CTX-130

第一章 核心战略综述 2025年是全球基因医学（Gene Medicine）发展史上极具分水岭意义的一年。如果说2023年和2024年是基因编辑技术获得监管首肯的“元年”，那么2025年则是这一行业真正面临商业化大考、安全性边界探索以及地缘政治重塑供应链格局的“实战之年”。 在宏观经济层面，随着全球主要央行进入降息通道，生物技术领域的融资环境显著改善，但资金的流向不再是普惠式的撒网，而是呈现出极端的头部效应。资本对早期概念验证（Proof of Concept）的热情虽然恢复，但对临床数据的质量和商业化路径的清晰度提出了前所未有的苛刻要求。 技术层面，CRISPR/Cas9技术在镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β\betaβ-地中海贫血（TDT）中的应用进入商业化深水区，遭遇了支付体系和治疗中心建设的现实阻力；而以Intellia Therapeutics为代表的体内（In Vivo）基因编辑技术在这一年遭遇了严重的安全性挑战，肝毒性事件迫使行业重新审视脂质纳米粒（LNP）递送系统的安全阈值。与此同时，CAR-T疗法在多发性骨髓瘤领域的统治地位进一步确立，并开始向自身免疫疾病领域大举进军。 地缘政治方面，美国《生物安全法案》（Biosecure Act）的落地虽然去除了针对特定中国企业的直接“黑名单”指控，转而采用更具程序性的认定机制，但其对全球医药供应链的寒蝉效应已经形成。尽管如此，中国生物医药企业在2025年展现了极强的韧性与创新能力，从信念医药获批首个国产血友病基因疗法，到科伦博泰等企业在ADC领域的全球授权，中国创新药企正通过“License-out”和港股IPO重启，深度嵌入全球价值链。 展望2026年，行业将迎来多款重磅药物的临床读数（Readouts）和监管裁决（PDUFA）。随着第一代基因疗法商业化数据的积累，市场焦点将从“科学可行性”全面转向“临床获益持久性”、“生产成本可控性”以及“支付模式的可持续性”。第二章 2025年宏观经济与生物医药资本生态2.1 利率周期逆转与融资窗口的结构性复苏 2025年，全球宏观经济环境的改善成为生物医药板块复苏的基石。随着美联储及欧洲央行正式开启降息周期，长期处于高位的无风险利率开始下行。对于极度依赖外部融资且现金流折现（DCF）模型对利率极其敏感的生物科技公司而言，这无疑是最大的利好。2.1.1 风险投资（VC）的策略性回归 根据Mercalis和Fortrea的行业数据，2025年生物技术领域的融资摆动重新偏向积极一侧。 资金规模回升：全球生物医药VC交易总额在2025年同比增长近15%，达到约340亿美元，这一数字甚至超过了疫情前的水平 [1]。 投资逻辑嬗变：尽管资金充裕，但VC的投资逻辑发生了根本性转变。2020-2021年的“PPT融资”时代一去不复返。2025年的投资者更倾向于那些拥有“经过验证的平台技术”或“明确临床价值主张”的企业。能够在临床前阶段就展示出强效力信号（Efficacy Signals）和生物标志物相关性（Biomarker Correlations）的公司，更容易获得高溢价融资 [2]。 早期投资的审慎：对于早期初创企业，资金不仅看重科学创新，更看重监管规划和商业化路径的预设。整合了监管策略（Regulatory Strategy）和支付方考量（Payer Considerations）的早期项目，在2025年的融资市场上表现尤为突出。2.1.2 公开市场：IPO的重启与两极分化 IPO窗口的重新开启是2025年资本市场最显著的特征之一。 IPO数量与规模激增：2024年被抑制的上市需求在2025年集中释放。数据显示，生物医药IPO数量达到50家，总融资额约为85.2亿美元，较2023年增长了68% [1]。 利率敏感性：摩根士丹利的分析指出，生物科技股票历史上在降息周期中表现优异。2025年9月美联储的货币宽松政策直接催化了板块的估值修复，不仅改善了融资条件，也提振了并购（M&A）活动的前景 [3]。 香港市场的复兴：香港交易所（HKEX）在2025年成为全球生物科技IPO的重要阵地。得益于18A规则的持续深化以及新推出的特专科技公司上市机制（Chapter 18C），大量未盈利生物科技公司成功上市。截至2025年11月，通过18A上市的公司总数达到80家。恒生生物科技指数（HSBIO）在2025年前三季度上涨超过104%，反映了二级市场对该板块的信心回归 [4]。2.2 并购（M&A）：大药企的“去风险”资产配置 2025年的并购市场呈现出鲜明的“避险”特征。大型制药公司面临着专利悬崖的紧迫压力，急需补充管线，但它们不再盲目追求早期的颠覆性技术，而是更倾向于收购那些已经通过概念验证（Proof of Concept, PoC）甚至接近商业化的资产。 交易驱动力：麦肯锡的报告指出，随着利率放缓和生物科技估值回归理性，叠加重磅药物专利到期，2025年的交易活动显著增加 [6]。 中国资产的吸引力：尽管地缘政治紧张，但跨国药企对中国创新资产的兴趣不减反增。2025年，许多大型药企通过授权许可（Licensing-in）而非全资收购的方式引入中国创新药，特别是在ADC和双抗领域。这种模式既规避了《生物安全法案》带来的并购审查风险，又获取了高质量的管线资产 [7]。 交易结构的变化：为了分摊风险，2025年的并购交易更多采用了“首付款+里程碑付款”的结构，而非一次性现金买断。这反映了买方市场对研发成功率的谨慎态度。第三章 全球监管范式：在创新与安全之间走钢丝3.1 FDA：加速审批的制度化与安全性红线 2025年，美国FDA生物制品评价与研究中心（CBER）在基因疗法的监管上展现出一种成熟的务实主义：一方面通过制度创新加速罕见病疗法的上市，另一方面对安全性保持极高的警惕。3.1.1 加速审批（Accelerated Approval）的新常态 CBER在2025年释放了明确的信号，即愿意更多地接受“替代终点”（Surrogate Endpoints）作为基因疗法批准的依据，特别是在那些缺乏有效治疗手段的罕见病领域。 指导原则更新：FDA计划在2025年底发布专门针对基因疗法加速审批的指南。这标志着监管机构正式认可通过生物标志物（如特定蛋白的表达水平）来预测临床获益，从而大幅缩短从临床试验到上市的时间 [9]。 案例验证：Sarepta的Duchenne肌营养不良（DMD）基因疗法Elevidys在2025年的标签更新中虽然受到了限制，但其最初基于微抗肌萎缩蛋白（Micro-dystrophin）表达水平获批的路径，依然被视为监管创新的典范。3.1.2 安全性监管的全生命周期化 尽管审批加速，但FDA对安全性的容忍度并未降低，反而加强了上市后的监管力度。 黑框警告与暂停：2025年8月，bluebird bio的Skysona因出现血液恶性肿瘤（MDS/AML）案例而被FDA限制使用范围。同月，Sarepta报告了Elevidys治疗后的患者死亡事件，虽然部分被判定与药物无关，但FDA依然要求进行更严格的风险评估 [10]。 审批数量的回落：2025年FDA批准的细胞与基因疗法（CGT）数量为5款，较2024年的9款峰值有所回落。这并非监管收紧，而是行业进入了“消化期”，企业需要更多时间来准备更完善的长期随访数据和制造一致性证明（CMC） [10]。3.2 中国NMPA：监管现代化与开放试点 2025年是中国药品监管体系与国际标准深度接轨的一年，NMPA推出了一系列旨在解决CGT产业痛点的政策。 细胞治疗变更管理的破冰：长期以来，细胞治疗产品作为“活体药物”，其生产工艺变更（如培养基替换、场地转移）面临极高的合规成本。2025年7月，CDE发布《细胞治疗产品生产及质量控制技术指导原则（征求意见稿）》，提出了基于风险的三级变更管理体系，并明确了可比性研究的技术要求。这一政策被视为解除产业束缚的关键一环 [11]。 外资准入的突破：2025年9月，中国政府宣布在不少于4个自贸区（北京、上海、广东、海南）开展试点，允许外资企业从事人体干细胞、基因诊断与治疗技术的开发和应用。这一政策打破了此前对外资进入基因诊疗领域的限制，预计将吸引大量跨国药企在中国设立研发中心或进行技术转移 [12]。 审评提速：NMPA在2025年不仅维持了对急需临床药物的优先审评，还启动了优化创新药临床试验审评审批的试点工作，目标是将创新药（不含疫苗等特定类别）的临床试验申请（IND）审批时限从60个工作日压缩至30个工作日 [14]。3.3 《生物安全法案》：地缘政治对供应链的重塑 2025年底，美国《生物安全法案》（Biosecure Act）的修订版（BioSecure 2.0）作为国防授权法案（NDAA）的一部分获得通过，这对全球生物医药供应链产生了深远影响。 法案核心内容：与早期版本直接点名特定公司不同，最终法案建立了一套基于国防部1260H名单的认定机制，将“受关注生物技术公司”定义为与外国对手军事或情报机构有关联的实体。虽然去除了部分具体的公司名称，但其核心限制——禁止美国联邦资金流向使用特定中国CXO服务的项目——依然保留 [15]。 对药明康德（WuXi AppTec）的影响：作为全球最大的CRDMO之一，药明康德在2025年依然保持了强劲的业务韧性。尽管面临政策不确定性，公司预计2025年营收增长10%-15%，并在美国特拉华州和新加坡加速建设生产基地，以构建“全球双源”供应链体系来应对地缘政治风险 [18]。 全球供应链的重构：法案的通过迫使美国生物科技公司在2025-2026年间加速寻找替代供应商，这在短期内增加了研发成本，但也为博腾股份（Porton）、金斯瑞（GenScript）等其他非名单内的CDMO企业提供了抢占市场份额的机会 [19]。第四章 基因疗法商业化：理想与现实的博弈4.1 市场规模预测：高增长下的结构性调整 根据多家市场研究机构的数据，全球细胞与基因疗法（CGT）市场在2025年继续保持高速增长，但具体的估值存在一定差异，反映了市场对商业化速度的不同预期。 总体规模：Precedence Research预测2025年全球基因疗法市场规模为110.7亿美元，并预计到2026年增长至132.4亿美元，年复合增长率（CAGR）接近20% [21]。 细分领域：体内基因疗法（In Vivo）占据了约67%的市场份额，而体外基因疗法（Ex Vivo，如CAR-T）虽然基数较小，但增速最快，CAGR超过21% [22]。 区域分布：北美依然是最大的市场，占据主导地位；但亚太地区（特别是中国）是增长最快的区域，预计CAGR将达到24%-28% [23]。4.2 镰状细胞病（SCD）：Casgevy的商业化爬坡 2025年，Vertex Pharmaceuticals与CRISPR Therapeutics合作开发的Casgevy（Exagamglogene autotemcel）作为全球首款CRISPR基因编辑疗法，其商业化表现成为全行业关注的焦点。4.2.1 销售数据与市场反应 尽管科学上取得了巨大成功，Casgevy的商业化放量却遭遇了现实的阻力。 营收不及预期：2025年第三季度，Casgevy的销售额仅为1690万美元，远低于分析师预期的3500万美元。前三季度累计销售额为6150万美元。Vertex预计全年销售额仅能略超1亿美元 [24]。 患者入组漏斗：截至2025年年中，全球约有115名患者启动了细胞采集，但仅有29名患者完成了最终的回输治疗。这巨大的“剪刀差”揭示了自体基因疗法面临的制造周期长、患者预处理复杂等供应链挑战 [27]。4.2.2 障碍分析 治疗中心激活：虽然Vertex已在全球激活了超过75个授权治疗中心（ATCs），但中心的运营效率和患者转化率仍需时间爬坡。 支付与报销：Vertex在2025年成功与多个国家（如英国、丹麦）达成了报销协议，并通过创新的支付模式（如分期付款、按疗效付费）来缓解一次性高昂费用的压力，但美国的医疗补助计划（Medicaid）各州的准入进度不一，限制了患者的可及性 [27]。4.2.3 长期疗效的确定性 尽管商业化起步缓慢，Casgevy的临床数据依然无懈可击。2025年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布的长期数据显示，随访超过5年的患者中，95.6%在治疗后至少连续12个月未发生血管闭塞危象（VOCs），证明了基因编辑带来的“功能性治愈”具有极高的持久性 [28]。4.3 肿瘤免疫：CAR-T的统治与扩张 与基因编辑疗法的艰难爬坡不同，2025年是CAR-T疗法特别是BCMA靶点大放异彩的一年。4.3.1 传奇生物（Legend Biotech）的Carvykti 传奇生物的Carvykti（Cilta-cel）在2025年确立了其在多发性骨髓瘤（MM）领域的统治地位。 销售爆发：2025年第三季度，Carvykti实现净销售额约5.24亿美元，同比增长显著。这得益于产能瓶颈的突破（比利时Tech Lane工厂投产）以及适应症前移至二线治疗 [29]。 数据护城河：CARTITUDE-4研究的总生存期（OS）获益数据被正式纳入FDA和欧盟标签，使其成为市场上唯一拥有OS获益数据的BCMA CAR-T，极大地增强了医生的处方信心。此外，CARTITUDE-1研究的5年随访数据显示，三分之一的末线患者在单次输注后5年仍未进展，这在MM治疗史上是前所未有的 [31]。4.3.2 自身免疫疾病的新战场 2025年，CAR-T疗法的应用场景从肿瘤向自身免疫疾病（Autoimmune Diseases）大幅扩张。 CRISPR Therapeutics的转型：公司调整了其异体CAR-T管线（CTX110/CTX130），重点推进下一代产品CTX112（靶向CD19）和CTX131（靶向CD70）在系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫疾病中的临床试验。早期数据显示，CAR-T能够深度清除B细胞，有望实现自身免疫病的“免疫重置” [33]。4.4 罕见病：非营利模式的创新实验 对于超罕见病（Ultra-rare diseases），传统的商业模式往往因患者基数过小而失效。2025年，意大利Fondazione Telethon开发的Waskyra（治疗Wiskott-Aldrich综合征）获得FDA批准，成为首个由非营利组织开发并获批的基因疗法 [10]。 模式创新：Telethon与Orphan Therapeutics Accelerator合作，建立了一种非营利性的商业化模式。这种模式不以盈利为首要目标，而是通过成本加成或慈善基金支持的方式，为“孤儿药”提供了一条可行的生存路径。这为解决基因治疗的可及性危机提供了新的思路 [36]。第五章 技术前沿：突破与边界5.1 体内基因编辑（In Vivo）：LNP的安全性警钟 2025年，体内基因编辑技术在试图从罕见病向更常见疾病（如心血管病）拓展时，遭遇了严重的安全性挑战。5.1.1 Intellia的Nex-z暂停事件 Intellia Therapeutics一直是体内CRISPR编辑的领军者，其核心产品NTLA-2001（现名Nex-z）利用LNP递送Cas9 mRNA和sgRNA至肝脏，治疗ATTR淀粉样变性。 事件经过：2025年10月，Intellia宣布暂停Nex-z的全球III期临床试验（MAGNITUDE）。原因是一名患者在给药后出现了4级肝酶升高和总胆红素升高等严重不良事件（SAE），并导致住院治疗，甚至有报道称发生了患者死亡 [38]。 行业震动：这一事件不仅导致Intellia股价腰斩，更引发了全行业对大剂量LNP全身给药安全性的重新评估。它警示行业：尽管LNP在疫苗中被证明是安全的，但在作为基因编辑载体进行高剂量静脉注射时，其在肝脏的富集可能对老年或肝功能受损患者造成不可逆的损伤。 后续影响：Intellia正在与监管机构紧密合作，试图通过调整剂量或预处理方案来重启试验，但这一事件无疑推迟了体内基因编辑大规模应用的时间表 [40]。5.1.2 碱基编辑（Base Editing）的稳步推进 与Cas9的双链断裂（DSB）不同，碱基编辑技术在2025年展现了更高的安全性潜力。 Beam Therapeutics进展：Beam的BEAM-101（治疗SCD）在BEACON试验中完成了30例患者给药，初步数据令人鼓舞。作为一种不切断DNA双链的技术，碱基编辑理论上减少了染色体大片段缺失和易位的风险，可能成为下一代基因疗法的主流 [41]。5.2 递送系统的多元化：超越LNP与AAV 为了突破现有递送系统的局限，2025年的技术研发呈现出多元化趋势。 封装细胞疗法（Encapsulated Cell Therapy）：Vertex Pharmaceuticals在1型糖尿病（T1D）领域推进VX-264，利用免疫保护装置包裹细胞，避免患者终身服用免疫抑制剂。这种物理屏蔽技术为异体细胞疗法提供了新的思路 [43]。 Neurotech的眼科植入物：其NT-501获得FDA批准用于治疗黄斑毛细血管扩张症2型（MacTel Type 2）。这是一种能长期分泌神经营养因子的封装细胞植入物，验证了非病毒长期递送平台的临床价值 [44]。第六章 聚焦中国：创新与资本的双重变奏6.1 本土创新的里程碑与出海 2025年是中国基因医学本土创新兑现的一年，中国企业开始在全球舞台上占据一席之地。6.1.1 信念医药（Belief BioMed）首个国产获批 2025年4月，信念医药自主研发的BBM-H901（Dalnacogene Ponparvovec）正式获得NMPA批准，成为中国首个获批上市的血友病B基因疗法。该疗法利用优化的AAV载体，实现了凝血因子IX的长期表达 [46]。 商业化合作：信念医药与武田中国（Takeda China）达成商业化合作，利用跨国药企的渠道优势加速产品在中国市场的覆盖。这展示了“本土研发+MNC商业化”的共赢模式。6.1.2 科伦博泰（Kelun-Biotech）ADC全球领跑 虽然核心业务是ADC，但科伦博泰在2025年继续深化与默沙东的合作，其TROP2 ADC（SKB264）的数据在国际会议上屡获殊荣。此外，公司与Crescent Biopharma达成战略合作，授权了CR-001等资产，进一步巩固了其作为全球创新源头的地位 [47]。6.1.3 北海康成（Northland Biotech）非肿瘤基因治疗 北海康成的NL003（重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液）在治疗严重下肢缺血（CLI）的III期临床中取得进展。这代表了中国在非病毒载体基因治疗常见病领域的探索 [49]。6.2 资本市场的香港引力 在A股IPO审核趋严的背景下，香港交易所（HKEX）在2025年扮演了至关重要的角色。 18A板块的复苏：2025年，港股18A板块迎来久违的复苏。恒生生物科技指数的强劲表现吸引了大量资金回流。 AI制药上市：作为AI制药（AIDD）的全球标杆，Insilico Medicine（英矽智能）于2025年12月30日成功在港交所主板上市（股票代码：03696.HK）。这不仅是2025年最大的生物科技IPO之一，也标志着AI制药行业正式进入资本兑现期 [51]。6.3 CDMO产业链的韧性 尽管《生物安全法案》带来了外部压力，但中国CDMO企业通过全球化布局保持了增长。 金斯瑞（GenScript）：2025年上半年营收同比增长81.9%，净利润暴增509%。其在基因合成领域的全球垄断地位以及传奇生物CAR-T业务的爆发，使其成为抗风险能力最强的标的之一 [20]。 博腾股份（Porton）：在CGT CDMO领域持续发力，2025年获得Outsourced Pharma颁发的全球小分子API奖项，并积极拓展中东等新兴市场，以多元化客户结构对冲地缘风险 [19]。第七章 2026年展望：数据验证与战略分化7.1 关键临床读数与监管里程碑（Catalysts） 2026年将被视为基因医学的“数据验证大年”，多个关键临床试验将公布结果，直接决定技术路线的存亡。 公司/机构 资产/项目 适应症 预计时间点 关键看点与战略意义 Intellia Nex-z (NTLA-2001) ATTR-CM 2026年 试验能否重启？肝毒性是偶发还是LNP的通病？直接决定体内编辑估值。 Vertex Povetacicept IgA肾病 2026年III期中期分析数据 可能支持加速审批，拓展至非基因治疗的自身免疫领域。 Sarepta SRP-1005 亨廷顿舞蹈症 2026年Q2启动首个人体临床 验证脑部siRNA递送效率，挑战CNS递送难题。 Zentalis Azenosertib 卵巢癌 2026年DENALI试验顶线数据 冲击“同类首创”WEE1抑制剂。 FDA DMD心脏病 基因疗法在心肌病领域的拓展 2026年2月 扩大Elevidys的标签范围。 FDA 黏多糖贮积症II型 罕见病基因疗法的新增准入。 2026年 7.2 2026年三大核心趋势预测 趋势一：体内编辑的路线修正与技术分流 受Intellia事件影响，2026年行业将更加关注非肝靶向递送和更温和的基因编辑工具。如果LNP的肝毒性被证实难以克服，资金可能会回流至Ex vivo疗法（虽然昂贵但安全可控）或转向小核酸药物（RNAi/ASO），后者在肝脏靶向方面已经积累了数十年的安全数据。病毒样颗粒（VLPs）和外泌体递送技术将获得更多早期投资，试图解决LNP的局限。 趋势二：商业化模式的支付创新 Casgevy的教训将促使2026年的基因疗法公司在上市前更早地介入支付方谈判。 按疗效付费（Pay-for-performance）：这种模式将在更多国家落地。如果疗法在数年后失效，支付方可以停止后续付款或要求退款。 一站式服务：药企将不仅仅销售药物，而是提供包括患者筛查、中心转诊、甚至交通住宿支持在内的全流程服务，以解决“最后一公里”的转化难题。 趋势三：中国企业的全球化深水区 2026年，随着BioSecure 2.0的实施细则逐步落地，中国Biotech将面临更严格的国际合规考验。 产能出海：药明康德、康龙化成等头部CXO将加速在新加坡、欧洲或美国的产能建设，以构建“地缘政治中立”的供应链。 IP全球化：更多的中国创新药将通过NewCo（成立海外新公司）模式进行出海，即由海外资本和团队主导全球开发，中国企业保留权益和里程碑收益，从而规避直接的市场准入障碍。7.3 结语 2025年，全球基因医学在阵痛中完成了从“科学狂想”到“产业现实”的蜕变。Carvykti的商业成功证明了高价值疗法的市场潜力，而Casgevy的销售爬坡和Intellia的安全危机则提醒我们，医学进步从来不是线性的。展望2026年，我们预计行业将进入优胜劣汰的加速期。对于投资者而言，关注点应从单纯的技术指标转向临床获益的持久性、生产工艺的稳健性以及商业执行的落地能力。对于患者而言，基因医学的大门已经打开，尽管道路依然曲折，但治愈的希望从未如此清晰。 🎙️ 推荐关注 小宇宙播客 VestLab，深度洞察市场脉络，连接价值发现。 点击收听：https://www.xiaoyuzhoufm.com/podcast/694f8d55c759026dcf29944f Powered by VestLab Editor

01创立背景与技术基石 CRISPR Therapeutics是基因编辑领域的一家领军公司，他的创立根植于一项诺贝尔奖级别的科学发现。公司的联合创始人之一是法国微生物学家Emmanuelle Charpentier。2012年，她与加州大学伯克利分校的Jennifer A. Doudna教授合作，在《科学》杂志上发表了里程碑式论文，首次在体外证明了CRISPR/Cas9系统可以被编程为高效的基因编辑工具。这项突破性研究为她们赢得了2020年的诺贝尔化学奖。基于这项革命性技术，Emmanuelle Charpentier与 Rodger Novak 和 Shaun Foy 于2013年联合创立了CRISPR Therapeutics。公司致力于将CRISPR/Cas9技术转化为治疗严重疾病的变革性疗法。 公司于2016年在美国纳斯达克交易所上市。2023年，公司与福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）合作开发的基因编辑疗法Casgevy（exa-cel）先后在英国和美国获得监管批准上市，定价220万美元。这成为全球首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法，标志着该技术从实验室走向临床应用的巨大成功。 在取得历史性突破的同时，公司也在动态调整战略。2023年底，公司宣布重新调整研发管线优先级，暂停了第一代“现货型”CAR-T产品（CTX110和CTX130）的进一步开发，将资源集中于效力更强的下一代产品（如CTX112和CTX131），并计划探索这些产品在自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮） 中的应用。同时，公司也进行了约10%的裁员以优化运营。 02 CRISPR/Cas9 CRISPR是簇状规律间隔短回文重复”（clustered regularly interspaced short palindromic repeat）的缩写。理解CRISPR功能的重要一步是识别CRISPR相关（cas）基因，这是一组仅存在于含有CRISPR的原核生物中并始终位于CRISPR旁边的基因。 CRISPR/Cas9是一项革命性的基因编辑技术，它让科学家能够以前所未有的精度、效率和灵活性，对生物体的DNA序列进行定向的“查找、剪切和修改”，因此常被形象地称为“分子剪刀”。 CRISPR：“某些细菌体内的一种排列有序、间隔均匀且呈回文结构的基因信息片段” 将其用作抗病毒系统的一部分，并且Emmanuelle Charpentier等人还发现了如何将其用作基因编辑工具的方法。  Cas9：一种与 CRISPR 相关联的（Cas）核酸内切酶，它充当“分子剪刀”的角色，能够对 DNA 进行切割操作。 由guide RNA 指定的位置。  guide RNA（gRNA）：一种核糖核酸（RNA）分子，它与 Cas9 结合，并根据 gRNA 的序列确定 Cas9 切割 DNA 的位置。 CRISPR/Cas9可以通过离体及在体的方式对体细胞进行基因编辑。 详情可参考公众号文章-图文解析：CRISPR-Cas9 基因编辑的原理与应用全景 CRISPR-Cas9 基因编辑系统示意图（来源：小红书丁香大师姐） 03研发管线 血液： 与Vertex合作全球推出CASGEVY，同类最佳的商业化体外CRISPR-Cas9治疗镰状细胞病和地中海贫血。持续聚焦创新以拓展 CASGEVY 的潜在市场，推进利用脂质纳米颗粒（LNP）递送技术的体内研究方法。 CAR T（肿瘤免疫/自免）： 具有创新效力编辑技术的顶级同种异体细胞疗法。CTX112 在系统性红斑狼疮/系统性硬化症/免疫介导性肌炎等疾病中的临床试验正在进行中；在自身免疫性疾病领域具有较强的竞争力。 CTX112在肿瘤治疗领域展现出了令人鼓舞的疗效和安全性特征。 体内嵌合抗原受体 T 细胞疗法在针对暂时性和永久性整合型嵌合抗原受体 T 细胞的研究中的应用。 In vivo（心血管和罕见病）： 建立一个具有差异化的 LNP mRNA 平台，最初侧重于肝脏领域。两项针对心血管疾病的 I 期研究项目（CTX310 和 CTX320），旨在为该平台降低风险。 CTX310 作用于 ANGPTL3 的研究具有潜在受益人数超过4000万，覆盖美国人群。新一代的 SyNTase 编辑技术能够实现基因修正的方法。 T1D 多靶点小干扰 RNA 技术由Sirius Therapeutics公司主导，其中包括其主要产品 SRSD107，这是一种针对因子 XI 的潜在两年期小干扰 RNA，目前正处于二期临床试验阶段。 Casgevy：首个批准的基于CRISPR的基因疗法 镰状细胞病（SCD）是全世界最常见的遗传性血红蛋白病，每年的新出生的患儿数量高达300000人。β 地中海贫血(TDT)是指β珠蛋白的合成受部分或完全抑制的一种血红蛋白病。患儿出生时无症状，多于婴儿期发病，出生后3～6 个月内发病者占50%。发病年龄愈早，病情愈重。严重的慢性进行性贫血，需依靠输血维持生命。 Casgevy是一款精准靶向BCL11A基因的红细胞特异性增强子的基因编辑疗法，其核心机制并非直接修复致病基因，而是通过一种“解除抑制”的策略来重启保护性蛋白（胎儿血红蛋白）的生产。 具体操作流程如下： 提取与编辑：先从患者体内提取造血干细胞，在体外利用CRISPR/Cas9系统，精准地切割BCL11A基因的红细胞特异性增强子区域（GATA1位点）。利用非同源重组（NHEJ）产生indel，破坏该增强子，降低BCL11A在红细胞中的表达水平，从而特异性提高HbF在红细胞中的表达。 解除抑制：这个被破坏的增强子无法再驱动BCL11A蛋白在红细胞中的有效表达。BCL11A蛋白是一种抑制γ-珠蛋白表达的转录因子，而γ-珠蛋白是胎儿血红蛋白（HbF）的核心组成部分。因此，BCL11A水平的下降，就解除了对γ-珠蛋白的抑制。 产生疗效：γ-珠蛋白被重新激活表达，与α-珠蛋白结合形成大量胎儿血红蛋白。HbF不具有导致镰变的特性，能有效替代功能异常的成人血红蛋白，从而减轻或消除患者的症状。 详情可参考公众号文章- Exa-cel：深度了解全球首款CRISPR/Cas9基因编辑疗法 CTX310 ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）是一个主要在肝脏表达的分泌型蛋白，其核心功能是扮演“血脂刹车”的角色，它通过抑制两个关键酶来调节血脂： 抑制脂蛋白脂酶：这是降低甘油三酯的限速酶。ANGPTL3抑制其活性，会阻碍富含甘油三酯的脂蛋白（如VLDL）被分解和清除，导致血液中甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平升高。 抑制内皮脂酶：该酶负责水解高密度脂蛋白胆固醇。ANGPTL3抑制其活性，会减少高密度脂蛋白胆固醇的降解。 CTX310是一种在研的体内CRISPR/Cas9基因编辑疗法，旨在通过单次静脉注射永久性编辑肝细胞中的ANGPTL3基因，以治疗高脂血症等脂质代谢紊乱疾病。采用脂质纳米颗粒（LNP）技术，将CRISPR/Cas9组件靶向递送至肝细胞，实现精准编辑。‌ 一期临床： 开放性、多中心、Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估 CTX310 在纯合子家族性高胆固醇血症（HofH）、杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）、严重高甘油三酯血症（sHTG）或混合型血脂异常患者中的安全性和有效性。 这15名患者分别患有家族或非家族性高胆固醇血症（LDL-C升高）、高甘油三酯血症（TG升高）和混合型高脂血症（同时升高），他们此前已尝试过各类降脂疗法，但仍未得到有效控制，其中6人已发展为ASCVD。 结果显示，患者的ANGPTL3、非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）、载脂蛋白B(ApoB）、载脂蛋白CⅢ（Apo CIII）展现出显著的下降趋势。尽管这项研究规模较小，但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低幅度约为 50%，甘油三酯的降低幅度约为 55%。 CTX320 Lp(a)是一种类似于低密度脂蛋白的脂蛋白，由肝细胞合成并分泌出来。 流行病学研究、孟德尔随机化研究以及全基因组关联研究均表明，血浆脂蛋白(a)水平升高会增加动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。血液中脂蛋白(a)水平升高所带来的遗传风险会在一个人的一生中逐渐累积，而且这种风险无法通过生活方式的改变或目前已批准的治疗方法得到有效降低。 从单个颗粒的角度来看，Lp(a) 的致动脉硬化作用是 LDL 的 6 倍之多，这凸显了 Lp(a) 是药物干预治疗的关键靶点。礼来也针对该靶点开发了小分子抑制剂Muvalaplin。 CTX320是一款处于临床阶段的体内基因编辑疗法，旨在通过单次给药，持久降低 Lp(a)水平，以预防心血管疾病。CTX320利用脂质纳米颗粒递送。单次使用 CTX320 药物剂量便能显著降低Lp(a)水平（非人灵长类动物实验）  一期临床： 2025年6月公司宣布将数据更新推迟至2026年上半年。 CTX112 CTX112是公司研发的一款新一代“现货型”（同种异体）CAR-T细胞疗法，其核心设计是通过多重CRISPR-Cas9基因编辑来增强T细胞的抗肿瘤活性与持久性，目前正针对血液肿瘤和自身免疫性疾病进行临床试验。其主要针对以下四个基因进行细胞的工程化。 1.TRAC (T细胞受体α链) a.敲除内源性TCR，防止移植物抗宿主病（GvHD）。 b.作为“安全港位点”，通过腺相关病毒（AAV）载体在此精准插入靶向CD19的CAR基因，实现稳定、均一的表达。 2. B2M (β2-微球蛋白) 敲除后移除细胞表面的MHC I类分子，降低CAR-T细胞被患者自身T细胞识别和清除的风险，有助于延长存活时间。 3. TGFBR2 (转化生长因子β受体2) 敲除后使CAR-T细胞抵抗肿瘤微环境中抑制性TGF-β信号的影响，维持其杀伤功能。 4.Regnase-1 (ZC3H12A) 敲除这一重要的RNA降解酶，可显著增强CAR-T细胞的扩增能力和功能持久性，防止耗竭，这是提升疗效的关键编辑之一。 通过创新性的多重基因编辑（特别是敲除Regnase-1和TGFBR2），旨在解决同种异体CAR-T细胞持久性不足和易受肿瘤微环境抑制的核心挑战。CTX112早期临床数据显示出有前景的疗效和可控的安全性。 CTX112目前正在两项独立的临床试验中推进： 适应症 具体信息 血液肿瘤（r/r B细胞恶性肿瘤） 临床阶段：1/2期（剂量递增与扩展）。 目标疾病：包括大B细胞淋巴瘤（LBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等。 关键数据（2024 ASH年会）：在已报道的9-12例重度经治患者中，客观缓解率（ORR）为67%，完全缓解率（CRR）为50%，且在各剂量水平和亚型中均观察到应答。其中1例患者在接受最低剂量输注一年后仍保持完全缓解。 监管进展：2024年12月，FDA授予CTX112用于治疗r/r FL和MZL的 “再生医学先进疗法”（RMAT）资格，以加速其开发和审评。 自身免疫性疾病 临床阶段：1期（剂量评估）。 目标疾病：包括难治性系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSC）和特发性炎性肌病（IIM）。 研究状态：试验已于2025年3月开始，正在招募患者，预计主要完成时间为2031年底。 CTX211、CTX213等针对一型糖尿病患者的创新细胞疗法也在开发当中。 04总结 公司的核心竞争力可以概括为：以首创的基因编辑平台为基石，构建了覆盖多个重大疾病领域且持续创新的产品管线，并已成功迈入商业化阶段。 核心技术优势 公司的技术护城河主要体现在两个层面： 基因编辑平台的临床验证：其开发的CASGEVY是全球首款获得监管批准（包括美国FDA）的CRISPR/Cas9基因编辑疗法，用于治疗镰状细胞病和β地中海贫血。这不仅是科学上的里程碑，更是对公司技术平台安全性、有效性的最高级别验证，为后续管线的开发扫清了监管和科学认知上的障碍。 差异化递送技术与持续创新：公司同时布局并优化了两种递送路径。在体外（ex vivo）编辑方面，拥有成熟的非病毒细胞工程技术。在更具挑战性的体内（in vivo）编辑领域，公司正积极开发其专有的脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，以靶向肝脏等器官。这种对核心递送工具的掌控，是其拓展治疗领域的关键。 管线布局与商业前景 公司的管线策略明确，具有清晰的梯度： 商业化引擎（CASGEVY）：作为当前唯一的收入来源，其商业化正在全球加速。截至2025年第三季度，已有近300名患者被转诊，超过165名患者完成细胞采集。公司预计2025年新患者数量将显著增长。针对5-11岁儿童的研究也已完成入组。 临近商业化的潜力支柱：下一代“现货型”CAR-T细胞疗法是管线重点。特别是靶向CD19的CTX112，已在针对复发难治性B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）的临床试验中显示出积极数据，并获得FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）认定。公司已与印度公司建立合作，共同开发CTX112，以拓展新兴市场。 中长期增长驱动力：体内基因编辑疗法瞄准了受众更广的心血管代谢疾病。靶向ANGPTL3的CTX310和靶向Lp(a)的CTX320均已进入1期临床。这部分管线如果成功，将把公司带入一个市场规模巨大的全新领域。 总而言之，CRISPR Therapeutics已成功从一家前沿技术公司，转型为拥有已验证平台、多元化管线、明确商业路径和强大财务支撑的综合型生物制药公司。其未来发展，短期看CASGEVY的商业化放量，中期看CTX112等下一代细胞疗法的临床突破与上市，长期则取决于体内基因编辑技术能否在常见病治疗中复制成功。