ITGB6 ProTriTAC

关注并星标CPHI制药在线       2月9日，Seagen递交的「SGN-B6A」的临床试验申请获CDE受理。据公开资料，SGN-B6A是一款靶向整合素β6（ITGB6）的抗体偶联药物（ADC），通过蛋白酶可裂解的MC-VC接头将ITGB6靶向单抗h2A2与微管破坏MMAE偶联，通MMAE介导的细胞毒性、旁观者效应和免疫原性细胞死亡（ICD）发挥抗肿瘤活性。       体内外研究表明：SGN-B6A处理后会诱导肿瘤细胞显示出ICD关键标志，然后促进激活和募集免疫细胞到肿瘤环境。在表达ITGB6的同基因模型中，针对ITGB6的ADC显示出与免疫疗法的组合活性，支持SGN-B6A与免疫检查点抑制剂联用。       2023 ASCO上公布的SGN-B6A治疗晚期实体瘤的1期SGNB6A-001研究结果显示：SGN-B6A在多线经治的非小细胞肺癌（NSCLC）、食管癌（EC）和头颈部鳞癌（HNSCC）患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和持久的疗效。而且，SGN-B6A表现出可耐受可管理的安全性。       具体数据为：对于既往接受过系统治疗的NSCLC患者，TBW剂量治疗患者确认的ORR为33.3%，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，TBW剂量和AIBW剂量治疗确认的ORR为27.3%，中位DoR为8.3个月。对于既往接受过系统治疗的HNSCC患者，确认的ORR为23.2%，中位DoR为5.5个月。对于既往接受过系统治疗的EC患者，确认的ORR为33.3%，中位DoR为5.6个月。       安全性方面，研究中3级及以上TRAE发生率为19.5%，因TRAE导致的停药率为3.2%。而且，研究中未报道治疗相关死亡事件。       目前，SGN-B6A治疗复发性NSCLC的3期临床试验已于2023年8月启动。该试验旨在对比SGN-B6A对比多西他赛化疗对复发性NSCLC的疗效和安全性，预计将于2026年底初步完成。此外，SGN-B6A还被开发联合免疫抑制剂Keytruda治疗实体瘤。       SGN-B6A是Seagen的重点产品之一。2023年3月，辉瑞宣布将斥资430亿美元收购Seagen。       关于ITGB6及其靶向药进展       整合素β6（ITGB6）是整合素αvβ6的β6亚基，是控制整个异二聚体αvβ6表达的关键性亚单位。整合素是一种细胞表面跨膜糖蛋白受体，除在细胞与其周围环境之间传递双向信号，还参与调节细胞的各种行为，如细胞增殖、迁移、存活、组织侵袭和先天免疫。       整合素αvβ6是一种上皮特异性整合素，是由αv和β6整合素亚基组成的异二聚体，其不在健康成人上皮细胞中表达，但在胚胎发生、组织修复和肿瘤发生过程中上调。研究发现，整合素αvβ6可调节侵袭、抑制细胞凋亡、调节基质金属蛋白酶(MMP) 的表达并激活TGF-β1。大量研究报道证明整合素αvβ6在多种上皮癌中表达显著上调，尤其是在肿瘤侵袭边缘，与肿瘤侵袭密切相关。       整合素αvβ6许多独特功能与ITGB6细胞质尾含有一个C端11氨基酸延伸相关，而这些功能与癌症尤其相关。ITGB6在癌症发病与侵袭过程中起到重要作用，且与预后不良密切相关。研究发现，ITGB6在NSCLC、头颈癌、食管癌中高表达，但在正常组织中低表达。       目前，全球在研ITGB6靶向药有限。除了SGN-B6A，Harpoon Therapeutics的 ITGB6 ProTriTAC 是一种蛋白酶激活的ITGB6靶向T细胞接合器前体药物。2023 AACR上公布的临床前数据显示：在啮齿动物建立的肿瘤模型中，ITGB6 ProTriTAC 在体内表现出有效的前体药物激活和强效的抗肿瘤活性，在低至30μg/kg 的剂量下可完全根除肿瘤。在食蟹猴中，ITGB6 ProTriTAC 显示出良好的药代动力学和安全性，耐受性高达最高剂量540μg/kg。       值得一提的是，Harpoon Therapeutics是一家主要聚焦T细胞接合器疗法的免疫肿瘤公司。2024年1月，默沙东宣布将斥资约6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics。       【智药研习社课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~