Harpoon Therapeutics, Inc.

The Imdelltra transaction with BeOne Medicines is consistent with Royalty Pharma’s business model of acquiring royalties on commercially promising drugs. BeOne Medicines is monetizing its stake in Amgen’s first-in-class lung cancer drug Imdelltra for up to $950 million.Royalty Pharma will pay BeOne $885 million upfront for certain royalty payments from Amgen tied to ex-China sales of its DLL3 T-cell engager Imdelltra.Within the next 12 months, BeOne has an option to sell additional royalty rights to Royalty for up to $65 million.The royalties represent “a significant portion” of “tiered mid-single digit” payments based on Imdelltra’s annual sales above $1.5 billion, BeOne said in an Aug. 25 securities filing. Royalty, in a separate release, said the royalty level is about 7%.BeOne, formerly known as BeiGene, gained the Imdelltra rights through a broad-ranging strategic collaboration with Amgen in 2019. That deal includes commercialization of Amgen’s oncology products in China, and a global clinical development alliance.Imdelltra became the first FDA-approved DLL3 agent in May of 2024 with an accelerated approval in previously treated extensive-stage small cell lung cancer (SCLC) following platinum-based chemotherapy.A full approval looks within reach after the phase 3 DeLLphi-304 trial recently linked the bispecific antibody to a 40% reduction in the risk of death in SCLC patients who have tried one line of platinum-based chemo. Separately, with the phase 3 DeLLphi-305 and DeLLphi-306 studies, Amgen aims to move Imdelltra into first-line treatment. In China, BeOne is running the DeLLphi-307 trial in the hopes of getting Imdelltra approved in the country in third-line SCLC.As the first DLL3-targeting agent to reach the market, Imdelltra has shown great market potential. Its sales reached $215 million in the first half of 2025, and its revenue in the second quarter, at $134 million, came 41% above analysts’ expectations.As SCLC affects about 360,000 patients worldwide each year, analysts’ consensus currently pegs the drug could reach $2.8 billion in sales by 2035, according to Royalty.However, Imdelltra’s profile, including its side effects, still leaves room for improvement. And the promise of the DLL3 target, as validated by Imdelltra, has attracted several large companies.At the beginning of 2025, Roche and Innovent Biologics unveiled a potential $1 billion deal that grants the Swiss pharma the Chinese biotech’s DLL3-targeted antibody-drug conjugate IBI3009. Last year, Merck & Co. bought Harpoon Therapeutics, with a lead candidate being a rival DLL3 T-cell engager.Companies like Boehringer Ingelheim and a partnership between Ideaya Biosciences and Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals are among players eyeing the DLL3 field.For BeOne, the royalty deal gives the newly Switzerland-domiciled company immediate cash to advance its internal pipeline while reducing risks from potential Imdelltra competition. “By monetizing a significant portion of our royalty interest in Imdelltra, we are able to strengthen our balance sheet and unlock substantial value,” BeOne CEO John V. Oyler said in a statement, adding that the deal “provides us with increased operational and strategic flexibility.” For Royalty, the transaction is consistent with the New York company’s business model of acquiring royalties on commercially promising drugs. Some of the drugs Royalty has tapped include Syndax Pharmaceuticals’ graft-versus-host disease drug Niktimvo, Revolution Medicines’ phase 3 RAS candidate daraxonrasib and Biogen’s phase 3 lupus asset litifilimab.“Imdelltra is expected to further enhance Royalty Pharma’s long-term growth and portfolio diversification, and we remain incredibly excited given our robust transaction pipeline,” the company’s CEO, Pablo Legorreta, said in a statement.“We view this deal as positive given it highlights Royalty’s preference for commercial/late-stage high-impact compounds with large [total addressable market size] alongside the company’s commitment to business development,” Citi analysts said in a Monday note.

三抗的风最近吹得有些猛。7月10号，艾伯维（AbbVie）与IGI Therapeutics SA共同宣布，双方就CD3/CD38/BCMA TCE新药ISB 2001达成独家许可协议。根据协议条款，艾伯维将获得在北美、欧洲、日本和大中华区开发、制造和商业化ISB 2001的独家权利。在获得监管部门批准后，IGI将有资格获得7亿美元的预付款，并有望获得高达12.25亿美元的开发、监管和商业里程碑付款，以及分层的两位数净销售额特许权使用费。高达7亿美金的首付款，表明艾伯维对于ISB2001未来前景的强烈看好。无独有偶，年初，艾伯维以10亿美金的价格将另一款三抗——来自先声药业的SIM0500（CD3/BCMA/GPRC5D）收入囊中。此外，葛兰素史克、默沙东、吉利德等MNC近年来亦在三抗领域频频出手，充分反映了巨头对三抗药物的兴致。如果说双抗接棒PD-1，有望成为免疫治疗的基石药物，未来，三抗药物能否继双抗药物，再次划破浩瀚苍穹，且拭目以待。（一）三抗药物三特异性抗体是在双特异性抗体的基础上进一步发展而来，与双抗相比，三抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而有望产生特异性更强、更准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性的临床疗效。具体而言，三抗主要存在三大优势，包括：（1）三个结合位点可以结合肿瘤细胞或免疫细胞，重新定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力。如先声药业的CD3/BCMA/GPRC5D，抗CD3臂募集T细胞，另外两个臂分别链接肿瘤细胞的BCMA和GPRC5D。（2）可以同时阻断三种不同的信号通路，从而增强细胞杀伤毒性；（3）与三种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在增加结合特异性，降低脱靶等引起的副作用。图：先声再明的技术平台数据来源：先声药业宣传资料（二）  海外MNC三抗药物布局随着双抗市场的火热，MNC对于三抗产品的布局正在提速，艾伯维、默沙东、吉利德等MNC近年来相继在三抗市场扫货。表：MNC三抗药物布局数据来源：公开资料整理默沙东近年来多次出手三抗药物，涉及的领域包括眼科及小细胞肺癌等。2024年5月，默沙东将以13亿美元的前期付款和高达17亿美元的未来里程碑付款收购EyeBio公司，收购潜在总价值30亿美元。 EyeBio的先导候选药物Restoret (EYE103)是一种在研的、潜在的“first-in-class”的四价、三特异性Wnt抗体，旨在解决视网膜疾病患者未满足的医疗需求。Restoret通过玻璃体内注射给药，旨在通过激动Wnt途径消除视网膜血管疾病中的渗漏，恢复和维持血-视网膜屏障（BRB）。2024年2月，EyeBio披露了Restoret的首次人体 1b/2a期AMARONE试验的第12周数据。数据显示，DME患者接受Restoret单药治疗，经光学相干断层扫描 (OCT) 测量，最佳矫正视力平均改善+11.2 个字母，视网膜厚度平均减少-143微米；新生血管性年龄相关性黄斑变性 (NVAMD)患者 (n=5) 接受Restoret 与阿柏西普联合治疗，也观察到了类似的结果；每月多次服用 Restoret（无论是单药治疗还是与阿柏西普联合治疗）的耐受性良好。图：Restoret结构数据来源：EyeBio官网2024年1月，默沙东以约6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics，后者的核心管线HPN328（MK-6070）为一款DLL3/CD3/Albumin三特异性抗体。7个月后，第一三共（Daiichi Sankyo）和默沙东宣布将共同开发及商业化MK-6070，默沙东仅保留了日本权益。第一三共这步棋意图明显，进一步探索MK-6070与DS-7300a（B7H3 ADC）在小细胞肺癌的协同作用。MK-6070用优异的数据证明了其临床价值。在2024WCLC上，49 名先前接受过2线治疗的SCLC患者接受≥1.215 mg（MK-6070的最低有效剂量）治疗，有脑转移的患者 ORR 为 37%，EC-ORR 为 52%，DCR 为 78%，均高于无脑转移患者（ORR 、EC-ORR均为 19% ， DCR 为 48%）。在 28 名（32%）有脑转移的患者中，有 9 名发生了 CNS 进展事件，而无脑转移患者未出现此类事件。整体来看，MK-6070 对 SCLC 患者（包括有脑转移的患者）显示出良好的疗效。图：DLL3在小细胞肺癌表面呈现高表达数据来源：HARPOON Therapeutics（2）除了默沙东、艾伯维外，吉利德于2024年携手Merus，共同开发靶向新型双重肿瘤相关抗原（TAA）的三特异性抗体。Merus作为中国企业的老朋友，先后与先声药业和贝达医药等均展开项目合作。根据协议条款，Merus将领导两个项目的早期研究活动，并可选择开展第三个项目。在选定的研究活动完成后，吉利德将有权获得合作开发项目的许可权。如果吉利德行使其选择权，将负责项目的额外研究、开发和商业化活动。Merus则有权获得5600万美元预付款和吉利德2500万美元股权投资。在所有潜在项目中，Merus还有资格获得高达15亿美元付款，包括额外近期和期权付款、潜在开发和商业化里程碑付款，以及销售版税。对于第三个潜在项目，Merus可能会选择与吉利德50/50分成，以代替未来的里程碑和版税支付。图：Merus产品管线数据来源：Merus官网（三）  中国企业三抗布局中国创新药企业作为研发的弄潮儿，在三抗领域的布局十分广泛，涉及肿瘤、自免等多个适应症，先声药业、维立志博、恩沐生物等企业是这一领域的佼佼者，相关三抗产品已成功出海。表：成功出海的国产三抗药物数据来源：公开资料整理（1）先声药业的SIM0500是一种靶向GPRC5D/BCMA/CD3的人源化三特异性抗体。2025年1月，先声药业与艾伯维（AbbVie）宣布就SIM0500达成许可选择协议，根据该协议条款，先声再明将从艾伯维收取首付款，以及最高10.55亿美金的选择性权益付款和里程碑付款。BCMA和GPRC5D在多发性骨髓瘤的效果不言而喻，强生在今年ASCO上披露了旗下三款JNJ-5322（GPRC5D/BCMA/CD3）的Ⅰ期临床研究，126例既往接受过4线治疗的患者的ORR为73%，VGPR=66%，其中36例RP2D剂量组（n=36）的ORR为86%，VGPR=75%，。在未接受过抗BCMA/GPRC5D治疗的27名患者中，RP2D剂量组的ORR达100%， VGPR=89%。JNJ-5322的疗效数据十分优异，但鉴于5例患者出现剂量限制性毒性，4例患者因AE死亡，依然留给SIM0500弯道超车的机会。（2）维立志博的LBL-051 是一款CD19xBCMAxCD3三特异性T细胞衔接器抗体。2024年11月，维立志博与风险投资公司Aditum Bio就LBL-051成立新药研发公司 Oblenio Bio并达成了独家选择权及许可协议。维立志博将授予 Oblenio 在全球范围内开发、生产和商业化 LBL - 051 的独家选择权和许可，并有权获得3500万美元的首付款和近期付款，在达成开发、监管注册、销售里程碑事件后，维立志博还将有权获得最高达 5.79 亿美元的总交易额款项，以及未来产品的销售分成。（四）  潜在授权的国产三抗药物目前，国产三抗药物的出海主要集中于自身免疫病领域，相较自免市场，肿瘤市场对于MNC则更具吸引力。PD-1/VEGF的靶点组合已在临床上得到验证，且拥有超越PD-1的潜力，针对PD-1/VEGF靶点组合延申出来的三抗靶点，有望成为引爆市场的下一个风口。基石药业、信达生物、上海谊众、嘉和生物等企业在这一领域布局。表：未来有较高出海前景的国产三抗药物数据来源：公开资料整理(1)CS2009是基石药业旗下一款PD-1/VEGF/CTLA-4三特异性抗体，目前处于临床Ⅰ期。近年来，PD-1/VEGF双抗持续授权出海，从康方生物的AK112至三生药业的SSGJ-707，前者总交易金额高达50亿美金，后者更是超过60亿美金。究其原因，在于PD-1/VEGF双抗剑指PD-1，有望成为替代PD-1的免疫基石药物。基于此，基石药业的CS2009应运而生，通过在PD-1/VEGF的骨架上增加一条CTLA-4臂，有望带来mPFS及mOS的提升，产生更好的生存获益。7月，基石药业公告称，CS2009第四剂量水平（20毫克/千克，每三周给药一次）经安全性监测委员会（SMC）评估未发生剂量限制性毒性（DLT）。优异的疗效叠加良好的安全性，有望诞生一款大药。图：CS2009在临床前展现出优异的抗肿瘤活性数据来源：基石药业宣传资料（2）IBI3003是信达生物旗下一款GPRC5D/BCMA/CD3三抗，由公司自有的Sanbody®技术平台构建，目前处于临床Ⅰ/Ⅱ期。同靶点的药物包括强生的JNJ-5322以及先声药业的SIM0500，后者成功以超10亿美金授权艾伯维。鉴于BCMA及GPRC5D在治疗多发性骨髓瘤上已被验证，叠加信达生物卓越的技术平台，IBI3003成药性高，信达生物更是将IBI3003标签为““全球潜在最强三抗”，期待IBI3003未来的市场表现。图：IBI3003结构数据来源：信达生物宣传资料（五）  小结三抗的风，起了。从艾伯维、默沙东、吉利德近年的布局来看，三抗药物有望成为继双抗药物下一个技术高地，三抗灵活的靶向策略和多样的作用机制，有望解决目前临床尚未解决的肿瘤和自免适应症难题。近年来，多款国产三抗成功授权，涉及先声药业、维立志博、恩沐生物等企业。放眼未来，基石药业、信达生物、上海谊众等企业的三抗产品有望授权出海，期待优异的临床数据。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 沙晓威一场围绕三抗的资本盛宴已然开席。7月，艾伯维宣布以7亿美元首付款收购IGI Therapeutics开发的一款三抗，靶点覆盖CD3、CD38和BCMA，用于多发性骨髓瘤（MM）治疗。这是继2025年1月与先声药业达成GPRC5D/BCMA/CD3三抗SIM0500的10.55亿美元合作之后，艾伯维在血液瘤领域的又一次出手。短短半年，豪掷17亿美元，艾伯维对三抗的前景认可不言而喻。艾伯维也并非孤例，各大药企都在加速布局三抗。自2024年初以来，三抗相关交易持续升温。默沙东先后收购Harpoon Therapeutics、EyeBio两家企业，强化三抗产品线；吉利德以5600万美元预付款及最高15亿美元里程碑付款，与Merus达成合作，联手开发新型肿瘤相关抗原（TAA）的三抗；还有GSK，以8.5亿美元引进恩沐生物的CD19/CD20/CD3三抗CMG1A46，剑指自免疾病市场……可以看到，下场的MNC越来越多。尽管这些管线仍处于早期阶段，但仍向外界传递着一个明确的信号，那就是，三抗已经彻底火起来了。随着临床的推进，未来或许还将有更多交易的达成。新的技术军备竞赛，开始了。/ 01 /全球竞速三抗赛道双抗走红后，三抗成为了下一代免疫疗法研发的焦点之一。过去3年，全球三抗药物的研发管线，呈现指数型增长。截至目前，在研三抗产品已突破100个，且多个项目已开启动临床试验。其中，来自中国的管线数量最多，占比接近半数。随着研发的持续推进，多家MNC通过并购、BD交易等方式入局，三抗已经不再是概念炒作，而是一场新的全球竞速赛。从交易规模上看，2024年初至今，全球三抗领域的各类交易总额（不含里程碑付款）已突破100亿美元。各大药企争相布局背后，看中的是三抗在肿瘤和自免领域的巨大潜力。肿瘤由于细胞高度异质性、微环境引起的免疫抑制增强及耐药性的问题，导致单一靶点难以长期有效控制肿瘤增殖。也正因此，联合用药、双抗成为了新的治疗趋势。双抗时代的到来，为诸多药企带来新的增长。当前最火热的无疑是TCE双抗，全球已上市的19款双抗药物中，11个是TCE类产品，强生对自家两款TCE双抗的销售额峰值，更是看到了50亿美元。只不过，随着CD19/CD3、BCMA/CD3等热门组合被迅速挖掘，靶点重合、管线扎堆的问题逐渐显现。在针对复发/耐药性实体瘤治疗中，双抗也存在疗效瓶颈，T细胞耗竭、抗原丢失和耐药问题日益突出，亟待更强力机制补充。相比之下，三抗通过整合双TAA与CD3免疫激活元件，有潜力实现更精准的引导，同时降低脱靶风险。在多发性骨髓瘤、淋巴瘤等抗原异质性高的疾病中，三抗有望解决双抗的耐药问题。目前临床阶段最常见的靶点组合为CD3/BCMA/GPRC5D，现有管线药物包括强生的JNJ-79635322、艾伯维收购先声的SIM0500、信达的IBI3003以及天广实的MBS314。从强生公布的JNJ-79635322治疗RRMM的1期结果来看，36名接受推荐2期剂量药物治疗的患者中，ORR达86.1%，非头对头优于强生的双抗CD3/GPRC5D双抗塔奎妥74.1%的ORR。在肿瘤深入探索的同时，TCE在自免市场的潜力，正在被越来越多的药企看见。B细胞驱动的免疫异常是多种自免疾病的核心发病机制，TCE的机制，理论上也能够通过深度清除B细胞，来为自免疾病患者带来获益。一些初步的探索，也证明了潜力。此前安进的TCE Blinatumomab（CD3/CD19）、强生的TCE Teclistamab（CD3/BCMA）均在自免早期临床中显示出积极疗效。然而，持续时间短，难以深度或持久清除B细胞。此外，体内抗药物抗体（ADA）的出现，也影响药物的疗效。相比之下，三抗的分子设计具备更强靶向性和调控能力。比如诺华的PIT565（CD3/CD19/CD2三抗）从肿瘤跨界至自免，正在开展系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎等自免疾病的研究。与CD3双抗相比，PIT565共刺激CD2会克服T细胞衰竭，增加患者反应的深度和持续时间。这种三抗设计使其在疗效和安全性上具有较大的潜力。再比如GSK引进CMG1A46，看中的也是其分子设计特点：对CD19和CD20阳性B细胞具有高亲和力，对CD3具有低亲和力，可以降低TCE通常相关的毒性。而这能够帮助其拓展SLE等B细胞驱动的自免疾病研究。三抗能否满足药企的期待还有待时间的证明，但其热度持续上升成了一个必然事件。/ 02 /被按下了快进键三抗概念早在2004年就已出现，Huang等人提出了CEA/CD3/CD28三抗在靶向NK细胞和肿瘤细胞中的尝试。2022年，赛诺菲在《Nature》上连发多篇文章分享CD38/CD3/CD28三抗的研发进展，由此这一领域尝试正式进入大众视野。尽管从概念到产业真正关注，三抗用了18年的时间；随着近两年大药企的争相布局，三抗领域异常热闹。但本质上，这仍被按下了“快进键”的结果。一方面，从成药结果上看，目前全球尚无任何三抗产品获批上市，进度最快的管线，如强生JNJ79635322、默沙东的EYE103（眼科）也仅处于2期临床阶段，距离商业化落地还有较长距离。另一方面，三抗的研发过程也并非一帆风顺，靶点叠加≠效果提高，复杂性远超预期。此前，赛诺菲的HER2/CD3/CD28三抗SAR443216已因毒性较大而有效性不足被终止开发。这次失败也暴露出两个问题，靶点的选择不当以及三抗的设计缺陷。尽管ADC在HER2这个靶点大杀四方，但TCE与ADC的逻辑不同。前者的本质上是化疗，对靶点的要求是越高越好，对靶点的特异性要求就没那么高，而TCE对靶点的要求核心是特异性好，对表达水平要求较低。由于HER2同时在多种肿瘤细胞甚至是正常细胞中表达，因此，要对肿瘤的高表达和正常细胞低表达进行一定的区分。反映在药物设计中，HER2的亲和力不宜过高。而三抗涉及到三种靶点，分子的亲和力更需要平衡。但很显然，赛诺菲没有考虑这一点。这也提示现有的三抗甚至多抗研发者，并不是靶点叠加的越多越好，也绝不是简单的排列组合。更需要关注的是，在TCE三抗中，高度刺激免疫系统可能会引发安全性问题。艾伯维收购的BCMA/CD38/CD3三抗ISB2001的1期临床结果上看疗效还算不错：50ug/kg剂量以上达到了79% ORR，其中30%的患者达到完全缓解CR。然而，43%的患者出现了≥3级的中性粒细胞减少症，74%的患者发生感染。这样的问题出现在强生的三抗JNJ-79635322临床：41%患者的出现3级以上中性粒细胞减少症和75%的感染。这涉及一个关键问题：CD3 介导的T细胞活化是否需要两种肿瘤抗原的结合，还是与任一抗原结合足以触发细胞毒性？这种设计选择，对疗效和毒性的控制都有重要意义。而在大药企更关注的自免领域，双抗尚属新鲜事物，更不要提三抗了。核心在于，相比肿瘤药物，自免药物对依从性、安全性等要求更严苛。Ozoralizumab是已上市的双抗中唯一一款自免药物，用于类风湿性关节炎的治疗。其相对分子量仅为38 kDa，避免了大结构免疫复合物的形成，降低了免疫原性。但在最新的3期临床中，还是有40%的患者出现了ADA，影响了治疗效果。强生、艾伯维、安进等药企的TCE此前都遭遇过ADA免疫原性过高的问题，大多数管线已经终止研发。基于免疫原性的限制，强生目前管线中的相关自免疗法，以联用为主。事实上，在TCE为代表的双抗在肿瘤药物开发过程，ADA的控制一度也成为挑战。扩展到自免领域，ADA免疫原性的问题在慢性病管理中更突出，在靶点组合和药物结构设计方面，需要更为关注。三抗在此基础上推进，挑战无疑更大。/ 03 /大力能否出奇迹当然，尽管三抗开发更为早期，风险与周期更高，但市场的热情追捧也不难理解。一方面，双抗太火了，这为药企布局三抗提供了信心支撑。毕竟，此前市场也曾质疑双抗“比单抗好不了多少”，但近年来Blincyto、Vabysmo等双抗产品在血液瘤、眼科等领域的大爆发，证明可通过协同效应实现疗效突破、商业化成功。而HER2/HER3双抗则由于安全性饱受质疑，但Bizengri和Zenocutuzumab的成功，让市场看到叠靶点也是有回报的。另一方面，三抗技术处于早期，存在诸多不确定是事实，但是，资本和药企的大量涌入，必然会加速多抗的研发进程。在交易模式上，大药企的已不局限于单一药物，而是延伸到整个技术平台。默沙东从Harpoon获得了包括在肿瘤微环境中特异性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三抗平台，借助这些平台加速了三抗的研发。同年5月默沙东对EyeBio进行并购，8月就迎来了管线产品EYE103的2/3期临床试验结果，接受该疗法的糖尿病性黄斑水肿患者视力得到改善，这一快速进展充分验证了整合优质平台对研发效率的提升作用。更为重要的是，在资本与大药企的推动下，三抗研发过程中问题的暴露，可能会加速系统性解决方案的诞生。药物研发本就是一个不断发现问题、解决问题的过程，成功往往建立在无数次失败的基础之上。三抗研发同样如此。每一次失败都能为研究者提供宝贵的经验，以及优化迭代的“原始数据”；而资本的持续投入、大药企的重视，也为研究试错提供了底气，从而推动整个领域的进步。泡沫对投资者意味着风险，但对行业来说并非全是坏事。因为创新不能被计划、不能被安排，需要大量试错，而泡沫能为其提供充足的养料。总而言之，三抗需要质疑，但同样要期待。毕竟，解决未满足临床需求的钥匙，往往藏在最复杂的迷宫中，需要一次又一次的碰壁与重来。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。