CTX-130

近年来，多种新型降脂药物不断涌现，如PCSK9靶点药物、单抗类药物以及siRNA药物，相比于经典的他汀类药物，这些药物提升了患者用药的顺应性，如siRNA降脂药物Inclisran可实现每半年注射一次便可持续起效。然而，近期一款超长效「降脂王者」浮出水面，将长效降脂药物推至新高度：由Verve Therapeutics研发的基因编辑药物VERVE-101可能实现一次给药、终生降脂，并通过动物实验及临床1期试验初步得到证实。01降脂一劳永逸？对于基因编辑技术大家可能都不陌生，2023年全球首款基于CRISPR/Cas9基因编辑药物Casgevy已经正式获批上市。而VERVE-101所用到的基因编辑技术不同于CRISPR/Cas9，可以称之为CRISPR/Cas9技术的升级版。VERVE-101采用了单碱基编辑技术（BEs），即可以将特定的碱基进行替换，如将胞嘧啶（C）替换为胸腺嘧啶（T），VERVE-101正是通过这种技术，成功使PCSK9基因失活，进而降低血液中PCSK9蛋白水平以及LDL-C水平。VERVE-101首先在灵长类动物动物上进行了有效性及耐受性验证，试验结果显示，VERVE-101可降低动物血液中83%的PCSK9蛋白以及69%的LDL-C，药物可持续起效476天。该结果将成为VERVE-101可长效降脂或永久降脂的关键性证据。此外，临床1期数据显示，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg以及0.6 mg/kg试验组患者的3名受试者血液中PCSK蛋白水平分别下降47%、59%以及84%，详见下图1。图1 PCSK蛋白下降水平图片来源：参考文献1对于LDL-C水平，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg试验组2名受试者血液中LDL-C分别下降39%和48%，0.6 mg/kg试验组受试者下降55%，详见下图2。图2 LDL-C下降水平图片来源：参考文献1最为重要的是，在0.6 mg/kg试验组，LDL-C下降水平在180天时仍保持稳定，下降水平为55%，详见下图3。图3 LDL-C下降水平可维持180天图片来源：参考文献1该药物具体能够起效多久，目前仍在跟进中，但是通过动物实验以及临床试验数据，长效/永久降脂似乎成为可能。如果VERVE-10最终被证明是安全有效的，并且可以持续多年甚至永久降脂，那么该药物将有划时代的意义。02CRISPR，当之无愧的基因编辑王者基因编辑是一种直接对遗传物质中的特定序列进行定点敲除、插入或突变的技术。随着对基因编辑技术的不断发展，CRISPR技术的出现使基因编辑技术发生了质的飞跃。基因编辑技术有锌指核酸酶技术(ZFNs)、类转录激活因子效应核酸酶技术(TALENs)以及规律成簇间隔的的短回文重复序列技术（CRISPR）。目前临床应用最火的当属CRISPR基因编辑技术，而CRISPR基因编辑主要分为3种技术，即CRISPR/Cas9、CRISPR/Base editers（BEs）以及CRISPR/Prime editers（PEs）。1、CRISPR/Cas9：造就全球首款基因编辑药物CRISPR/Cas9基因编辑技术是首个被改造后用于人体细胞基因修饰。基于此技术，2023年11月16日，全球首款CRISPR/Cas9基因编辑药物Casgevy在英国批准上市，用于治疗12岁及以上输血依赖性地中海贫血或伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病患者。临床数据显示，Casgevy对于12个月内减轻患者疼痛感的有效性可达97%，对于减轻患者输血需求的有效性可达到93%除获批的Casgevy，还有多款基于CRISPR/Cas9技术的药物处于临床阶段，如CTX110，CTX112，CTX130以及CTX13等。2、CRISPR/Base Editers（BEs）：基因编辑的未来之星单碱基编辑技术（BEs）被誉为基因编辑未来之星，因为该技术可精确、高效地将DNA或者RNA中的一个碱基替换为另一个碱基。单碱基编辑技术由于具有不产生双链断裂、无需供体、高效、精准、以及安全等特点，逐渐成为基因编辑领域的新宠。但是该技术无法做到碱基的随意替换，目前只能将胞嘧啶（C）替换为胸腺嘧啶（T）、将腺嘌呤（A）替换为鸟嘌呤（G）以及将C替换为G等几种。而有望终生降脂的基因编辑药物VERVE-101就是基于此技术，此外，VERVE-102、VERVE-201、BEAM-101、BEAM-201等药物也是基于此技术，目前也已经处于临床研究阶段。3、CRISPR/Prime editers（PEs）：可实现任意碱基的替换PEs是继BEs之后研发的又一款精准基因编辑技术，BEs只能完成部分碱基的替换，而PEs可以完成全部12种碱基的替换，除此以外，PEs还能完成任意碱基的插入、缺失。从机理来看，PEs更像是BEs的升级版，但是，PEs目前存在编辑效率较低的问题，这一问题也制约着PEs技术的发展。目前，虽然PEs领域还没有产品进入临床，但是多项研究已经进入至动物实验阶段，相信距离临床研究已经不远了。03惊现口服药物，全球在研CRISPR基因编辑药物盘点除已获批上市的Casgevy外，目前全球还有多款CRISPR基因编辑药物处于临床阶段或临床前阶段，适应症包括心血管疾病等慢性病以及传统的β-地中海贫血以及视网膜色素变性等遗传性疾病。从剂型来看，目前在研的CRISPR基因编辑药物绝大多数为注射剂型，但是有一款较为特殊，为口服剂型，那就是由SNIPR Biome Aps所研发的SNIPR001。表1 全球在研基因编辑药物（部分）数据来源：药智数据SNIPR001为全球首款基于CRISPR技术的口服类药物，该药物可以选择性靶向并清除胃肠道中的大肠杆菌，并且不影响胃肠道中的其他微生物菌群，进而减少患者胃肠道中的大肠杆菌进入血液而造成血液感染。目前该药物已被FDA授予快速通道认定，若最终能成功获批上市，也将成为CRISPR技术领域的重大突破。04结语VERVE-101的出现，让“一次给药，终生降脂”成为可能，但是还需临床上长时间跟进，以验证该药物具体起效时间。若能超长效降脂，对于高血脂患者来说将是天大的福音。此外，基因疗法近年来逐渐兴起，基因编辑技术作为斩获诺奖的新兴技术，以该技术为核心的Casgevy成功获批上市，还有多款药物已经进入临床阶段，并且涉及的领域逐渐多样化，相信未来将有更多领域的基因疗法获批，造福万千患者。参考文献[1]https://www.vervetx.com/sites/default/files/2023-11/Verve_AHA_2023_LBS_for%20website.pdf[2]https://doi.org/10.1161/circulationaha.122.062132声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 红色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

这两天，联拓生物（LIAN.US）CEO、CFO接连递上辞呈。12月19日，联拓生物宣布其首席执行官王轶喆博士已从公司离职，第二天，首席财务官Yi Larson也从联拓生物离任。2023年的尾声，Biotech高管纷纷递上辞呈。12月高层变动相对剧烈的大型药企有辉瑞、百时美施贵宝（BMS）、联拓生物、CRISPR Therapeutics等，从人事角度折射出的公司战略调整，未来又该何去何从？01辉瑞高管变动背后策略调整与重组12月12日，辉瑞宣布，全球生物制药业务首席商务官、总裁黄玮明(AngelaHwang)将离职。她曾被誉为“2022年生命科学领域最具影响力的女性”。这位老将已经在辉瑞任职27年（包括最近5年担任首席商务官）。2020年，黄玮明和辉瑞的生物制药团队推出了世界上第一个COVID-19疫苗，一年后，又推出了第一个口服抗病毒治疗药物。2022年，超过13亿人接受了辉瑞的治疗。在她的领导下，辉瑞生物制药收入达1000亿美元。然而今年疫苗和抗病毒药物销售急剧下，辉瑞迎来了自2019年以来首次出现的季度亏损，辉瑞第三季度营收132.32亿美元，同比下降42%；净利润-23.82亿美元。辉瑞调整策略，更加聚焦于核心产品。此前大手笔收购Seagen，扩大肿瘤产品，目光聚焦在ADC龙头药物。在黄玮明离职当天，辉瑞完成对Seagen的收购,并重组结构架构：新成立了肿瘤事业部，整合肿瘤商业化和研发业务，由在任的肿瘤研发主管Chris Boshoff来领导并计划将把非肿瘤商业部门分成两个部门，分别专注于美国、全球其他地区。为了帮助辉瑞组织过渡到新模式，黄玮明已同意继续担任顾问。 02Moderna首席商务官离职12月12日，与辉瑞高管离职的同一天，Moderna首席商务官Arpa Garay已经离职，据路透社称，Moderna的首席执行官Stephane Bancel将负责其疫苗的销售推广工作。在加入Moderna之前，Arpa Gara担任默沙东人类健康业务首席营销官，2022年5月31日正式加入Moderna任首席商务官，并在公司执行委员会任职。新冠疫苗领域巨头的Moderna，在疫情期间凭借一款mRNA新冠疫苗Spikevax 吃到新冠红利，凭借雄厚的资金基础，在今年大幅扩展管线，合作布局新领域。2023年1月，Moderna宣布以8500万美元收购无细胞DNA合成和扩增技术的先驱OriCiro Genomics。同月，Moderna与Cytomx宣布达成12亿美元的合作协议，共同开发mRNA表达的前抗体新药。9月，又和TCR疗法企业Immatics达成18亿美金的合作协议，开发基于T细胞受体（TCR）平台+mRNA技术相结合的双特异性、细胞疗法和癌症疫苗在内的等创新疗法。在新冠疫情的消退下，Moderna同样无可避免地面临业绩急剧下滑。三季度亏损持续扩大，净亏损至36.3亿美元。计划在2024年推出其RSV疫苗和流感疫苗Moderna调整制定新策略，在未来5年中将推进15条管线上市，并将有多达50种候选管线进入临床试验。Moderna计划在2024年推出其RSV疫苗和流感疫苗。RSV疫苗mRNA-1345也在Ⅲ期试验中达到了两个主要疗效终点。其流感疫苗mRNA-1010在Ⅲ期临床试验中对四种流感病毒产生了更强的免疫反应，这为其在美国获批提供了支持。03BMS副总裁离职12月8日，彭博社报道，百时美施贵宝（BMS）战略与业务发展执行副总裁ElizabethMily即将离职。Elizabeth Mily自2020年加入BMS，担任公司战略与业务发展执行副总裁，负责公司的战略和所有业务发展活动，包括寻找战略合作伙伴，合并和收购等。她在BMS监督完成了约2000亿美元的并购交易，包括最近以58亿美元收购癌症公司Mirati Therapeutics。未来十年战略发展布局:偶联技术及偶联药物2023年以来BMS在AOC、偶联蛋白降解剂（DAC）方面投入近35亿美元。同样在近年大火的ADC赛道领域，BMS的研发探索“虽迟但到”。12月11日，百利天恒美国子公司SystImmune和百时美施贵宝（BMS）宣布就百利天恒EGFRxHER3双特异性抗体-药物共轭物（ADC）BL-B01D1达成独家许可与合作协议。偶联技术及偶联药物将成为BMS未来十年战略发展的重要一环，未来BMS将借助百利天恒双抗ADC在ADC赛道上奋起直追。04联拓生物CEO和CFO离任12月19日至12月20日，联拓生物（LIAN.US）CEO王轶喆博士、CFO纷纷离职。王博士曾于2021年5月至2023年12月担任联拓生物首席执行官。此前曾在礼来制药担任礼来抗肿瘤产品全球研发负责人。Yi Larson自2021年5月起担任联拓生物首席财务官。加入联拓生物之前，Larson在临床阶段肿瘤精准疗法公司Turning Point Therapeutics任职。联拓生物（LianBio）成立于2019年，以下一代license in模式为主，即通过与全球高度创新的生物制药公司合作，为中国和亚洲患者带来创新药物。目前的在研管线涵盖了心血管肾脏、肿瘤、眼科、炎症四大领域，共8个产品管线，并与Nanobiotix、Landos Biopharma等多家全球医药企业合作，推动核心产品进展。2023年10月24日，联拓生物将Mavacamten在中国及其他亚洲地区开发和商业化权利出售给BMS。BMS将支付3.5亿美元一次性付款以及1.275亿美元的里程碑付款。处在战略选择的路口2023年License in赛道发展的尾声在其管理层“出走”中告一段落。本月，联拓生物还曾以价值被低估拒绝了Concentra Biosciences, LLC的收购邀约。联拓生物目前市值4.4亿美元。05功成身退：CRISPRCMO即将离职根据CRISPR Therapeutics相关文件，公司首席医疗官Phuong Khanh Morrow于2023年12月18辞去该职务，正式离职日期为2024年1月26日。2023年11月16日，CRISPR Therapeutics的CRISPR基因编辑疗法获得英国药监部门批准了Casgevy有条件上市，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT），成为全球首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法，开启基因治疗新阶段的开启。不久12月8日，Casgevy在美国获得批准上市。CRISPR Therapeutics也是股价市场表现最好的基因编辑公司，但目前仍在考虑降本。11月7日，CRISPR Therapeutics宣布裁员，大约有50名员工被解雇，占员工总数的约10%。之后，公司又进行了管线删减 。12月6日，宣布放弃两款同种异体CAR-T CTX110和CTX130的开发，将重点转移到更早期的下一代候选管线CTX112和CTX131上。CRISPR主动收缩，居安思危Biotech裁员、削减管线的故事并非个例，但当它们发生在看似获得不小突破的CGT领域，实在很难不让人将之与赛道前景关联。CRISPR的主动收缩是一个值得关注的信号。不管行业未来如何变化，biotech在当下需要做出更谨慎选择，做好有限弹药的长期使用规划。或许，也只有这样，才能让自己在最大程度上无生存之忧。06小结2023市场复苏不及预期，更是面临裁员降本、组织结构变动、管线调整、等多种战略的调整，高管无疑是这些战略实施的掌舵人，面对日益复杂的市场环境中，高层的变动无疑是一个值得持续关注的点。细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐恒瑞医药生物药管线全梳理中生制药企业梳理石药集团生物药技术平台及管线梳理国内ADC热门靶点竞争格局一览点击下方“药研网”，关注更多精彩内容