 KarXT 已于 2023 年 9 月在美申报上市，PDUFA 目标日期为今年 9 月 26 日，有望成为 50 年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。MNC 巨头频频出手，CNS 领域为何有如此大的吸引力？国产药企又在这一领域中扮演着怎样的角色？MNC 巨头的算盘精神分裂症，只是中枢神经系统疾病的其中一个分支，其他还有阿尔茨海默症、帕金森病、抑郁症、偏头痛等诸多适应症。以精神分裂症为例，据世界卫生组织统计，全球约 2400 万人患精神分裂症。2022 年，中国精神分裂症患病人数达到约 824.9 万例，预计 2030 年将达到 918.2 万例。庞大的患者人数，带来了较为可观的市场前景。根据 expertmarketresearch 测算，全球精神分裂症药物的市场规模有望于 2023 年的 81.8 亿美金增长至 2032 年的 129.7 亿美金，年复合增长率为 5.4%。市场增速受限制，在于当前极度缺乏疗效和安全性俱佳的抗精神病新式药物，与巨大未被满足的临床需求相矛盾。未来随着更多新式药物获批上市，市场空间必将更大。中国抗精神分裂药物市场有望逐步扩容数据来源：Frost&Sullivan，国泰君安证券研究除市场潜力大外，企业的战略规划和显著的药物优势，也是吸引 MNC 巨头频频落子的重要原因。就艾伯维而言，除了贡献收入「大头」的免疫学、肿瘤业务，神经科学也是其主要聚焦的疾病领域之一，尤其 2023 年以 18.2% 的同比增速贡献了 77.17 亿美元收入，是众多业务中唯一实现正增长的。这得益于多款重磅药物的正向增长，其中精神分裂症药物 Vraylar（卡利拉嗪）销售额达 27.59 亿美元，同比增长 35.4%，是艾伯维神经科学业务收入排行前列的「重磅炸弹」；3 款偏头痛药物 Botox、Ubrelvy、Qulipta 分别实现收入 29.91 亿美元、8.15 亿美元、4.08 亿美元，帕金森病药物 Duodopa 销售额为 4.68 亿美元。精神科学业务表现亮眼，再加上其他业务板块的下滑，尤其 Humira（修美乐）面临专利悬崖危机、「药王」神话不再，此时选择加码 CNS 领域自然是水到渠成的事情。无独有偶，BMS 也有它的「苦恼」，虽然 2023 年核心产品 O 药销售额达到 100 亿美元，却要面临专利到期问题。为了延长其生命周期，除拓展更多适应症外，还把中国 10 个省份的销售权交给再鼎医药。此外，BMS 还选择「买买买」、持续发力 BD 业务，其中最负盛名的便是以总价 140 亿美元现金收购 Karuna，拿下精神分裂症新式药物 KarXT，以及以最高可达 84 亿美元引进百利天恒潜在 FIC 的 HER3/EGFR 双抗 ADC 产品 BL-B01D1。对于勃林格殷格翰而言，这已经不是第一次布局 CNS 领域。现有管线中，就有一款新型 Gly-T1 抑制剂 Iclepertin（BI-425809），正在开展 Ⅲ 期临床试验，预计 2025 年 1 月读出数据。此前，FDA 基于良好的 Ⅱ 期试验结果（登记号：NCT02832037），授予 Iclepertin 治疗精神分裂症的突破性疗法认定。在 CNS 领域尝到了「甜头」，自然更有信心加码这一赛道。更何况，此时再大动干戈的挤进众多 MNC 巨头争抢的肿瘤、自免领域，必然要仔细权衡利弊。选择 CNS 领域、实现差异化突破，或许是个明智的选择。下一代抗精神病药集体亮相实际上，在此之前，CNS 领域并非没有 MNC 巨头入局，只是由于发病机制复杂、研发失败率高等原因，过去数十年来折戟的管线高达上百款。目前市场上销售的抗精神病药主要为非典型抗精神病药，即 20 世纪 60 年代-21 世纪初上市的第二代抗精神病药，比如氯氮平、利培酮、布南色林，以及 2002 年至今上市的第三代抗精神病药，例如阿立哌唑、布瑞哌唑、卡利拉嗪。相比第一代抗精神病药，非典型抗精神病药在疗效上有显著的改善，但仍存在一定的副作用，针对阴性症状的治疗也有待提升，而且作用机制主要为多巴胺受体和 5-HT 受体，亟需新机制、新式药物获批上市。抗精神病药分类数据来源：中国新药与临床杂志，药学学报，国泰君安证券研究由于精神分裂症发病机制复杂未明，药企们选择从各个可能的方向进行探索研发。这也让下一代抗精神病药集中亮相，登上了历史舞台。例如，勃林格殷格翰引进 Sosei Heptares 的潜在 FIC 药物 GPR52 激动剂疗法、艾伯维拿下的 Emraclidine、BMS 拿下的 KarXT，均为治疗精神分裂症的新式药物。其中，GPR52 是一种 G 蛋白偶联受体（GPCR），在中枢神经系统和周围组织中都有表达，而 GPR52 激动剂是能够与 GPR52 结合并激活其信号转导通路的小分子化合物，可通过同时解决精神分裂症的全部三组症状（阳性、阴性和认知症状）来改善患者预后。Emraclidine 是一款高度选择性靶向毒蕈碱 M4 的正向变构调节剂（PAM），具有治疗精神分裂症的 BIC 潜力，目前正在开展两项 II 期注册性临床试验。有意思的是，KarXT 也属于毒蕈碱类抗精神病药物，是一种口服 M1/M4 毒蕈碱激动剂，可以改善精神分裂症的三组症状，意味着未来或将与 Emraclidine 展开同类竞技。进度上，KarXT 已率先向美国 FDA 申报上市，如无意外今年将获批，成为 50 年来首个精神分裂症新式药物。有机构预测，2028 年 KarXT 的销售额将达到 28 亿美元。除上述新式药物外，目前也有一些新机制药物备受关注，包括 TAAR1 激动剂、γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂、5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂，以及勃林格殷格翰在研的甘氨酸转运蛋白 1（Gly-T1）抑制剂 Iclepertin 等。例如，住友制药/大冢制药共同研发的 Ulotaront（SEP-363856）就属于 TAAR1 和 5-HT1A 受体双重激动剂，但很遗憾，治疗急性精神分裂症的两项 III 期研究均未达到主要研究终点，目前正在开发用于精神分裂症、广泛性焦虑症和重度抑郁障碍的辅助治疗。从仿到创，步步为营抗精神病药研发之路，道阻且长。基于此，国内药企选择了较为稳妥的布局方式，先在仿制药和改良型新药/创新剂型上「小试牛刀」，这样既不用担忧投入的高额研发费用可能会「石沉大海」，又不会错过百亿赛道，先拿到「入场券」再说。例如，丽珠集团、海正药业、豪森制药等布局了盐酸鲁拉西酮片仿制药；华海药业、恩华药业、康弘药业等布局了阿立哌唑仿制药；豪森药业、齐鲁制药等布局了奥氮平药物。也有一些国产药企选择布局抗精神病新药/创新剂型，比如绿叶制药、京新药业、再鼎医药等。绿叶制药自研的 Rykindo（利培酮缓释微球注射制剂，LY03004）于 2023 年 1 月获 FDA 批准上市，用于治疗精神分裂症成人患者、以及作为单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍 I 型成人患者的维持治疗，成为首个在美获批的国产抗精神病药长效针剂。另一款管线即将迎来商业化上市，棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液（LY03010）为棕榈酸帕利哌酮长效注射剂，每月给药一次，目前在中美两国均已处于上市审评阶段，用于治疗精神分裂症和分裂情感性障碍。绿叶制药中枢神经药物管线资料来源：绿叶制药官网京新药业研发的 1 类新药 JX11502MA 胶囊，是艾伯维 Vraylar（卡利拉嗪）的类似物，二者作用机制相似但结构不同，主要靶点是多巴胺受体及 5-HT 受体，适应症均为精神分裂阴性症状，目前已处于临床Ⅱ期阶段。在 BD 交易盛行的当下，国产药企向海外企业引进突破性的新机制药物，已是司空见惯之事。例如，再鼎医药于 2021 年与 Karuna 签订合作，拿下了 KarXT 在大中华区开发、生产及商业化的权益，目前正在中国开展用于精神分裂症的 III 期桥接注册研究。在帕金森症领域，京新药业与以色列公司 P2B 达成合作，引进了多巴胺受体激动剂药物 P2B001 复方制剂（普拉克索+雷沙吉兰）在中国的独家开发和商业化权益，目前该药正在海外开展Ⅲ期临床试验，国内已进入临床研究阶段。结语：期待在不久的将来，CNS 新药领域能涌现出更多国产药企的身影。参考文献：1. 各家公司的财报、公告、官网；2. 《20230618-京新药业-002020-首次覆盖报告：精神神经领域龙头，创新转型曙光初现》，国泰君安研报；免责声明：本文为外部作者投稿，仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。封面来源：站酷海洛 Plus编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn