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同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！近日辉瑞（Pfizer）与三生制药就PD-1/VEGF双抗达成60亿美元的合作，在医药界引发广泛关注，也揭开了辉瑞新一轮战略布局的序幕。然而，对于这家年营收超600亿美元的巨头而言，真正的挑战在于未来3年内高达250亿美元销售额的产品将面临专利到期，形成巨大的“专利悬崖”。这直接导致近80亿美元的营收缺口亟待填补。手握100-150亿美元并购预算的辉瑞，将如何精准出击，寻找能带来快速增长的“猎物”？本文将深入剖析辉瑞的家底、困境与管线，并对其潜在的并购或BD目标进行更细致的展望。TONACEA01辉瑞当前营收版图增长引擎与潜在危机并存2024年，辉瑞总营收达到636亿美元。其业务结构主要分为三大块：基础护理（Primary Care）、专科护理（Specialty Care）和肿瘤（Oncology）。基础护理部分占比47%，但近三年来，这一板块营收占比逐年下滑，与去年相比，同比下降2%。与此同时，专科护理和肿瘤业务却呈现出快速增长的态势，尤其是肿瘤业务，同比增长率高达25%，成为增长的强劲引擎。从具体销售额来看，基础护理业务中，心血管药物、COVID-19相关产品、偏头痛类药物占据主导。其中，心血管药物Eliquis以73亿美元的销售额位居榜首，紧随其后的是Prevnar疫苗系列、新冠药物Paxlovid和Comirnaty，分别实现销售额64亿、57亿和53亿美元。在专科护理业务中，罕见病药物Vyndaqel系列表现抢眼，销售额达54亿美元；自免老将Xeljanz贡献11亿美元。肿瘤业务方面，乳腺癌药物Ibrance以43亿美元的销售额位居第一，前列腺癌药物Xtandi销售额为20亿美元。从增长趋势来看，基础护理业务中，除Paxlovid外，大部分产品增速放缓，专科护理业务中Vyndaqel、Octagam和Cibinqo等少数产品处于高增长阶段，其余多数产品呈现负增长。而肿瘤业务增长趋势明显，收购Seagen带来的Padcev和Adcetris两款产品分别实现了2896%和1845%的同比增长，强力支撑了肿瘤业务的高速扩张。TONACEA02“专利悬崖”压顶80亿美元的巨大挑战辉瑞未来3年将面临8个重磅产品在美国、欧洲、日本的专利集中到期。这些产品的销售额在2024年总营收中占比高达40%，累计达250亿美元。与此同时，所有正增长的产品（排除未来三年面临专利悬崖的产品）在2024年的累计营收占比仅为27%，即173亿美元，这意味着辉瑞将面临近80亿美元的营收缺口，填补这一缺口成为当务之急。目前，辉瑞现有高增长的重点产品包括Padcev、Nurtec ODT/Vydura和Adcetris。Padcev于2021年获得FDA批准，预测峰值销售额为27亿至34亿美元，如今三年过去，销售额已达16亿美元，距离峰值仍有一定距离。Nurtec ODT/Vydura分别于2020年和2022年获得FDA和EMA批准，预测峰值销售额为20亿美元。Adcetris自上市以来，凭借其在淋巴瘤治疗领域的独特优势，也取得了不俗的市场表现，其销售额持续攀升，有望成为辉瑞在肿瘤治疗领域的又一重要支柱产品。尽管这些重点产品呈现出强劲的增长势头，但与辉瑞面临的80亿美元专利悬崖空缺相比，仍显得力不从心，难以在短期内完全填补这一巨大的市场缺口。因此，仅依靠现有产品和内生增长难以跨越专利悬崖，辉瑞必须通过M&A和BD来寻求突破。TONACEA03研发管线剖析肿瘤重兵集结，内科亟待加强辉瑞的研发投入主要集中在自免、内科、肿瘤和疫苗四大领域，其中肿瘤是核心中的核心，研发投入占比高达50.9%。肿瘤管线方面，辉瑞重点聚焦乳腺癌领域，核心策略是寻找Palbociclib的替代者，重点布局PROTAC技术、CDK2和CDK4抑制剂以及HER2抑制剂，力图覆盖HER2+、ER+/HER2-及HR+/HER2-等多种亚型乳腺癌。辉瑞在大分子药物方面重仓ADC，拥有近10个不同靶点，包括Integrin beta-6、Nectin-4、HER2、Tissue Factor、CD228、B7H4、PD-L1、CEACAM5、CD30以及Mesothelin，旨在通过ADC技术拓展至膀胱癌、尿路上皮癌、宫颈癌和非小细胞肺癌等多种癌种。自免管线方面，主要火力集中在特应性皮炎和溃疡性结肠炎这两个大适应症上，多数研发项目已进入中期阶段。老产品拓展适应症的情况较少（以Ritlecitinib为主），大部分为新分子实体。靶点选择较为多样，白介素（IL）家族靶点相对较多，另有6条管线的靶点尚未披露。内科领域方面，整体管线相对薄弱。主要聚焦于MASH、心衰和肥胖等疾病。在MASH领域，辉瑞选择的靶点PNPLA3、DGAT2和ACC较为冷门；在肥胖领域，选择了GIPR和GLP-1R作为靶点，但研发进度显著落后，目前仍处于1期临床阶段。疫苗领域，辉瑞的产品主要分为细菌感染和病毒感染两大类。在病毒感染疫苗方面，与BioNTech合作开发的COVID-19 mRNA疫苗占据主导，此外还包括流感病毒、RSV等疫苗。细菌感染疫苗则相对多样，涵盖链球菌和艰难梭菌等。整体来看，肿瘤管线虽然广泛，但显得有些零散，缺乏具有基石地位的产品，近期引进三生制药的PD-1/VEGF双抗有望成为后续的支柱产品。内科管线尤其薄弱，急需通过外部引进高质量资产来强化。TONACEA04辉瑞的“猎物清单”百亿美金将砸向何方？在2025年第一季度，辉瑞透露其拥有100亿至150亿美元的预算，旨在快速填补未来三年因专利悬崖带来的营收缺口。辉瑞强调，其未来的商务拓展（BD）和并购（M&A）策略将聚焦于“增长型资产”（revenue growth accretive assets），首要考虑临床差异化，其次关注商业价值。01肿瘤领域辉瑞新获得的PD-1/VEGF双抗，其未来价值很大程度上取决于与何种疗法联用。ADC是目前的热门联用方向。竞争对手中，BioNTech的思路是将PD-1/VEGF双抗与TROP2、HER2、B7H3、HER3等一众ADC（抗体药物偶联物）联用，以实现更优的治疗效果。默克暂未公布联用计划，但已在其管线中储备了B7H3 ADC、HER3 ADC、TROP2 ADC等多种ADC，为联合用药提供了多种选择。康方生物目前主要精力放在其双抗与PD-(L)1单抗的优效性试验上，ADC联用计划披露不多。从现有临床数据看，TROP2 ADC和Nectin-4 ADC与IO疗法联用展现出较好潜力。但是考虑到TROP2 ADC赛道已相对拥挤（已有2款获批上市），辉瑞短期内再次BD一款全新TROP2 ADC的可能性或许不高，除非该分子具有极强的差异化优势。因此辉瑞的策略可能是优先评估其PD-1/VEGF双抗与自身ADC管线（如HER2 ADC, Nectin-4 ADC, B7H4 ADC等）的联用潜力。02MASH领域MASH市场巨大且远未被满足，辉瑞在该领域布局薄弱，并购优质标的可迅速形成战斗力。Madrigal Pharmaceuticals：核心资产为Rezdiffra（Resmetirom），一种口服、肝脏靶向的THR-β选择性激动剂。已于2024年初获得FDA批准，用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化（F2/F3期）的NASH成人患者，是美国FDA批准的首个专门针对NASH的药物。自2024年Q2上市以来，销售额已迅速达到3亿美元，超过17000名患者正在用药，并已覆盖70%的顶尖处方医生群体，显示出强劲的市场渗透能力。预计峰值销售额可达35亿美元。目前Rezdiffra正积极向MASH F4C扩展，其MAESTRO-NASH OUTCOMES研究已于去年10月完成患者入组，预计试验将进行2-3年，最快可能于2028年获批F4C适应症。今年EALS大会上公布的MAESTRO-NAFLD-1研究扩展队列数据显示，药物对肝硬度等指标有积极影响。Madrigal目前市值约60亿美元，完全在辉瑞的预算射程内。产品已上市且快速放量，并购后能迅速为辉瑞贡献营收，解燃眉之急。Akero Therapeutics：核心资产为Efruxifermin（EFX），一种Fc-FGF21融合蛋白，目前正在进行三项3期临床试验，评估其治疗MASH F2/F3期和MASH F4C患者的疗效。EFX在抗肝纤维化方面展现出目前MASH在研药物中的领先效果。在针对MASHF4C的SYMMETRY研究中，第96周数据显示，50mg EFX组有39%的患者实现纤维化改善≥1个阶段且MASH没有恶化，显著优于安慰剂组的15% （p<0.01）。在针对F2/F3期纤维化患者的HARMONY研究中，F3亚组数据显示，50mg EFX组有68%的患者实现纤维化改善≥1个阶段，而安慰剂组仅为14%。从试验进度来看，efruxifermin预计最早可在2028年获批上市。Akero Therapeutics目前市值约37亿美元，近期也有寻求被收购的传闻。可作为参照的是，GSK此前以首付款12亿美元、总价20亿美元的价格收购了波士顿制药的FGF21类似物Efimosfermin（预计最早2029年上市），显示了大型药企对FGF21靶点的认可。对辉瑞而言，Akero是具有高潜力的前瞻性布局。03肥胖领域尽管辉瑞自身肥胖管线进度滞后，但该市场潜力巨大，通过并购快速入局不失为一种策略。Viking Therapeutics：其核心资产为VK2735，一种GLP-1/GIP双重激动剂，同时开发皮下注射和口服两种剂型。皮下注射版：2期临床数据显示，治疗13周时可实现14.7%的平均体重降幅，且患者在停药后4周内大多能维持减重效果，提示其具有开发为每月一次维持用药的潜力。口服版：1期临床数据显示，100mg剂量治疗4周可减重8.3%（vs 安慰剂），同样在给药后4周内可保持减重效果。口服版VK2735展现出较好的胃肠道耐受性，因副作用导致的停药率较低。目前，Viking Therapeutics的市值约为30亿美元，处于相对合理的估值区间。对于辉瑞而言，收购Viking Therapeutics不仅可以快速填补其在肥胖治疗领域的管线空白，还能借助VK2735的市场潜力，进一步拓展其在代谢疾病领域的布局。— 结语 —面对迫在眉睫的专利悬崖和激烈的市场竞争，辉瑞的百亿美金将如何投出，不仅关乎短期业绩的修复，更将深刻影响其未来十年的发展轨迹。MASH领域的成熟或后期资产（如Madrigal、Akero）因其能较快贡献营收或填补管线空白，优先级可能更高。肿瘤领域，在已有PD-1/VEGF双抗的基础上，寻找能与之高效协同的ADC或其他创新疗法，也是重要方向。而潜力巨大的肥胖市场，则是辉瑞是否愿意进行高风险高回报战略性布局的考验。未来一两年内，辉瑞在资本市场的每一次出手都将备受瞩目。这场“寻宝”之旅，最终将为辉瑞带来怎样的未来？我们拭目以待。参考资料：各公司演示材料

-01-引言胰高血糖素样肽1（GLP-1）是肠道L细胞在食物摄入后迅速释放的一种刺激胰腺胰岛素分泌的激素，后来观察到GLP-1也抑制胰腺胰高血糖素分泌和胃排空。这些发现共同推动了一类新的基于GLP-1药物的开发，作为2型糖尿病（T2D）的降糖疗法。随后对大鼠和小鼠的临床前研究表明，GLP-1还通过影响参与喂养调节的大脑区域来减少食物摄入，从而实现减肥。第一个人类GLP-1R激动剂（GLP1RA），利拉鲁肽含有一个16碳的脂质侧链，能够与白蛋白非共价结合。这种修饰延长了循环半衰期（t1/2），对DPP-4产生了部分耐药性，并延迟了肾脏清除。利拉鲁肽于2010年获批用于2型糖尿病，每日一次给药。随后每周一次的T2D药物，艾塞那肽的缓释形式，于2012年获得批准。随后在2014年杜拉鲁肽，一种基于免疫球蛋白的GLP1RA获得了每周一次的批准。最新的GLP-1药物，例如含有连接到Lys26的C18十八烷二酸部分的semaglutide和含有C20二十烷二酸脂质部分的GIPR-GLP1R共激动剂替西帕肽，也已被批准用于T2D和肥胖。目前针对肥胖和相关并发症的GLP-1药物开发集中在可能提供更大减肥、改善耐受性、减少给药频率以及理想情况下降低制造成本的分子上。正在开发的GLP-1药物包括小分子和肽，以及基于抗体的GLP-1RA。此外，目前人们集中开发基于GLP-1的多重激动剂，包括GIPR–GLP1R双激动剂、GCGR–GLP1R双激动剂，GCGR–GIPR–GLP1R三重激动剂，胰淀素受体（AMLNR）–GLP1R共激动药和GIPR拮抗剂–GLP1RA。-02-一、已批准的基于GLP-1的疗法基于GLP-1的药物领域已经从最初批准的短效药物，如艾塞那肽每日两次和利司那肽，发展到长效疗法，如利拉鲁肽每日一次和每周一次的疗法，如艾塞纳肽每周一次和杜拉鲁肽。基于GLP-1的现代药物，如索玛鲁肽和替西帕肽，可增强葡萄糖控制和更大的减肥效果，并被批准用于治疗T2D和超重伴一种或多种与体重相关的并发症或肥胖。2005年批准的第一种GLP-1药物艾塞那肽的t1/2非常短，约为2.4h、 需要每天两次给药，才能使HbA1c降低0.6-0.8%，体重适度减轻1-2%。利司那肽是一种艾塞那肽衍生物，在羧基末端含有氨基酸修饰，以提高稳定性，其循环t1/2为3h，用于T2D患者的血糖控制。艾塞那肽每周一次，以微球包封的艾塞那肽-聚（d，l-丙交酯-co-乙交酯）混合物形式皮下注射给药，延长释放对葡萄糖控制的疗效更高，与每天两次相比，体重减轻的效果相当。利拉鲁肽，一种人GLP-1类似物，每天给药一次，剂量为1.2毫克或1.8毫克，于2010年被批准用于T2D，其循环t1/2为13-15h通过与白蛋白的非共价结合。与艾塞那肽相比，利拉鲁肽每周一次可显著降低HbA1c，减轻体重，利拉鲁肽治疗受试者的胃肠道不良事件更多。杜拉鲁肽是一种基于免疫球蛋白Fc的分子，含有两种经修饰的GLP-1肽，其药代动力学特征适合每周给药一次。杜拉鲁肽1.5毫克每周一次不亚于利拉鲁肽1.8毫克每日。新一代GLP-1药物，如索玛鲁肽和替西帕肽，是每周给药一次的长效肽，比旧分子更有效地控制血糖和减肥，这可能反映了受体参与度的增强和药代动力学的优化。替西帕肽的优越疗效可能反映了GIPR和GLP1R偏倚的受体信号传导的贡献，有利于cAMP的产生而不是β-抑制蛋白的募集。所有GLP-1药物引发的主要不良事件是恶心、腹泻、便秘和呕吐，反映了与呕吐反应相关的中枢神经系统GLP-1R+神经元的激活，以及胃排空的减少。与当前GLP-1药物相比，优化的药代动力学和较慢的CMax时间可能会实现更大的疗效和耐受性，这是包括小分子口服GLP-1RA在内的新型GLP-1药物的重要目标。-03- 二、新型GLP-1R小分子激动剂目前批准的GLP-1RA都是通过皮下注射递送的肽，尽管有口服的semaglutide，但生物利用度仍然很低，并且该片剂必须空腹服用。多种小分子口服GLP-1RA正在开发中，口服GLP-1RA不需要注射笔的供应，也不需要冷链进行分发。现有数据表明，这些试验性口服GLP-1RA中表现出适合每日口服一次的药代动力学和药效学特征，最有希望的分子可能在肥胖人群中实现至少15-20%的体重减轻。ASC30ASC30是一种小分子GLP-1RA，由Ascletis Pharma开发，已在肥胖受试者的两个I期28天多次递增剂量（MAD）试验中进行了研究，每周递增2 mg至40 mg的剂量，在最大耐受剂量下，体重比基线减轻4.3%至6.3%。Ascletis还打算开发每月一次的ASC30皮下制剂。AZD5004ECC5004，现在与阿斯利康共同开发命名为AZD5004，是一种有偏向性的小分子GLP-1RA，有利于cAMP积累，而不需要β-arrestin募集或受体内化。AZD5004已在单次递增剂量和MAD研究中进行了探索，在T2D患者中，剂量范围为10mg至50mg，每天一次，持续4周。在28天内，每天服用50mg的受试者体重减轻了5.8%。IIB期SOLSTICE试验正在评估HbA1c为7-10.5%的T2D患者在26周内服用AZD5004的一系列剂量。CT-996CT-996最初由Carmot Therapeutics开发，是一种每日一次的口服小分子GLP-1RA，表现出有偏向性的信号传导，罗氏公司目前正在为T2D和肥胖开发这种药物。在一项为期4周的I期试验中，CT-996每日一次，在最终剂量为120μg时，与安慰剂相比，减体重高达6.1%，第二阶段研究计划于2025年进行。Danuglipron小分子GLP-1RA danuglipron是通过药物化学研究获得的，主要侧重于优化cAMP的积累，相对于βArr1的募集，对cAMP有微妙的偏向。Danuglipron在T2D患者中进行了一系列剂量的研究，从2.5mg到120mg。在16周内，最高剂量的Danuglipron降低HbA1c比例从0.47%至1.14%，但由于不良事件，一例药物诱导的肝损伤，Danuglipron的临床开发于2025年4月停止。GSBR-1290Structure Therapeutics正在开发GSBR-1290（aleniglipron），这是一种每日一次的小分子口服GLP-1RA，对cAMP的激活有偏向，与β-arrestin的结合最小。在超重和肥胖人群中，GSBR-1290治疗的受试者平均减轻了6.2%，然而有相当一部分受试者因为不良反应减少了GSBR-1290的剂量（40.5%）或停药（18.9%）。KAI-7535KAI-7535是Kailera Therapeutics开发的一种小分子口服GLP-1RA，已在健康志愿者的单次递增剂量和MAD人体研究中进行了评估。在28天的MAD研究中，与基线体重67.9kg相比，体重平均减少4.38kg。OrforglipronLY3502970（现称orforglipron）是一种小分子GLP-1RA，最初由中外制药公司发现，作为GLP-1R的部分激动剂，偏向于G蛋白激活。在II期研究中，orforglipron对T2D和肥胖患者的疗效显著，HbA1c降低高达1.67%，最高剂量下减重高达7.9kg，目前正在T2D和肥胖症的单独III期试验中进行研究。RGT-075RG-075是由Regor Therapeutics Group开发的一种小分子GLP-1RA。在研究超过12岁的超重或肥胖患者时，其减重效果高达5%，其正在进行IIB期试验探索高剂量效果。TERN-601TERN-601是一种小分子GLP-1RA，其药代动力学特征适合每日一次给药。在最高测试剂量下，观察到4.9%的体重减轻。TERN-601的药效活性被认为部分反映了其在肠道黏膜内的长期暴露，可能会触发局部GLP-1Rs，从而激活促进饱腹感的肠脑轴，从而促进24小时的药物覆盖。MET-097MET-097是一种长效脂质化完全偏向的GLP-1RA，t1/2为380h，可能适合每月服用一次。在I期研究中，MET-097在125名健康、非糖尿病、超重或肥胖的成年参与者中进行了评估， MET-097 1.2mg每周一次，36天体重减轻7.5%，57天体重减轻8.1%。不良事件，主要是胃肠道不良事件，报告为轻度至中度和短暂的，与GLP-1类报告的数据一致。其未来的试验计划探索每月一次给药的可行性。EcnogludeEcnoglude是一种高亲和力、cAMP偏向、DPP-4抗性的酰化GLP-1RA，表现出GLP-1R内化减少，t1/2为124-138h、 适合每周服用一次。一种口服形式的ecnoglude，命名为XW004，正在一项I期临床试验中进行评估。结果显示，1.2mg每周一次，持续数周后，HbA1c从基线8.67%降低了2.39%。两项III期试验正在研究ecnoglude作为单一疗法，或作为T2D患者二甲双胍的补充。GZR18GZR18（Bofanglutide）是一种长效脂质化试验性GLP-1RA，正在中国进行评估，用于治疗肥胖和T2D。在一项为期30周的IIB期试验中，评估了超重或肥胖受试者的每周和每两周给药，观察到体重减轻高达17.29%和17.78%，最大有效剂量为48mg每两周一次，24mg每周一次。一项针对中国超重或肥胖患者的III期试验正在评估中。NPM-115NPM-115是一种通过NanoPortal皮下植入物递送的长效艾塞那肽制剂，正在进行为期17周的试验，评估其安全性、耐受性和药代动力学特征。-04-三、基于GLP-1的多重激动剂 一些新一代GLP-1疗法基于与其他肽受体激动剂的共制剂，如cagrilintide（一种胰淀素类似物）和索玛鲁肽（Cagri-Sema）的组合，或者更常见的是，GLP-1药物的单分子设计，如替西帕肽，带有一个或多个额外的代谢活性肽表位，以实现多种受体的同时激活和卓越的代谢结果。TirzepatideTirzepatide是第一种GIPR-GLP1R共激动剂，与semaglutide相比，其葡萄糖控制和体重减轻效果更好。值得注意的是，替西帕肽也在单独的试验中与MC4R激动剂bremelanotide联合评估，用于肥胖人群的减肥（NCT06565611）。除了Tirzepatide，多种GIPR-GLP1R药物也在开发中。有些是每周或每月注射一次的，而另一些则是合成/配制成小分子或肽，每天口服一次。GIP刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，通过持续给药降低食欲导致体重减轻，并通过非减肥机制增强胰岛素敏感性。VK2735VK2735是另一种GIPR-GLP1R共激动剂，II期VENTURE试验研究了176名超重或肥胖的成年人，高达88%的VK2735治疗受试者体重减轻至少10%。VK2735的口服制剂也在开发中，在一项为期28天的MAD研究中，口服制剂产生了高达3.3%体重减轻，57%的受试者报告体重减轻>5%。VK2735注射制剂的III期试验计划于2025年进行。KAI-9531Kailera Therapeutics正在开发HRS-9531，现更名为KAI-9531。该分子是一种双重GIPR–GLP1R共激动剂，平均t1/2约为1周。HRS-9531已在T2D和肥胖患者的单独II期试验中进行了研究，在体重指数22-40的T2D患者中，HbA1c从8.2%的基线减去高达2.2%，90%的研究受试者的HbA1c降至<6.5%。不良事件为轻度至中度，主要是胃肠道不良事件，与GLP-1类别一致。CT-868罗氏正在开发有偏向的GIPR-GLP1R激动剂CT-868，作为T1D和超重/肥胖患者的每周一次治疗，以及一种相关分子CT-388，用于患有或不患有T2D的肥胖患者。在IB期试验中，CT-388 22mg在肥胖患者中体重减轻19%。BGM0504BGM0504是一种双GLP-1R-GIPR C-末端酰化的C18脂肪二酸脂化长效共激动剂，在体外和临床前研究中，与替西帕肽相比，它在两种受体上都表现出更大的效力。在中国健康志愿者中评估了BGM0504的安全性、耐受性和药代动力学特征，剂量15mg每周一次，在15天减少体重5.4kg。Maridebart cafraglutide有趣的是，GIPR的功能获得和功能丧失方法都能与GLP-1R激动相结合。MariTide（AMG-133或maridebart cafraglutide）是一种双特异性人GIPR阻断抗体，含有两个偶联的GLP-1RA。 MariTide在临床前和I期临床试验中表现出了强大的疗效，每月注射三次后，体重减轻了14.6%。MariTide的II期试验共研究了592名肥胖和/或T2D患者，MariTide使受试者体重最高减轻了20%， 98%的试验受试者报告体重减轻至少5%。在超重或肥胖和T2D患者中， MariTide使平均体重减轻了17%，HbA1c从基线7.9%降低了2.2%。与GLP-1类别一致的胃肠道副作用是MariTide报告的最常见的不良事件。单独阻断GIPR的抗体和小分子拮抗剂或肽，如AT-7687，也处于早期临床开发阶段。PemvidutidePemvidutide是一种29个氨基酸平衡的长效GCGR-GLP1R共激动剂，适合每周给药一次。MOMENTUM试验探索了Pemvidutide的减肥效果，2.4mg每周一次，在48周达到13.4%的体重减轻。超过30%的受试者在最高测试剂量下实现了至少20%的体重减轻， MOMENTUM试验中报告的不良事件与GLP-1药物类别一致。 MazdutideMazdutide是一种酰化GCGR-GLP1R共激动剂，适用于每周给药一次，主要在中国开发用于治疗T2D和肥胖。在T2D患者的II期测试中，3mg、4.5mg和6.0mg的Mazdutide与基线相比，体重减轻的百分比分别为0.9%、5.0%和5.4%，而1.5mg杜拉鲁肽每周一次的体重减轻百分比为0.9%，安慰剂为1.1%。马度他肽与杜拉鲁肽治疗患者的安全性基本相似。一项为期48周对超重或肥胖人群的III期研究中，Mazdutide每周一次、在最高测试剂量下，体重减轻达到14.7%，血压、腰围、胆固醇、甘油三酯和转氨酶水平也相应降低。SurvodutideSurvodutide是一种29个氨基酸的酰化降解抗性GCGR-GLP1R共激动剂，适用于每周一次给药，与天然肽相比，其体外对GCGR和GLP1R的效力低约十倍。在为期46周的II期研究中，在研究的最高剂量下，产生了12.1%的体重减轻。目前，Survodutide正在进行III期试验，以评估患有（NCT06066528）或不患有（NCT0666515）T2D的人的体重减轻情况。RetatrutideRetatrutide是一种正在开发的GCGR-GIPR-GLP1R三激动剂药物，用于治疗肥胖、T2D和代谢性肝病。Retatrutide对人类GCGR和GLP-1R的作用较弱，对人类GIPR的作用更强。一项II期试验对338名超重或肥胖的受试者进行了为期48周的多剂量评估，结果显示：在48周时，8mg组的体重减轻了22.8%，12mg组的重量减轻了24.2%，而安慰剂治疗组的体重减少了-2.1%。其他GCGR-GLP1R共激动剂AZD9550是一种早期GCGR-GLP1R共激动剂，正在代谢性肝病患者以及超重和肥胖伴或不伴T2D的个体中进行研究（NCT06151964）。UBT251是美国联邦实验室发现的一种三重GCGR-GLP1R-GIPR多激动剂，目前正与诺和诺德共同开发。Bioglutide（NA-931）是一种研究性的四重受体肽激动剂，可激活GCG、GIP、GLP-1和IGF-I受体，作为每日一次的口服制剂（胶囊）开发用于慢性体重管理，可能实现有意义的体重减轻和脂肪组织质量的优先减轻。-05-四、基于GLP-1疗法的新适应症基于GLP-1的治疗始于2005年艾塞那肽治疗T2D的批准，随后在2014年首次批准了这类肥胖药物（利拉鲁肽）。在过去的十年中，基于GLP-1的疗法已被批准用于多种新的适应症，将GLP-1疗法的临床适应症扩展到血糖和体重控制之外。心血管疾病2016年，在LEADER试验中，为使用利拉鲁肽等长效GLP-1药物治疗的T2D患者建立了心脏保护的第一个明确证据，特别是非致命性心肌梗死、非致命性中风和心血管死亡的减少。在PIONEER-6和SUSTAIN-6 CVOT中，分别使用口服和注射索玛鲁肽证明了GLP-1药物对心血管的保护性作用。SELECT试验探索了semaglutide在17604名有动脉粥样硬化性心血管疾病病史、超重和一种或多种与体重相关的合并症或肥胖且无T2D的个体中的心血管保护作用。接受semaglutide治疗的受试者的非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡人数减少了20%，全因死亡率减少了19%。肾病FLOW试验研究了semaglutide在T2D和慢性肾病患者中的效果，数据安全监测委员会提前停止了FLOW试验，因为接受semaglutide治疗的个体主要综合结局降低了24%。随机分配到semaglutide的试验受试者表现出肾终点和心血管死亡率的降低。根据FLOW试验的结果，监管机构现已批准使用semaglutide预防T2D患者更严重的慢性肾病和心血管死亡，以及慢性肾病的早期证据。骨关节炎STEP-9试验检查了semaglutide对407名68岁以上肥胖和膝骨性关节炎患者的疗效，主要终点是体重和疼痛评分的变化。结果显示，semaglutide治疗可改善疼痛和身体功能评分，与安慰剂相比，塞马谷肽的体重分别减轻了13.7%和3.2%。接受semaglutide治疗的受试者镇痛剂的使用减少更多。睡眠呼吸暂停Tirzepatide在对469名轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖患者中进行了为期数周的研究。结果显示，接受Tirzepatide治疗的患者呼吸暂停低通气指数降低，睡眠障碍和缺氧负担减轻，体重、血压和高敏CRP122循环水平降低。根据这两项试验的结果，美国食品和药物管理局（FDA）批准了一种新的适应症，即Tirzepatide是第一种获批用于治疗肥胖成年人中重度阻塞性睡眠呼吸暂停的药物，可与运动方案和低热量饮食联用。  其他GLP-1药物的一些心血管益处可能部分独立于减肥和改善葡萄糖控制的观察结果，以及多种疾病临床改善的临床前数据和报告，引发了人们对评估GLP-1药物在一系列炎症、神经退行性疾病和神经精神疾病中的治疗效用的兴趣。正在进行的注册试验正在测试GLP-1药物在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、外周动脉疾病、帕金森病和阿尔茨海默病患者中的疗效。-06-结语GLP-1受体激动剂从单一的降糖药物，逐步发展为涵盖代谢、心血管、神经等多领域的“多面手”。随着多重激动剂、口服制剂和新型适应症的开发，其临床应用边界不断拓展。未来，GLP-1疗法或将成为慢性病管理的核心支柱之一，真正实现“一药多效，惠及众病”的愿景。参考资料：1. GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond. Nat Rev Drug Discov.2025 Apr 25识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。