Harpoon Therapeutics, Inc.

iStock, Sundry Photography Offsetting Merck’s growth in the third quarter were disappointing revenues from its HPV vaccine Gardasil and type 2 diabetes pill Januvia, with the company on Thursday narrowing its 2024 sales and adjusted profit outlooks. Merck on Thursday reported 7% year-over-year growth in third-quarter revenues, which came in ahead of analyst forecasts, driven by its blockbuster cancer therapy Keytruda as well as strong product launches. However, the company narrowed its full-year sales forecast and lowered its adjusted profit guidance. The pharma brought in more than $16.6 billion in Q3 versus the consensus estimate of $16.46 billion—a 1% beat. Non-GAAP earnings-per-share (EPS) was $1.57, which topped the $1.48 projection by 6%. Keytruda, a PD-1 inhibitor that has become a cornerstone therapy for many cancers, was a strong driver of Merck’s Q3 beat, growing 21% to bring in nearly $7.5 billion. Analysts had expected the blockbuster immunotherapy to generate sales of around $7.3 billion in the quarter. According to Merck, the growth in Keytruda sales was driven by greater uptake in earlier-stage settings including triple-negative breast cancer, renal cell carcinoma and non-small cell lung cancer. Keytruda also saw “continued strong demand” in its other metastatic indications. Merck reported strong product launches in Q3 including the pulmonary arterial hypertension Winrevair, which secured $149 million and surpassed analyst estimates of $129 million. The company also touted its pneumococcal vaccine Capvaxive, which the FDA approved in June 2024 and the CDC recommended for use in adults 50 years and older last week . However, offsetting Merck’s strong growth in Q3 were disappointing sales of its nine-valent HPV vaccine Gardasil and its type 2 diabetes pill Januvia. Gardasil absorbed a 10% year-over-year revenue hit, bringing in a little more than $2.3 billion in the quarter and missing the consensus estimate of more than $2.57 billion. Meanwhile, Januvia sales nosedived 49% with sales of $278 million, missing the forecast of $421 million. Looking ahead to the rest of the year, Merck lowered its full-year EPS guidance to $7.72 to $7.77—versus the previously announced range of $7.94 to $8.04—to reflect one-time charges associated with transactions with Harpoon Therapeutics, EyeBio and Curon Biopharmaceutical. The company also narrowed its sales forecast to $63.6 billion to $64.1 billion. The pharma’s previously announced projection ranged from $63.4 billion to $64.4 billion. Guggenheim Partners analyst Vamil Divan in a note to investors called Merck’s overall performance in Q3 “solid” but said the pharma needs to provide more clarity regarding its expectations for Winrevair and Capvaxive for the coming quarters—as well as its outlook for Keytruda and Gardasil as market pressures mount. BMO Capital Markets analyst Evan Seigerman noted that “Merck’s commercial story remains strong” as “Keytruda continued its usual dominance,” pointing out that Merck has properly positioned itself for continued growth in the coming years, despite Keytruda’s impending loss of exclusivity (LOE). “We believe Merck’s developing cardiovascular portfolio, advancements in I&I (immunology and inflammation) through the Prometheus transaction, and partnership with Daiichi are likely to position the company to grow through its Keytruda LOE and add to the company’s topline for several years,” Seigerman wrote. At the same time, he commented that “another sequential Gardasil miss ($2.31B vs $2.58B) suggests issues from 2Q24 are persisting” and “remains a concern” with the HPV vaccine’s revenues down 10% versus consensus “likely continued to be impacted by problems in China.”

Genmab, a well-known Danish antibody biotech, is partnering with Revitope Oncology on T cell engagers, a type of cancer medicine that has become more popular this year and is now being tested in autoimmune diseases. Genmab will pay the Boston-based startup $9 million to kick off the pact and could dish out up to $600 million if it acts on all three target options, Revitope exclusively told Endpoints News . The partners will conduct research for solid tumors over multiple years. Revitope has previously signed collaborations with Johnson & Johnson and Junshi Biosciences , which invested in the company. Revitope COO Mark Clement told Endpoints the company met the targets of those partnerships but declined to say whether they’re still ongoing. T cell engagers have come to the fore in dealmaking and funding this year. Amgen’s Imdelltra was approved in May. Merck acquired Harpoon Therapeutics for $680 million in January. Clasp Therapeutics made a $150 million debut in March, while Candid Therapeutics launched with $370 million last month. Candid is taking its T cell engagers into the autoimmune field, an area that Revitope could also explore with its new funding, Clement said. That said, one of the problems for T cell engagers being tested in solid tumors is on-target, off-tumor toxicity, according to Revitope CSO Werner Meier. To address that issue, Revitope is creating dual antigen-binding medicines. “Bringing those two components that it requires — [antigens] A and B — and the functional assembly on the cell surface gives us the opportunity to actually create T cell engagers that enlarge the therapeutic window that we’ve seen,” Meier said. The company could ink more partnerships as it’s already in discussions with other companies, Clement said. Revitope’s lead internal candidate, called REV-403, goes after EGFR and PD-L1, and it will soon enter GLP toxicology studies, according to Meier. Editor’s note: This article has been updated to correct that Revitope’s current science is not based on research out of the University of Birmingham. The company no longer uses that platform for its current work.

中国医药舌圈汇聚行业大咖、企业精英、意见领袖、专家学者，多年持续专注研究医药行业的“重点、热点、痛点、难点”问题，每月研讨，十年不断，前卫思想和实践实战并举，致力于引领医药产业的变革升级与企业战略创新。 肺癌是人类“头号杀手”，而在肺癌的诸多类型中，小细胞肺癌（SCLC）又是预后最差的。 之所以SCLC预后很差，主要是由两点原因造成的：生长速度快、恶性程度高。SCLC生长速度极快，如果检查不及时，就很容贻误病情；同时SCLC恶性度高，对癌肿周围组织及重要血管极易侵犯。这就导致大多数SCLC患者确诊时都已经处于广泛期（扩散到身体其他部位的侵袭性类型），甚至约 50% 的患者将发生脑转移。 SCLC的预后到底有多差呢？患者的5年总生存率仅为 5%～10%，广泛期SCLC(ES-SCLC)患者的中位OS范围仅为12个月左右。虽然SCLC在肺癌总占比并不高，约为15%，但其背后却影响的是全球37.2万名患者的生命。冷冰冰的数字，透露出患者对SCLC新疗法的迫切，现有疗法存在极大的未满足需求。 暗夜长空中，透露出一股暖光。在10月24日巴塞罗那举行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上，再鼎医药以全体会议口头报告的形式，公布了正在进行的ZL-1310全球1a期临床研究数据，在复发的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者中，ZL-1310在所有测试剂量水平的客观缓解率（ORR）达74%。 尽管ZL-1310仅处于临床早期，但74%的ORR还是明显超过唯一获批二线靶向疗法Tarlatamab 40%的ORR数据。这是SCLC领域一次新的突破，只要后续ZL-1310进展顺利，那么它极有可能成为SCLC的核心疗法，甚至有望与PD-1联用成为SCLC的一线疗法。 一场颠覆，或在悄然发生。 1 远未满足的SCLC需求 依据肿瘤进展情况，SCLC共可分为两大类：局限期SCLC（LS-SCLC）和广泛期SCLC（ES-SCLC）。LS-SCLC，指病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内，对应TNM分期I-III期；ES-SCLC，指病变超过一侧胸腔，且包括恶性胸腔和心包积液或血行转移，对应TNM分期IV期。 由于SCLC发展速度快，因此约三分之二被诊断出来患者都处于ES-SCLC，已经不能通过手术切除治疗，唯有通过药物进行治疗。一直以来，放化疗都是SCLC患者的一线疗法，但由于不久就会产生耐药，因此很快就进入二线治疗，尤其是ES-SCLC患者。 对于ES-SCLC患者而言，2018年至2020年绝对是喜出望外的三年。在那三年中，四大PD-（L）1抑制剂O药（Opdivo）、K药（Keytruda）、T药（Tecentriq）、I药（Imfinzi）先后获批ES-SCLC适应症，PD-1药物联合化疗显示出接近70%的高应答率，这让深陷黑暗的患者看到了未来的希望。虽然后来O药、K药相继被撤回ES-SCLC适应症，可T药、I药依然是一线疗法。 然而，这种高应答率却是建立在安全隐患之上的，超过 70% 的患者会出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件。而且即使出现应答，可应答时间仍相对较短，仅能维持4～5个月，这显然是远远不够的。当患者PD-1抑制剂耐药后，可选的有效二线疗法也并不多，这是ES-SCLC预后差的直接原因。 图：SCLC治疗方案一览，来源：锦缎研究院 迫于ES-SCLC二线疗法急切的需求，FDA在今年5月通过加速审批的方式批准安进Tarlatamab上市，用于在铂类化疗后疾病进展的ES-SCLC患者。Tarlatamab是一种靶向DLL3和CD3的双特异性 T 细胞接合器（BiTE）抗体的免疫疗法，可结合癌细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3，将 T 细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。 之所以Tarlatamab能消灭癌细胞，主要是因为准确地找到了DLL3靶点。DLL3是一种在SCLC细胞表面存在的蛋白，其作用是抑制Notch信号，通常它会只表达于细胞内部，但在SCLC表面会出现异常表达，近90%的SCLC细胞都会存在DLL3异常表达，而正常细胞则不会。这也使得DLL3成为攻克SCLC的绝佳靶点。 尽管Tarlatamab的上市填补了ES-SCLC二线疗法缺少靶向药的空白，让患者有了更好的选择，但无论疗效、安全性，还是给药方式，Tarlatamab与ES-SCLC的最终答案依然有明显的差距。 Tarlatamab的客观缓解率（ORR）为40%，即有40%的患者肿瘤显著缩小或完全消失，这虽然解决了一些问题，却显然难称完美。再加上Tarlatamab的副作用问题很大，3级及以上TEAE高达近60%，49%的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），7%发生了免疫效应细胞相关神经毒性（ICANs）。为了降低副作用，Tarlatamab只能选择递增剂量给药，不仅需要注意输注时间和输注速率，而且需要特定的输注泵。 对于ES-SCLC患者而言，Tarlatamab固然解决了一定的问题，但仍有极大的可提升空间，需要更多优秀药物来进一步解决问题。 2 “潜力新星”ZL-1310 不同于Tarlatamab的T细胞接合疗法，ZL-1310是一款针对DLL3靶点的ADC药物，且是进度最快并有临床数据读出的在研DLL3-ADC管线。根据再鼎医药读出的1a部分单药治疗剂量递增研究的数据，ZL-1310可谓是全方位地对Tarlatamab的缺点进行了“弥补。” ZL-1310研究对象为接受含铂方案治疗的复发性广泛期小细胞肺癌患者，于今年 1 月启动临床研究。目前这项研究仍在进行中。截至 2024 年10月11日，共有25名患者接受 ZL-1310 4个剂量水平的给药。 结果显示，ZL-1310的ORR数据高达74% (14/19)，其中脑转移患者中ORR为100% (6/6)。与之相对，Tarlatamab Ⅱ期临床总体的ORR数据仅为40%，尽管这已经是一个巨大的突破。此外，ZL-1310的数据还包括了1位接受Tarlatamab治疗后进展的患者，其肿瘤缩小了67%，这充分证明了ZL-1310是有可能填补Tarlatamab留下的空白。 尤为值得注意的是，ZL-1310对于脑转移患者的100%ORR的惊人疗效。约50%的SCLC患者都会出现脑转移，且脑转移后只能通过放疗治疗，预后极差。当时Tarlatamab正是因为对脑转移患者有效，被外界视为亮点。根据2024年度的ASCO会议报道的DeLLphi-301研究亚组分析，Tarlatamab对脑转移患者 (n=23) 的客观有效率为52%，中位无进展时间为6.7个月，中位总生存为14.3个月。如此看，ZL-1310的表现更让人兴奋。 图：ZL-1310与Tarlatamab临床数据对比，来源：锦缎研究院 安全性数据方面，ZL-1310同样展现出明显的优势。在ZL-1310研究中大多数治疗相关不良事件为1级或2级，仅有20% (5/25) 发生了3级及以上TEAE事件，明显低于Tarlatamab的60%。同时，没有患者因TEAE而终止治疗。 坐拥疗效与安全性的双重优势，ZL-1310早期数据均全面优于Tarlatamab，已经透露出成为行业主流药物的潜质。 其实，再鼎医药在DLL3-ADC领域并不属于摸着石头过河，而是借鉴了此前Rova-T的经验。在2016年的时候，艾伯维曾以58亿美元的价格收购了Stemcentrx公司，并获得了以DLL3为靶点的ADC药物Rova-T。虽然Rova-T的Ⅰ期临床ORR数据只有44%，但足以在当时引起轰动，这也是为何花巨资收购的原因。不过Rova-T最终因PBD毒素毒性过高，而被迫终止研发。 此次再鼎医药ZL-1310并没有采用PBD毒素，而是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其毒性相比PBD更为可控，“大魔王”Enhertu（DS8201）就是使用的这种毒素。 充分吸取前者的经验，这也是为何ZL-1310能够取得如此耀眼早期数据的原因。 3 大药企的“应许之地” SCLC是一个潜在的百亿级市场。 2022年全球SCLC市场规模为46亿美元，这还是在并没有针对性靶向药物获批情况下取得的数据，随着靶向药物的陆续获批，SCLC全球市场规模有望在2031年增至129亿美元，并极有可能诞生百亿美元级别的“药王”产品。 从艾伯维豪掷58亿美金收购Rova-T，可以看出MNC对于DLL3靶点的重视程度。虽然Rova-T最终以失败告终，但这却并没有降低MNC对于DLL3靶点的热情。 去年11月，诺华以1亿美元首付款，10.1亿美元里程碑款的价格，从传奇生物引进了靶向DLL3的CAR-T疗法；今年1月，默沙东以6.8亿美元收购了Harpoon Therapeutics，获得了其DLL3/CD3/Albumin三特异性抗体。尤其在Tarlatamab成功上市后，验证了DLL3靶点的可行性后，MNC对其的关注度或将进一步升温。 从这一点看，ZL-1310优秀的临床数据简直太关键了，它不仅展现出“best in class”的潜力，而且也向市场证明了再鼎的研发能力。在ZL-1310数据公布后，再鼎医药股价次日大涨15%，已经足以说明市场对于这款产品临床数据的认可程度。 过往几年中，中国最受关注的药企非科伦博泰和百利天恒莫属，因为它们在药物仍在临床中的时候，就授出了天价BD交易。能够授出天价BD交易的关键，正在于早期临床数据之上，这也是MNC愿意买单的关键。基于MNC对于DLL3靶点的重视程度，DLL3靶点极有可能成为MNC的“应许之地”。 再鼎医药拥有ZL-1310的全球独家权益，而ZL-1310优秀的临床数无疑为再鼎提升了极高的预期。特别是对于DLL3这样的新兴靶点而言，其拥有极大的爆发潜力，这个靶点是有机会诞生“药王”级药物的。 ZL-1310的优秀临床数据就是一个好的开始，证明它不仅拥有替代Tarlatamab成为ES-SCLC主流二线疗法的潜力，更因优秀的安全性数据而具备与PD-1抑制剂联用成为ES-SCLC一线疗法的机会。 以战略维度分析，ZL-1310对于再鼎医药而言，更是一次战略升维。 一直以来，再鼎医药的核心战场都是国内市场，这确实归纳出再鼎医药国内运营能力强的优势，但其实也忽略了再鼎医药的全球化运营能力。ZL-1310与其他产品最大的不同在于，其他产品主要做的是中国患者入组，而ZL-1310从一开始就进行了中美双报，甚至美国入组时间比中国更早。通过ZL-1310优秀的临床数据，再鼎医药固有印象有望被击碎，市场或将重新认识再鼎医药的核心价值。 透过现象看本质，再鼎医药已经逐渐“化茧成蝶”。艾加莫德的爆发是再鼎医药业绩全面转向的拐点，而ZL-1310炸裂的数据则再次将再鼎医药战略价值大幅提升。再鼎医药，已经具备全球化开展临床的能力，未来必将持续布局更多优质管线，投资者是时候再次重新评估再鼎的价值了。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓