An Open-label Exploratory Study in Patient Volunteers With Ulcerative Colitis (UC), to Investigate Lamina Propria Presence and Evidence of Biological Effect of the Oral Domain Antibody V565

The purpose of the study is to confirm that V565 enters inflamed tissue, binds to TNF and reduces inflammation after oral dosing to patients with IBD.

开始日期2017-05-23

申办/合作机构

VHsquared Ltd.

NCT02976129

/ Completed临床2期

Phase 2 Study to Investigate the Efficacy, Safety, and Tolerability of Six Weeks Treatment With V565 in Subjects With Active Crohn's Disease

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of V565 in participants with active Crohn's Disease (CD).

开始日期2016-12-01

申办/合作机构

VHsquared Ltd.

NCT03010787

/ Completed临床1期

A Four Part, Phase 1, First Time in Human, Single Centre Study in Healthy Male Subjects, Patient Volunteers With Crohn's Disease and in Healthy Patient Volunteers With a Terminal Ileostomy

A multi-part study to investigate the safety, tolerability and local and systemic pharmacokinetics of V565

开始日期2015-09-01

申办/合作机构

VHsquared Ltd.

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2019-03-04·Drug development and industrial pharmacy4区 · 医学

Oral delivery of the anti-tumor necrosis factor α domain antibody, V565, results in high intestinal and fecal concentrations with minimal systemic exposure in cynomolgus monkeys

4区 · 医学

Article

作者: Marion F. Cubitt ; Kevin J. Roberts ; Michael R. West ; Jonathan I. Humphreys ; Gary A. Whale ; Mary C. Donnelly ; John C. Wahlich ; Jan R. Robinson ; J. Scott Crowe ; Keith P. Ray ; Timothy M. Carlton ; Luana Maggiore

OBJECTIVE:

V565 is a novel oral anti-tumor necrosis factor (TNF)-α domain antibody being developed for topical treatment of inflammatory bowel disease (IBD) patients. Protein engineering rendered the molecule resistant to intestinal proteases. Here we investigate the formulation of V565 required to provide gastro-protection and enable optimal delivery to the lower intestinal tract in monkeys.

METHODS:

Enteric-coated V565 mini-tablets were prepared and dissolution characteristics tested in vitro. Oral dosing of monkeys with enteric-coated mini-tablets containing V565 and methylene blue dye enabled in vivo localization of mini-tablet dissolution. V565 distribution in luminal contents and feces was measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). To mimic transit across the damaged intestinal epithelium seen in IBD patients an intravenous (i.v.) bolus of V565 was given to monkeys and pharmacokinetic parameters of V565 measured in serum and urine by ELISA.

RESULTS:

Enteric-coated mini-tablets resisted dissolution in 0.1 M HCl, before dissolving in a sustained release fashion at neutral pH. In orally dosed monkeys methylene blue intestinal staining indicated the jejunum and ileum as sites for mini-tablet dissolution. Measurements of V565 in monkey feces confirmed V565 survival through the intestinal tract. Systemic exposure after oral dosing was very low consistent with limited V565 mucosal penetration in healthy monkeys. The rapid clearance of V565 after i.v. dosing was consistent with renal excretion as the primary route for elimination of any V565 reaching the circulation.

CONCLUSIONS:

These results suggest that mini-tablets with a 24% Eudragit enteric coating are suitable for targeted release of orally delivered V565 in the intestine for topical treatment of IBD.

Scientific reports3区 · 综合性期刊

Preclinical development of a bispecific TNFα/IL-23 neutralising domain antibody as a novel oral treatment for inflammatory bowel disease

3区 · 综合性期刊

ArticleOA

作者: Harcourt, Katherine ; MacDonald, Thomas T ; Vossenkämper, Anna ; Ray, Keith P ; Roberts, Kevin J ; Chai, Ray ; Cubitt, Marion F ; Clare, Simon ; Maggiore, Luana ; Crowe, J Scott ; West, Michael R ; Carlton, Timothy M ; Rodrigues-Duarte, Lurdes

Abstract:

Anti-TNFα and anti-IL-23 antibodies are highly effective therapies for Crohn’s disease or ulcerative colitis in a proportion of patients. V56B2 is a novel bispecific domain antibody in which a llama-derived IL-23p19-specific domain antibody, humanised and engineered for intestinal protease resistance, V900, was combined with a previously-described TNFα-specific domain antibody, V565. V56B2 contains a central protease-labile linker to create a single molecule for oral administration. Incubation of V56B2 with trypsin or human faecal supernatant resulted in a complete separation of the V565 and V900 monomers without loss of neutralising potency. Following oral administration of V900 and V565 in mice, high levels of each domain antibody were detected in the faeces, demonstrating stability in the intestinal milieu. In ex vivo cultures of colonic biopsies from IBD patients, treatment with V565 or V900 inhibited tissue phosphoprotein levels and with a combination of the two, inhibition was even greater. These results support further development of V56B2 as an oral therapy for IBD with improved safety and efficacy in a greater proportion of patients as well as greater convenience for patients compared with traditional monoclonal antibody therapies.

Scientific reports

Oral Anti-Tumour Necrosis Factor Domain Antibody V565 Provides High Intestinal Concentrations, and Reduces Markers of Inflammation in Ulcerative Colitis Patients

Article

作者: Roberts, Kevin J ; Cubitt, Marion F ; Vossenkämper, Anna ; Mohammed, Hafeez ; Parkes, Gareth C ; Reckless, Jill ; Maggiore, Luana ; Irving, Peter ; West, Michael R ; Nurbhai, Suhail ; Crowe, J Scott ; Carlton, Timothy M ; MacDonald, Thomas T ; Ray, Keith P

Abstract:

V565 is an engineered TNFα-neutralising single domain antibody formulated into enteric coated mini-tablets to enable release in the intestine after oral administration as a possible oral treatment for inflammatory bowel disease (IBD). Following oral administration, ileal recovery of V565 was investigated in four patients with terminal ileostomy. Intestinal and systemic pharmacokinetics were measured in six patients with Crohn’s disease and evidence of target engagement assessed in five patients with ulcerative colitis. Following oral administration, V565 was detected at micromolar concentrations in ileal fluid from the ileostomy patients and in stools of the Crohn’s patients. In four of the five ulcerative colitis patients, biopsies taken after 7d dosing demonstrated V565 in the lamina propria with co-immunostaining on CD3+ T-lymphocytes and CD14+ macrophages. Phosphorylation of signalling proteins in biopsies taken after 7d oral dosing was decreased by approximately 50%. In conclusion, enteric coating of V565 mini-tablets provided protection in the stomach with gradual release in intestinal regions affected by IBD. Immunostaining revealed V565 tissue penetration and association with inflammatory cells, while decreased phosphoproteins after 7d oral dosing was consistent with V565-TNFα engagement and neutralising activity. Overall these results are encouraging for the clinical utility of V565 in the treatment of IBD.

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2026-10-22

·药研网

TNF-α：一个经典靶点的长青密码

1998年，英夫利昔单抗获批，TNF-α成为第一个被药物成功靶向的细胞因子。此后二十多年，这个靶点出了全球销冠：阿达木单抗2005年销售额首次突破10亿美元，2007年超过30亿；2012年起连续十一年位居全球处方药销售额第一，直到2023年被K药（帕博利珠单抗）超越。其间也有不少后来者折戟。一个靶点经久不衰，背后远不止先发优势。[1] 01 TNF靶点概述肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）是一种炎性细胞因子，可以协同调节其它细胞因子的产生、细胞存活和死亡来协调组织的稳态。 TNF分为两种类型，分别是TNF-α和TNF-β。二者具有一定的结构与功能相似性，均可通过TNFR1和TNFR2介导部分生物学效应。在炎症性疾病及相关生物药研发中，TNF-α是受到广泛研究的重要靶点。 TNF-α（Tumor Necrosis Factor α）最初合成为含 233 个氨基酸的跨膜前体，经过蛋白水解加工后，释放出由 157 个氨基酸组成的可溶性形式，可溶性 TNF-α 以同型三聚体形式发挥作用。它主要由由活化的巨噬细胞和其他类型的细胞如CD4+ T细胞、中性粒细胞、肥大细胞等释放产生，能够诱导炎症反应和细胞凋亡，它在免疫应答、炎症反应和细胞凋亡等多个生理过程中发挥重要作用。[2] 图1. TNF-α的结构示意图.[3] 02 TNF/TNFR信号通路 TNF-α 的生物功能依赖与其受体结合后激活下游信号通路。TNF的主要受体包括TNFR1（TNF Receptor 1）和TNFR2（TNF Receptor 2），二者在结构、表达分布以及调控功能上存在显著差异，共同参与炎症反应、细胞存活与死亡以及免疫调节等生物学过程。[3] 图2. TNFR1 (a) and TNFR2 (b) mediated signaling pathways.[4] 其中，TNFR1主要介导促炎症的作用。当细胞受到炎性刺激或压力时，TNFR1表达会增加，与其结合的TNF-α会激活一系列信号传导通路，引发细胞凋亡、炎症反应等生物学过程。基于此机制，通过结合TNFR1及配体TNF而阻断TNF-TNFR1信号通路已成为炎症性疾病治疗的重要策略。相比之下，TNFR2主要在免疫调节和组织修复中发挥作用。它高度表达于免疫细胞如调节性 T 细胞（Tregs）和内皮细胞表面，与 TNF-α 结合后倾向激活 PI3K/Akt 通路，促进细胞存活、增殖、免疫耐受及组织修复。在慢性炎症状态下，TNFR2 的促炎作用也会显著增强，显示其功能具有条件依赖性。[4] 03 TNF-α重磅上市药物盘点自1998年首个抗TNF-α 单抗英夫利昔单抗获批上市以来，该靶点已催生多款「超级重磅药物」，成功应用于克罗恩病和类风湿关节炎以及银屑病、AS和白杉病等其他慢性炎症性疾病。阿达木单抗作为全球销售规模最大的TNF-α抑制剂生物药品，其在多种疾病治疗中表现出色，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等。在此基础上，TNF-α抑制剂的研发围绕多方向推进，如：长效化与给药便捷化，全人源单抗戈利木单抗具有较长的半衰期，仅需每月一次皮下注射，显著提升了患者用药依从性；适应症拓展方面，逐步覆盖幼年特发性关节炎、葡萄膜炎等罕见病领域，为 TNF-α 抑制剂开辟更广泛的应用空间。[3] 04 靶向TNF/TNFR 研发管线进展目前，TNF/TNFR 在研药物已有多种，药物类型涵盖融合蛋白、单域抗体、双抗、ADC 和小分子，主要针对类风湿关节炎、中重度斑块状银屑病、炎症性肠病、干眼症等免疫介导疾病。 1 Sorriso：TNF-α 抗体布局 Sorriso Pharmaceuticals 有两款口服TNF-α抗体：单域抗体SOR-101 和双抗 SOR102，机制与适应症各不相同。 SOR-101 口服抗TNF-α 单域抗体（Vorabody），目前处于 II 期，适应症为免疫检查点抑制剂相关性结肠炎。免疫治疗普及后，这一不良事件发生率可高达 32%，常迫使患者暂停或停用抗肿瘤药，肠道局部给药可以避开全身免疫抑制。SOR-101 经口给药后到达肠道炎症部位并结合 TNF-α，在局部抑制炎症反应，与注射型抗TNF药物相比全身暴露更低。 Sorriso公司管线 SOR102 由 V565（抗 TNF-α）与 V900（抗 IL-23p19）两个单域抗体经胰蛋白酶可切割连接子连接而成，包裹在 pH 与酶双响应的肠溶微片中于肠道释放，是首个进入临床的口服双特异性抗体。其 I 期结果已发表于《柳叶刀·胃肠病学与肝病学》。在第3部分研究中，第42天时，SOR102 810 mg 组的Mayo评分临床应答率为每日一次43%（3/7）、每日两次 56%（5/9），改良Mayo应答率为 29%（2/7）和 67%（6/9），安慰剂组为 17%（1/6）和 33%（2/6）；症状缓解率安慰剂组为0%。每日两次组 2 例（2/9）达临床缓解并伴内镜改善[5]。 I 期完成后，Sorriso 已推进 II 期，同时扩产：酵母表达体系从 3000 L 放大至 35000 L，为口服抗体所需的高剂量给药做准备。[6] 2 BioInvent：潜在BIC TNFR2抗体 BioInvent公司的靶向研发更聚焦在TNF-α的受体，基于其专有的FIRST™技术平台筛选出两款潜在的同类最佳TNFR2抗体候选药物BI-1808和BI-1910。首创抗TNFR2抗体BI-1808 为配体阻断型抗 TNFR2 IgG1，通过 FcγR 介导清除 Treg，同时重编程髓系细胞，正在进行 1/2a 期临床试验，目前进展靠前。卵巢癌方面，2026 年 ASCO 年会以海报（#2605）公布了 I/IIa 期研究（NCT04752826）IIa 部分的早期数据：25 例可评估的晚期铂耐药卵巢癌患者接受 BI-1808 联合帕博利珠单抗、不含化疗，确认 ORR 24%（含完全缓解），疾病控制率 56%，多例缓解持续超过 10 个月且仍在治疗，早期分析的中位 PFS 为 10.3 个月；高级别浆液性与透明细胞两个亚型中均观察到活性。队列扩展目前聚焦这两个亚型，下一批数据预计 2026 年下半年公布。皮肤 T 细胞淋巴瘤的数据在 2026 年 6 月的 EHA 年会上更新。信号队列中，20 例晚期患者接受单药治疗，9 例接受联合治疗。单药15 例可评估者ORR 40%，其中 1 例完全缓解已持续近两年，疾病控制率 93%；联合组 ORR 50%，疾病控制率 75%。[7] 监管上，BI-1808 已获 FDA 孤儿药资格（T 细胞淋巴瘤，2025 年 3 月）与 FDA 快速通道（复发或难治性蕈样肉芽肿与塞扎里综合征，2025 年 4 月），EMA 于2025 年11月就 CTCL 孤儿药资格给出正面意见；2026 年 8 月，FDA 又就联合帕博利珠单抗治疗卵巢癌授予第二个快速通道。[8] BioInvent 另一款 BI-1910 提供了差异化的激动剂疗法，直接共刺激 T 细胞与 NK 细胞，部分不依赖 FcγR，用于癌症治疗。其 I 期单药剂量递增已完成，12 例可评估者中 6 例疾病稳定，药代动力学与靶点结合数据良好，并观察到 T 细胞增殖的证据；与帕博利珠单抗联用的 Ib 部分也已入组。按公司 2026 年的管线优先级调整，BI-1910 的开发处于暂停状态[7,9]。BI-1808 拿到两项快速通道认定，BI-1910 停在 I 期之后。除这两家外，TNF/TNFR 通路的其他项目在 2025 至 2026 年有终止也有推进，详见下图：靶向TNF/TNFR 研发管线（据药研网不完全统计）吉满生物助力TNF/TNFR药物研发为满足靶向TNF/TNFR药物研发需求，吉满生物提供稳定过表达细胞系、报告基因细系及抗体、蛋白产品，全方位助力项目推进，欢迎垂询！ 1 靶点相关细胞系：适用于药物功能筛选、活性评价、药效学研究及信号通路验证 2 高活性重组蛋白：满足结合分析、筛选及免疫研究需求 3 高特异性抗体：提供经严格验证的抗体产品，支持流式细胞术、免疫组化、Western Blot、ELISA 等多种检测应用，确保实验结果准确可靠产品及数据展示蛋白产品数据展示（部分） GM-88209RP：Human TNF alpha Protein; His Tag 该产品经 H_TNFR2 Null Reporter Cell Line（GM-C27615）验证，可有效激活相关信号响应，为 TNF-α/TNFR1 通路研究及靶向药物功能评价提供工具支持。细胞产品数据展示 GM-C25776: H_TNFR2 Reporter V2 Cell Line 该产品与Membrane Bound H_TNFα(cleavage-resistant) CHO-K1 Cell Line共培养后，使用Anti-H_TNFR2 hIgG1 Antibody抗体block验证结果该产品使用Anti-H_TNFR2 hIgG1 Antibody流式验证结果上述GM-C25776拮抗剂相关验证表明：该细胞能有效验证拮抗剂的抑制效果。该产品使用Anti-H_TNFR2 hIgG1 Antibody流式验证结果该细胞能有效验证激动剂的激活效果，且具有高传代稳定性。抗体产品数据展示 GM-51152AB : Anti-TNFR1 hIgG1 Antibody(Atrosab) 采用流式细胞术进行检测，在H_TNFR2 Null Reporter Cell Line（GM-C27615）上评估抗体染色信号，并设置同型对照，助力TNFR1靶向抗体的结合检测与相关研究。参考资料 [1]https://www.chinatimes.net.cn/article/133379.html　 [2]Horiuchi T, Mitoma H, Harashima S, Tsukamoto H, Shimoda T. Transmembrane TNF-alpha: structure, function and interaction with anti-TNF agents. Rheumatology (Oxford). 2010 Jul;49(7):1215-28. doi: 10.1093/rheumatology/keq031. Epub 2010 Mar 1. PMID: 20194223; PMCID: PMC2886310. [3] https://en.wikipedia.org/wiki/Tumor_necrosis_factor [4] Lousa, I.; Reis, F.; Santos-Silva, A.; Belo, L. The Signaling Pathway of TNF Receptors: Linking Animal Models of Renal Disease to Human CKD. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 3284. https://doi.org/10.3390/ijms23063284 [5] Sandborn WJ, et al. Safety and pharmacokinetics of SOR102, an oral bispecific inhibitor of TNF and interleukin-23 in healthy participants and patients with ulcerative colitis: a first-in-human, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 1 trial. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. [6] BioProcess Online. Sorriso's Path to Oral Biologics Dosing Is Through the Gut（转载：AlpalifeBio） [7] https://www.bioinvent.com/en/clinical-programs [8]https://www.bioinvent.se/en/press/bioinvents-tnfr2-antibody-bi-1808-delivers-meaningful-responses-and-immune-activation-single [9]https://finance.yahoo.com/healthcare/articles/bioinvent-announces-publication-preclinical-manuscript-121500577.html [10] Kim Y, Chae JH, Park S, et al. Tanfanercept ophthalmic solution, a topical TNF inhibitor, significantly improved tear volume in subjects with dry eye disease in a Phase 3 study (VELOS-3). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024;65(7):2983. [11] ClinicalTrials.gov. NCT07548632: A Phase 2b/3, Double-masked, Randomized, Vehicle-controlled Study Evaluating Licaminlimab in Dry Eye Disease Patients With a Specific TNFR1 Genotype. [12] European Biotechnology Magazine. Sanofi axes two more inflammatory-disease drugs. [13] J Exp Med. Targeting TNF/TNFR superfamilies in immune-mediated inflammatory diseases. 2024）. [14] https://synapse.zhihuiya.com/

申请上市免疫疗法引进/卖出ASH会议并购

2026-10-19

·药事纵横

天方夜谭之抗体口服

一个困扰了四十年的难题 1986年，全球首个单克隆抗体药物Orthoclone OKT3获批上市，开启了抗体药物的黄金时代。如今，抗体药物已覆盖肿瘤、自身免疫病、感染性疾病、眼科疾病等几乎所有重大疾病领域。但有一个尴尬的事实始终未变：所有已上市抗体药，无一例外都需要打针。对于需要长期甚至终身用药的慢性病患者而言，这意味着每年数十次往返医院、忍受注射疼痛，以及因全身性免疫抑制带来的感染风险。以炎症性肠病（IBD）为例，抗TNF-α抗体（英夫利昔单抗、阿达木单抗等）是中重度患者的救命药，但静脉输注不仅不便，药物在到达肠道炎症部位之前就已在全身广泛分布，真正抵达病灶的浓度有限，而全身暴露却带来了结核再激活、机会性感染等风险。如果能把抗体做成口服药，直接作用于肠道局部病灶呢？这个想法听起来朴素，做起来却极其困难。为什么口服抗体如此之难想象一下抗体分子穿越消化道的旅程：它必须先闯过pH低至1–2的胃酸熔炉，再穿过胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶组成的酶解火线，面对厚达数百微米的黏液层，最后还要跨过由肠上皮细胞紧密连接构成的铜墙铁壁。即便侥幸进入血液循环，还要面对肝脏首过代谢的清除。表1生理特征与药物递送屏障。（参考1）具体而言，口服抗体面临五重障碍：胃内pH可低至1–2，足以使多数蛋白质发生不可逆的结构变性，抗体一旦变性，其抗原结合能力便荡然无存；胃肠道中分布着密集的蛋白水解酶系统，包括胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶和弹性蛋白酶等，可将抗体迅速切割为无活性的肽段；传统IgG分子量约150 kDa，亲水性强且带电荷，几乎无法通过被动扩散跨越高选择性的肠上皮屏障，即使是分子量仅约15 kDa的纳米抗体，其跨膜效率也极为有限；即使有极少量抗体被吸收，其血药浓度也远不足以产生系统性治疗效应，对于需要全身暴露的适应症，口服路径几乎不具备可行性；同时还需兼顾抗体在胃肠道中的稳定性、定点释放效率、载药量以及工业化制造的成本和批次一致性。这五重障碍叠加，共同构成口服抗体研发的死亡之谷。这五重障碍叠加，共同构成了口服抗体研发的死亡之谷。也正因如此，研究者们逐渐意识到：与其强攻全身吸收这条路，不如换个思路——让抗体在肠道局部发挥作用，干脆不追求进入血液循环。谁在领跑？3.1 SOR102：全球首个口服双特异性抗体的1b期数据在目前所有口服抗体项目中，Sorriso Pharmaceuticals公司的SOR102无疑是最受关注的新星之一。这是一款口服给药的抗TNF/抗IL-23双特异性域抗体，由两个靶向TNFα和IL-23p19的人源化单域抗体通过胰蛋白酶可裂解连接子串联而成，专门设计为在胃内保持完整、抵达小肠后由局部胰蛋白酶切割释放活性单体，从而在肠道组织中同时抑制两条关键炎症通路。图1 Sorriso Pharmaceuticals口服抗体技术平台（参考2） 2025年发表于《Journal of Crohn's and Colitis》的1b期研究（NCT06080048）数据令人振奋：在轻中度溃疡性结肠炎患者中，SOR102 810 mg每日两次给药组在多个探索性疗效终点上均优于每日一次组和安慰剂组，包括Mayo评分临床应答、症状缓解以及Robarts组织病理学指数的改善。安全性方面，SOR102耐受性良好，大多数不良事件为轻至中度，仅1例腹部疼痛被认为可能与药物相关。SOR102的意义在于它首次在人体中证明了口服抗体能够同时实现胃肠道稳定性和局部药理学活性这两个关键目标。3.2 V565：为肠道蛋白酶量身定做的纳米抗体如果说传统IgG在肠道中是被动挨打，那么V565则是主动适应了肠道的恶劣环境。 V565（又称Vorabody）源自羊驼VHH噬菌体展示库，经结构优化后获得了对抗肠蛋白酶的卓越能力。其分子量仅12.6 kDa，由115个氨基酸组成，通过酿酒酵母表达生产。临床前数据显示：尽管V565对胃蛋白酶敏感，但在1 mg/mL胰蛋白酶、糜蛋白酶等溶液中孵育6小时后几乎完全保持活性；在小鼠小肠液中孵育2小时后活性保留82%，在人类回肠液中保留94%，在人类粪便上清中16小时后仍保留48%——相比之下，未经改造的同类VHH在相同条件下活性几乎全部丧失。更具说服力的是体内数据：口服给药后，V565在DSS结肠炎小鼠的结肠黏膜和黏膜下层中检测到显著分布，并且仅在肠屏障受损的结肠炎小鼠血清中被检出，而在健康小鼠血清中不存在。这意味着V565能够选择性地穿透受损的肠上皮，在炎症部位发挥TNFα中和作用，同时避免在健康状态下被全身吸收。在体外人类IBD组织培养模型中，V565对促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、IL-17A）的抑制效果与临床使用的英夫利昔单抗相当。3.3 AVX-470与OPRX-106：早期临床的先驱 Avaxia Biologics开发的AVX-470是最早进入临床的口服抗体之一——它来源于免疫牛初乳的多克隆抗TNF抗体，装入肠溶胶囊后在肠道局部释放。在溃疡性结肠炎患者的临床研究中，AVX-470安全性良好，并观察到疾病活动度改善趋势，但内镜改善的最大幅度仅见于近端结肠，这提示抗体在结肠转运过程中可能存在活性梯度衰减。另一代表项目OPRX-106（Tulinercept）则采用了独特的植物细胞递送策略：将TNFR-Fc融合蛋白表达于胡萝卜细胞中，利用植物细胞的天然细胞壁作为保护屏障，使蛋白免遭胃肠道降解。该项目在一期和二期研究中显示出一定疗效信号。3.4RaniPill：把注射藏进胶囊里如果抗体本身无法适应肠道环境，那就改变递送方式。美国Rani Therapeutics公司的RaniPill®平台提供了一种极具想象力的解决方案：胶囊进入小肠后，在特定pH条件下自动展开并释放微针，将药物直接注射到肠壁组织。这一"机器人胶囊"策略绕过了所有化学和生物学屏障，直接通过物理方式实现大分子的口服给药。公司的人体I期研究数据表明，口服RaniPill递送全长IgG抗体可达到皮下注射81%的相对生物利用度；其RT-114双激动剂的I期临床更实现了超过150%的口服生物利用度（相较同剂量皮下注射）。Rani已与日本中外制药（Chugai）达成总价值超10亿美元的合作，共同开发罕见病抗体的口服剂型。类似的设备辅助策略还包括MIT团队开发的腔内展开微针注射器（LUMI），在猪模型中实现超过皮下注射10%（4小时内）的口服胰岛素系统吸收，且药代动力学曲线快于皮下给药。宋体; mso-no-proof:yes;"> 图2 Rani Therapeutics研发产线（官网）3.5临床前前沿：工程益生菌与智能纳米载体在临床前研究领域，近两年涌现出多项令人瞩目的新进展。工程化益生菌活体生物药。 2026年发表于《Frontiers in Immunology》的研究报道了EcN-MT1——将抗TNF-α纳米抗体MT1导入大肠杆菌Nissle 1917（EcN），构建单菌株活体生物制剂。EcN具有百年临床使用历史，肠道定植能力强；MT1纳米抗体分子量小、稳定性高。研究显示，口服EcN-MT1在DSS结肠炎小鼠中显著减轻体重丢失、改善疾病活动指数、维持结肠长度，并下调结肠TNF和IL-1β表达。更值得注意的是，16S rRNA测序显示EcN-MT1能恢复肠道微生物多样性，富集产丁酸菌、抗炎相关和保护性分类群，实现了局部TNF-α中和+微生物稳态恢复的双重治疗机制。英夫利昔单抗口服纳米微球。宁波大学团队利用单宁酸（TA）、羧甲基壳聚糖（CMC）和DSPE-MPEG 2000自组装形成负载英夫利昔单抗的纳米复合物，进一步封装于海藻酸微球中。该策略的载药效率超过85%，能有效防止药物在胃中过早释放，并利用炎症黏膜的正电荷特性实现静电靶向富集。在DSS结肠炎小鼠中，口服该制剂显著降低结肠TNF-α、IL-6和髓过氧化物酶水平，改善便血症状，恢复结肠长度。多层纳米平台共递送抗体思路与核酸药物。 2026年发表于《Acta Pharmaceutica Sinica B》的研究报道了LBL-BM平台，将小檗碱、杨梅素与靶向TNF-α的siRNA共递送，在DSS结肠炎和胶原抗体诱导关节炎（CAIA）两个模型中均取得显著疗效——前者促进黏膜愈合和菌群重塑，后者降低关节炎症评分并延缓骨侵蚀。这一肠-关节轴的验证为口服抗体类药物的适应症拓展提供了新思路。此外，Gastrobody Therapeutics等新兴公司正在推进新一代口服抗体模拟蛋白平台，目标是将口服生物药的边界从抗体扩展到更广泛的蛋白类药物。4从可行性到可及性尽管进展令人鼓舞，口服抗体距离真正惠及患者仍有相当距离。第一，适用范围受限。当前所有成功案例都集中在IBD等肠道局部疾病。对于肿瘤、银屑病等需要全身暴露的适应症，口服抗体短期内无法替代注射剂。第二，疗效天花板。即便是最先进的SOR102，其临床研究的样本量及治疗时间有限，疗效信号需在更大规模的随机对照试验中验证。第三，个体异质性。 IBD患者的肠道pH、转运时间、蛋白酶活性和微生物组成存在显著差异，可能导致同一制剂在不同患者中的释放和疗效不一致。第四，生产与监管挑战。植物细胞、工程益生菌等新型生产平台尚缺乏成熟的GMP标准和监管路径，批次一致性和规模化生产仍需验证。第五，免疫原性风险。即便是注射抗体，抗药物抗体（ADA）的产生也是导致疗效丧失的重要原因；对于口服抗体，多聚体或降解产物经肠道免疫系统暴露后可能引发更复杂的免疫反应。总之，从AVX-470的初步探索到SOR102在患者中验证疗效，口服抗体用十余年时间走过了从不可能到临床可及的路程。这条路上，既有不计其数的失败项目，也有不断涌现的技术突破。短期内，口服抗体不会取代注射抗体在肿瘤和系统性自身免疫病中的主导地位；但在胃肠道疾病领域，一个全新的治疗范式正在成形——患者不再需要频繁往返医院接受注射，而是可以在家中每天服用一粒胶囊，让抗体直接作用于病灶。这不仅意味着便利性的提升，更意味着治疗理念的转变：从全身给药、局部起效转向局部给药、局部起效，在保证疗效的同时最大限度减少全身暴露和免疫抑制风险。随着抗体工程、递送系统和智能制造的持续演进，口服抗体的下一个十年值得期待。参考文献 1.From bench to bowel: translating targeted drug delivery through gastrointestinal barriers 2.Phase 1b study of SOR102, a novel, orally delivered bispecific anti-TNF/anti-IL-23 domain antibody in patients with mild to severe ulcerative colitis 3. Oral delivery of biologics: from barrier-limited formulation to active convective transport 4. A luminal unfolding microneedle injector for oral delivery of macromolecules 5. Engineered Escherichia coli Nissle 1917 secreting anti-TNF-α nanobody as a single-strain live biotherapeutic for inflammatory bowel disease 6. Oral multilayer nanomedicine for gut barrier repair and immune–microbiota reprogramming in inflammatory bowel disease and inflammatory arthritis 立即扫码加入药事纵横交流群

上市批准临床1期

2026-08-15

·会康临研

胃胆胰腺肿瘤的精准突围-FGFR2融合与CLDN18.2的临床入组地图

TUMOR PRECISION ★★★★★ 小众癌种的精准突围 FGFR2融合与CLDN18.2的临床入组地图当「罕见」成为入场券：胆管癌、胃癌/胰腺癌，两个看似无关的癌种，正被同一条「分子分型」逻辑串联。看懂它，你就可能找到属于自己的精准突围路径。 #FGFR2 #CLDN18.2 #篮子试验 NO. 001 精准突围 GRADE S ✂ VALID FOR ONE READ ADMIT ONE 🎫 01 开头：百里挑一的“稀有”，恰恰是入场券 / OPENING 「胆管癌一年只有几万例，FGFR2融合更是百里挑一。但就是这个‘稀有‘，让我进了一个专门针对它的试验。」这是一位肝内胆管癌患者的真实心声。在肿瘤科，小众癌种患者往往面临双重困境：标准治疗选择极少，临床试验信息又极难获取。很多人不知道的是——你身上那个“罕见”的分子特征，可能正是某款新药苦苦寻找的靶点。今天我们把两个看似毫不相干的癌种放在一起讲：FGFR2融合阳性的肝内胆管癌，和Claudin 18.2阳性的胃癌/胰腺癌。它们背后是同一条逻辑：分子分型正在超越器官分型。看懂这条逻辑，你就可能找到属于自己的“精准突围”路径。 02 第一篇：胆管癌 × FGFR2融合 / CHAPTER 1 “罕见中的罕见”，却是最早被精准医疗攻克的堡垒之一肝内胆管癌（iCCA）是胆管癌的一种，恶性程度高、化疗效果有限。但约10%～14%的肝内胆管癌患者携带FGFR2基因融合或重排。注意，是“融合”——FGFR2基因和另一个基因“错误拼接”在一起，导致FGFR信号通路持续激活，驱动肿瘤生长。这个特征，恰恰成了药物的靶子： 1 佩米替尼（达伯坦®）：2022年3月获中国NMPA批准，用于既往接受过治疗的FGFR2融合/重排晚期胆管癌，是国内胆管癌领域首个获批的靶向药。 2 福巴替尼（futibatinib）：新一代不可逆FGFR抑制剂，FOENIX-CCA2研究显示客观缓解率达42%，中位缓解持续时间9.7个月，已获FDA加速批准。耐药了怎么办？新一代药物已经在路上第一代FGFR抑制剂有效，但多数患者在一年内会出现耐药。研究发现，约60%的患者在耐药后会出现FGFR2激酶区的二次突变，其中最常见的是“gatekeeper（看门人）”突变（V565位点）和“分子刹车”突变（N550位点）——前者像在药物结合口袋里塞了一块石头，让药“卡不进去”。针对这一难题，新一代高选择性FGFR2抑制剂正在临床试验中突围。以RLY-4008（lirafugratinib）为例，它被专门设计为“只打FGFR2、放过FGFR1/3”，不仅对gatekeeper突变保持强效，还显著降低了高磷血症等脱靶副作用。其早期临床研究中，一位携带多种耐药突变、已经历三线治疗（包括FGFR抑制剂）失败的患者，用药57天肿瘤缩小72%，血液中耐药突变克隆被完全清除。这意味着：即使你已经在佩米替尼或福巴替尼上耐药，仍有专门针对耐药突变的新一代试验可以尝试。入组关键：一字之差，谬以千里这类试验的入组有一个硬性前提——必须做过NGS（二代测序），且报告中检出的是FGFR2“融合/重排”，而不是“突变”。这是很多患者踩过的坑： 1 融合（fusion/rearrangement）：两个基因拼接，是获批药物和绝大多数试验锁定的目标； 2 点突变（mutation）：单个碱基改变，多数已获批药物对它无效，入组标准也通常不匹配。只做了几个基因的“小panel”检测，或者只做了KRAS等常规检测，很可能根本查不到融合——融合变异的检出对检测技术要求更高，RNA层面的检测尤为可靠。所以，没做过NGS大panel，建议尽早补上，如果有检测需求可以联系转发本文的分享者，不需要1-2W,仅需几千。 03 第二篇：胃癌/胰腺癌 × Claudin 18.2 / CHAPTER 2 一个靶点，三条技术路线 Claudin 18.2（CLDN18.2）是一种紧密连接蛋白，正常组织里藏得很深，但在胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤表面大量暴露——这让它成为理想的“导弹制导坐标”。围绕它，三条技术路线正在并进： ① 单克隆抗体——已经获批上市。佐妥昔单抗（zolbetuximab，VYLOY）是全球首个获批的CLDN18.2单抗，基于SPOTLIGHT（565例）和GLOW（507例）两项全球III期研究，2024年起在日本、欧盟、美国相继获批，2025年1月获中国NMPA批准，用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的晚期胃/胃食管结合部腺癌。 ② CAR-T细胞治疗——全球首个实体瘤CAR-T诞生在这个靶点上。2026年6月，科济药业的舒瑞基奥仑赛（CT041）获NMPA批准，用于二线治疗失败的CLDN18.2阳性晚期胃癌，成为全球首款获批的实体瘤CAR-T疗法。关键研究显示，相比医生选择的标准治疗，它将疾病进展/死亡风险降低了63%（中位PFS 3.25 vs 1.77个月）。 ③ ADC（抗体偶联药物）——“生物导弹”密集布局。多款CLDN18.2 ADC已进入II/III期临床，预计2026—2027年陆续读出关键数据，被称为该靶点下一波竞争的主战场。表达判定：IHC 2+、≥75%？阈值因试验而异想匹配这类试验，你需要的是免疫组化（IHC）检测，而不是基因测序——CLDN18.2看的是蛋白表达水平。如果有检测需求可以联系转发本文的分享者,仅需1千多。关键细节是：不同药物、不同试验的“阳性”门槛不一样： 1 佐妥昔单抗的III期研究要求：≥75%的肿瘤细胞呈中-强（2+/3+）膜染色； 2 CT041的确证性研究则将门槛放宽至：≥40%的肿瘤细胞染色强度≥2+——这一放宽使潜在获益人群从约38%扩大到近70%。所以，如果你的报告写着“表达不足75%”被某个试验拒之门外，别急着放弃——换一个阈值更宽的试验，你可能正好符合。建议拿到IHC报告时，主动确认两个数字：染色强度（1+/2+/3+）和阳性细胞百分比。胰腺癌：试验虽少，但真实存在胰腺癌患者最常听到的一句话是“没有靶点”。但CLDN18.2在约50%的胰腺癌中存在表达，相关探索已经悄然展开： 1 舒瑞基奥仑赛（CT041）已在中国开展针对胰腺癌辅助治疗的I期临床试验（CT041-ST-05），另有针对晚期胃癌/胰腺癌的北美1b/2期研究； 2 2025年发表于《Molecular Therapy》的研究报道了3例晚期胰腺癌患者接受CLDN18.2 CAR-T治疗：1例完全缓解、2例部分缓解，全部实现疾病缓解。样本虽小，信号却清晰：胰腺癌不是“无靶可打”，而是“检测先行”——不测CLDN18.2，就永远不知道自己是不是那50%。 04 共同逻辑：你的癌种很小众，但你的分子特征可能很“热门” / BASKET TRIAL 把这两篇放在一起，是为了讲清楚一个正在改变肿瘤治疗的思维方式——“篮子试验”（Basket Trial）。传统临床试验按“器官”招人：肺癌试验、胃癌试验、胆管癌试验，各招各的。而篮子试验按“分子特征”招人：不管你长在哪里，只要带着同一个靶点，就进同一个“篮子”。 1 FGFR2融合不只在胆管癌里，还出现在少数胃癌、胰腺癌、乳腺癌中——针对它的新药试验，常常对这些癌种同时敞开； 2 CLDN18.2的CAR-T和ADC试验，也越来越多地以“CLDN18.2阳性实体瘤”为名，把胃、胰腺、胆道肿瘤一并纳入。对小众癌种患者来说，这是时代给出的新解法：标准治疗地图越小，越要用分子特征去重新定位自己。 05 患者行动清单：两步，把主动权拿回来 / ACTION 第一步：把该做的检测做全。 1 胆管癌患者：做NGS大panel（建议覆盖融合检测，条件允许选DNA+RNA联合检测）。可以直接问：“我的检测能查FGFR2融合吗？是组织检测还是血液检测？”如果有检测需求可以联系转发本文的分享者，不需要1-2W,仅需几千。 2 胃癌/胰腺癌患者：确认病理科是否做过CLDN18.2免疫组化，并要求报告写明染色强度和阳性细胞百分比。如果有检测需求可以联系转发本文的分享者，仅需1千多。第二步：学会读报告里的“灰色地带”。拿到基因报告，很多人会被“临床意义不明变异（VUS）“困扰。记住三点： 1 VUS ≠ 有靶点。它意味着“这个变异目前证据不足，不能指导用药”，不必因此焦虑，也不要据此自行试药； 2 重点看“已获批/有临床证据”的分层。报告通常按证据等级排序，FGFR2融合这类“一级证据”才是真正的行动信号； 3 报告是动态资产。同一个变异，今年“意义不明”，明年可能就有新药数据——保留好原始报告，定期复核。 06 结尾：小众 + 明确靶点 = 高匹配度的试验机会 / CONCLUSION 癌种越小众，越不能只用“癌种名字”去找希望。 FGFR2融合、Claudin 18.2阳性——这些写在检测报告上的分子特征，正在成为全球新药试验争抢的“热门标签”。小众癌种 + 明确靶点，恰恰意味着更高的试验匹配度、更激烈的药物竞争、更快的获批速度。如果你的报告里已经出现了这些关键词，下一步很简单：联系转发本文的分享者，提交你的基因/病理报告，他们会尽快帮您联系到项目组——把“百里挑一”，变成“一挑就中”。 07 参考文献 / 信息来源 / REFERENCES 1. Goyal L, et al. Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. N Engl J Med. 2023（FOENIX-CCA2研究，ClinicalTrials.gov: NCT02052778） 2. Wu Q, et al. Landscape of Clinical Resistance Mechanisms to FGFR Inhibitors in FGFR2-Altered Cholangiocarcinoma. Clin Cancer Res（PMC10767308） 3. Subbiah V, et al. RLY-4008, the First Highly Selective FGFR2 Inhibitor with Activity across FGFR2 Alterations and Resistance Mutations. Cancer Discov. 2023（PMC10481131） 4. 摩熵医药：中国首款胆管癌新药佩米替尼获批（NMPA，2022年3月29日） 5. ChinaMed Global：Claudin18.2竞争格局全景——zolbetuximab获批历程与ADC/双抗/CAR-T进展，2026-07 6. 医药魔方：科济药业全球首款实体瘤CAR-T（舒瑞基奥仑赛/CT041）国内获批上市，2026-06 7. Qi C, et al. Claudin-18 isoform 2-specific CAR T-cell therapy (satri-cel) versus treatment of physician‘s choice (CT041-ST-01): a randomised, open-label, phase 2 trial. The Lancet. 2025; 405(10494): 2049-2060 8. Zhong G, et al. The high efficacy of claudin18.2-targeted CAR-T cell therapy in advanced pancreatic cancer. Mol Ther. 2025; 33(6): 2778-2788（PMID: 39797399） 9. Qi C, et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results. Nat Med. 2024; 30: 2224-2234 10. 肿瘤瞭望：全球首个实体瘤CAR-T细胞疗法舒瑞基奥仑赛获批报道（含Claudin18.2阳性阈值放宽分析），2026-06 温馨提示本文仅为疾病教育与临床试验信息科普，不构成诊疗建议。具体治疗方案与试验入组资格，请以主治医生和试验中心的正式评估为准。会康临研是由一群有着相同初心的生物医药人共同搭建的一个公益性质的临床试验项目聚合信息与咨询平台。致力于分享新的前沿的临床试验招募信息，为有需求且符合条件的患者寻找新的希望，同时能得到免费的救治。如果你觉得今天这篇有收获，欢迎点赞、在看、转发三连，我们下篇见如果你觉得今天这篇有收获，欢迎点赞、在看、转发三连，我们下篇见点赞在看星标 THANKS FOR READING ✂ / 往期精彩化疗也能“吃药不打针”口服紫杉醇新方案三个月后，她反而感谢这个决定国产 ADC 新药，正给多线耐药撕开一道新口子想参加靶向 / ADC 临床试验为什么一定要做基因检测？儿童罕见肿瘤靶点爆发与2/3期临床全景

100 项与 V-565 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
克罗恩病	临床2期	美国	VHsquared Ltd.	2016-12-01
克罗恩病	临床2期	奥地利	VHsquared Ltd.	2016-12-01
克罗恩病	临床2期	加拿大	VHsquared Ltd.	2016-12-01
克罗恩病	临床2期	捷克	VHsquared Ltd.	2016-12-01
克罗恩病	临床2期	德国	VHsquared Ltd.	2016-12-01
克罗恩病	临床2期	匈牙利	VHsquared Ltd.	2016-12-01
克罗恩病	临床2期	荷兰	VHsquared Ltd.	2016-12-01
克罗恩病	临床2期	挪威	VHsquared Ltd.	2016-12-01
克罗恩病	临床2期	波兰	VHsquared Ltd.	2016-12-01
克罗恩病	临床2期	塞尔维亚	VHsquared Ltd.	2016-12-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02976129 (HarbOR, CTgov)	临床2期	克罗恩病	125	V565 (V565)	夢範築鑰構觸壓選獵憲 = 繭憲襯願窪壓壓鹽憲壓蓋繭窪壓獵窪觸簾願鹽 (鹹蓋鏇廠構膚積構廠餘, 壓鏇鑰鏇觸鏇膚範網鬱 ~ 鹽淵壓淵獵鹽鏇鬱淵範) 更多	-	2021-12-22
NCT02976129 (HarbOR, CTgov)	临床2期	克罗恩病	125	Placebo (Placebo)	夢範築鑰構觸壓選獵憲 = 膚簾壓蓋膚積鏇網鹽齋蓋繭窪壓獵窪觸簾願鹽 (鹹蓋鏇廠構膚積構廠餘, 窪選簾艱廠鬱積壓選繭 ~ 築襯遞簾鑰艱壓選選範) 更多	-	2021-12-22
NCT03705117 (Pubmed) 人工标引	临床1期	溃疡性结肠炎	-	V565	構蓋夢製蓋觸衊鹽簾積(網願淵膚襯齋獵蓋衊蓋) = decreased by approximately 50% 鬱鑰遞構鬱蓋築糧衊選 (夢夢獵壓憲觸醖醖淵醖 )	积极	2019-10-01