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现代医学已经能够进行器官移植、编辑人类基因、利用免疫细胞杀死肿瘤，甚至通过一条RNA降低特定致病蛋白的表达。但与此同时，世界上仍然存在一些疾病，即使我们能够准确诊断、知道致病原因，也几乎没有办法阻止患者病情恶化。这听起来有些矛盾。既然我们能够设计抗体、开发小分子药物，甚至修改DNA，为什么还有如此多的疾病无法治愈？这些疾病究竟是因为生物学机制过于复杂、药物无法到达病灶，还是因为患者太少，没有足够的商业价值？要回答这个问题，首先必须区分三个概念：完全没有能够改变病程的治疗方法、有药物能够延缓疾病但无法根治，以及能够长期控制疾病却无法彻底消除病因。它们都可能被普通人称为“无药可治”，但在医学和药物研发中，实际上是三个完全不同的问题。衰老本身也并不是一种被普遍作为单一疾病管理的医学诊断。它涉及细胞损伤、表观遗传变化、组织功能衰退等多种相互关联的过程，虽然可以增加大量疾病风险，但目前并不存在一种被广泛认可、能够逆转整个人体衰老过程的药物。因此，把衰老与下面这些具有明确病理定义的疾病放在一起比较，真正有意思的是它们分别暴露了现代医学的哪些能力边界。一、克雅氏病：我们甚至知道致病分子是什么，却仍然没有有效治疗方法克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）是最接近通常所说“无药可治”的疾病之一。它属于朊蛋白病，患者可能在短短数月内出现迅速进展的认知障碍、运动异常和其他神经系统症状，并最终死亡。这类疾病最特殊的地方，是致病因子不是常见的细菌或者病毒，而是一种发生异常折叠的蛋白质。正常人体本来就存在朊蛋白PrP，但当一部分朊蛋白变成异常构象后，它能够诱导其他正常朊蛋白发生类似的错误折叠，逐渐形成具有自我传播特征的病理过程。因此，朊蛋白病的难点并不是不知道病原体，而是致病机制本身利用了人体原有的蛋白质。传统抗生素能够针对细菌特有的代谢结构，抗病毒药物能够干扰病毒复制所需的特定步骤，但朊蛋白没有常规意义上的病毒基因组或者复制酶。它依靠蛋白质构象变化维持病理过程，这意味着很多经典抗感染药物设计思路根本无法直接套用。即使我们尝试减少人体正常朊蛋白的表达，也需要解决药物进入大脑、在足够多神经元中产生作用，以及患者确诊时神经系统可能已经遭受严重损伤等问题。美国CDC在2026年更新的资料中仍然明确指出，经典克雅氏病没有能够改变病程的有效治疗或者治愈方法，目前主要依靠支持性治疗。科学界正在研究利用反义寡核苷酸、基因编辑等方式降低朊蛋白表达，但这些仍不能视为已经证明有效的人类治疗。克雅氏病揭示了一个非常残酷的现实：知道是什么分子导致疾病，与拥有一种能够阻止疾病的药物，中间可能相隔几十年。二、狂犬病：一种可以有效预防，却在发病后几乎无法挽救的感染性疾病与克雅氏病相比，狂犬病的情况更加特殊。人类很早就拥有狂犬病疫苗，而且在发生可能的病毒暴露以后，如果及时接受规范的伤口处理、疫苗接种，并在需要时使用狂犬病免疫球蛋白，通常能够有效防止疾病发生。但如果患者已经出现明确的狂犬病临床症状，情况就完全不同了。病毒此时通常已经进入中枢神经系统，造成严重脑炎。根据美国CDC资料，出现症状后的狂犬病几乎总是致命，极少数幸存患者也可能存在严重神经功能损伤。因此，狂犬病不能被简单称为“没有办法治疗的病毒感染”，因为人类已经拥有极其重要而有效的暴露后预防手段。它真正没有解决的问题，是疾病发展到神经系统感染阶段以后，如何逆转已经发生的病理过程。为什么抗病毒治疗如此困难？一方面，狂犬病病毒会沿外周神经系统进入中枢神经系统，使病毒所在的位置与常规血液循环之间存在明显屏障；另一方面，患者出现症状时，神经系统可能已经受到广泛影响，即使能够抑制病毒复制，也不意味着受损的神经环路可以迅速恢复。这个例子说明，疾病能否被治疗不仅取决于有没有有效分子，还取决于干预发生在什么时间。同一种疾病，在发病前可能几乎完全可以避免，在发病后却可能接近无药可治。对于某些疾病而言，真正决定治疗结果的不是药物强度，而是能否在不可逆损伤发生以前完成干预。三、亨廷顿病：明确知道致病基因，却依然很难阻止神经系统衰退亨廷顿病是一种遗传性神经退行性疾病，主要由HTT基因中CAG重复序列异常扩增引起。它的遗传机制相当明确，患者可能逐渐出现异常运动、认知功能下降以及精神行为改变。从药物研发角度看，这似乎应该是一种相对容易处理的疾病。因为与病因复杂的阿尔茨海默病不同，亨廷顿病存在非常清楚的致病基因。理论上，只要降低异常HTT蛋白的表达，就有可能干预疾病发生的上游原因。但实际困难在于，相关神经元广泛分布于大脑，药物必须进入正确的脑组织和细胞，同时控制正常HTT蛋白的生理功能。对于已经发生神经元死亡的患者，即使成功降低了致病蛋白，也不能保证原本失去的神经功能能够恢复。目前亨廷顿病可以使用药物缓解部分异常运动和精神症状，却仍然没有获批的、能够确定性阻止疾病进展的治疗方法。不过，2026年这一领域正在出现重要变化。uniQure开发的基因治疗AMT-130在早期临床中报告了疾病进展减慢的积极信号，并正在推进监管申请。2026年9月公布的四年随访分析继续提供了一定支持，但研究样本较小，主要通过外部自然病程队列进行比较，尚不能等同于大型随机对照研究已经证明疗效。亨廷顿病因此处于一个很有代表性的阶段：从完全缺少病程改变治疗，逐渐走向可能出现第一批针对致病机制的治疗，但仍然需要更充分的临床和长期安全性证据。它的启示也非常重要：找到单一致病基因，并不等于已经拥有能够治疗整个疾病的技术。四、渐冻症与进行性核上性麻痹：同样是神经退行性疾病，治疗难度却不完全相同肌萎缩侧索硬化症，也就是ALS，常被称为渐冻症。患者的运动神经元逐渐损伤，最终影响四肢活动、吞咽和呼吸功能。但如果现在还把ALS称为一种“完全没有药物”的疾病，就已经不准确了。利鲁唑和依达拉奉等药物已被用于ALS治疗。2023年，美国FDA还加速批准了针对SOD1基因突变相关ALS的反义寡核苷酸药物tofersen。它通过降低SOD1 mRNA及相关蛋白水平，尝试干预这一特定遗传亚型的疾病机制。不过，SOD1突变只占全部ALS患者的一小部分，其他患者可能涉及完全不同的遗传因素和病理机制。因此，针对SOD1设计的RNA药物，并不能自动治疗所有ALS。ALS真正困难的地方，在于它并不是一种具有完全统一分子病因的疾病。不同患者可能涉及RNA代谢异常、蛋白质稳态失衡、神经炎症、线粒体损伤等多种过程。如果只针对某一条通路开发药物，就可能只对很小一部分患者有效。相比之下，进行性核上性麻痹（PSP）则更加接近尚无有效病程改变治疗的状态。它是一种与异常Tau蛋白相关的神经退行性疾病，患者可能出现姿势不稳、反复跌倒、眼球运动异常和吞咽困难。部分药物可以短暂改善症状，但目前仍缺乏被证明能够有效阻止或延缓疾病进展的治疗。这两种疾病说明，现代医学面对的困难不仅是寻找有效药物，有时还包括我们把哪些患者视为同一种疾病。只有进一步划分疾病亚型，才能知道某一种分子治疗究竟应该用于哪些人。五、胶质母细胞瘤：明明能够做手术、放疗和化疗，为什么仍然很难治愈？胶质母细胞瘤是成人最具侵袭性的原发性脑肿瘤之一。它并不是没有治疗方法，标准治疗通常包括尽可能安全地切除肿瘤，再进行放射治疗及替莫唑胺化疗，部分患者还可以使用肿瘤电场治疗。问题在于，即使医生通过影像和手术已经切除了肉眼可见的肿瘤，患者仍然很容易复发。原因之一是胶质母细胞瘤具有高度浸润性。部分肿瘤细胞可以沿脑组织向周围扩散，进入看似正常的区域，而医生不可能为了彻底清除所有潜在癌细胞，把大量正常脑组织一起切掉。与此同时，同一患者的肿瘤内部也可能存在不同分子状态和耐药能力的细胞群。有些细胞对化疗敏感，另一些则可能在治疗以后存活下来，重新形成肿瘤。血脑屏障和肿瘤局部微环境又进一步限制了部分药物进入病灶的能力。所以胶质母细胞瘤是典型的“有多种治疗手段，但总体治愈率仍然很低”的疾病，而不能简单归类为完全无药可治。它揭示了肿瘤治疗中一个非常基础的困难：我们不仅要杀死大量癌细胞，还必须确保残留下来的极少量癌细胞无法重新形成具有侵袭性的肿瘤。六、HIV和阿尔茨海默病：无法根治，并不代表无法有效治疗有些疾病经常被放进“医学尚未攻克”的名单，但如果直接称为无药可治，反而会严重低估现代医学已经取得的成果。最典型的例子是HIV感染。通过联合抗反转录病毒治疗，很多患者可以长期将病毒载量控制在检测不到的水平，维持良好的免疫功能和生活质量，并且在持续实现病毒学抑制的情况下，不会通过性接触传播HIV。它的问题不是缺少有效药物，而是现有抗病毒治疗无法普遍清除体内持久存在的病毒储存库。部分感染细胞中存在整合进入宿主基因组的潜伏HIV，即使血液中几乎检测不到病毒，停药后仍可能重新出现病毒复制。因此，HIV更适合被归入“能够长期有效控制，但还没有普遍适用的根治方案”的疾病。少数接受特殊造血干细胞移植的患者实现了长期缓解甚至被认为治愈，但这种高风险方法并不适合大多数感染者。阿尔茨海默病也是类似情况。过去很多人会说这种疾病没有药物能够改变病程，但随着lecanemab和donanemab等抗Aβ抗体获批，这种说法已经不准确。这些药物能够在特定早期阿尔茨海默病患者中减少脑内Aβ病理，并在临床研究中显示出一定程度的认知和功能衰退减缓。但它们无法让多数患者已经丧失的认知能力恢复正常，也不是适用于所有病程阶段的治疗。所以阿尔茨海默病如今的问题已经部分从“有没有能够改变病程的药”，转向“怎样让病程改变幅度更大、适用患者更多、治疗风险更低，以及能否进一步恢复已经受损的神经功能”。这类疾病提醒我们，治疗能力是连续变化的。完全无药、能够延缓、长期控制以及真正治愈，并不是非黑即白的两种状态。七、为什么至今无法治愈的疾病，往往集中在神经系统？观察前面的例子会发现，很多极其难治的疾病都涉及大脑和神经系统。这不是偶然。首先，神经系统具有高度复杂的细胞连接结构。治疗一块受损的皮肤，可以通过细胞增殖和组织修复恢复部分功能；但如果某一群神经元死亡，它们原有的长距离连接、突触关系和神经环路，不一定能够通过简单补充细胞重新建立。其次，血脑屏障限制了大量治疗分子的进入。我们今天已经能够设计抗体、蛋白质和RNA药物，但很多分子无法从血液中有效进入脑实质。即使借助受体介导转运等方法进入大脑，也还需要进一步解决具体细胞类型、组织分布和胞内释放问题。第三，神经退行性疾病往往具有漫长的隐匿期。当患者出现明确症状时，部分神经元可能已经发生不可逆损伤。即使这时成功阻断致病分子的继续产生，也未必能够恢复已经丢失的神经元和功能连接。第四，许多神经系统疾病缺乏能够快速反映真实临床疗效的指标。药物可以让脑脊液Tau蛋白下降，却不代表它一定能够减缓认知衰退；也可以让某个神经炎症指标降低，却不一定能够改善患者的运动功能。因此，神经系统药物研发往往同时面对机制、递送、组织再生和临床评价等多重困难，而不只是缺少一种足够有效的化合物。八、还有一种更容易被忽略的“无药可治”：不是科学上做不到，而是商业上没有人愿意做全球还有大量罕见病没有疾病特异性的获批治疗。这里面有些疾病确实因为机制不清、模型不足或者递送困难而难以开发，但另一些疾病可能已经知道致病基因，甚至可以在细胞层面设计潜在有效的治疗分子，却始终没有进入大规模临床开发。一个重要原因是患者数量太少。传统新药研发需要支付毒理、生产、临床和监管费用，但如果全球只有几十名或者几百名患者，即使产品最终获批，也可能很难通过常规商业销售收回开发成本。患者太少还会影响临床试验设计，因为研究人员很难招募足够的受试者，并且不同患者年龄、基因型和病程可能存在明显差异。这意味着，一个疾病至今没有药物，未必代表科学家完全不知道怎么治疗，也可能是现有产业体系无法以合理成本开发适合如此小患者群体的疗法。随着模块化RNA药物、基因编辑和个体化制造技术发展，部分罕见病有机会使用更加标准化的设计与生产流程，降低针对每一种疾病重新开发药物的成本。但这仍然需要监管制度、临床证据要求、公共支付体系和生产基础设施共同改变。如果未来某种核酸药物平台能够针对不同单基因疾病，快速更换治疗序列而不需要重新建立整套复杂研发流程，那么原本因为患者过少而没有商业价值的疾病，可能会逐渐拥有开发治疗方法的机会。这可能是生命科学下一轮技术进步最值得关注的社会价值之一。九、现代医学究竟还缺少什么？如果把这些疾病放在一起分析，会发现它们无法治愈的原因并不相同。克雅氏病涉及异常蛋白构象的自我传播，以及极其迅速的神经损伤；狂犬病的关键是病毒进入中枢神经系统以后，治疗时机已经明显滞后；亨廷顿病虽然拥有明确致病基因，却仍然受到中枢递送和不可逆神经元损伤的限制；ALS存在显著的分子异质性；胶质母细胞瘤则主要面临肿瘤浸润、异质性和复发问题。因此，不存在一种万能的新药平台，只要解决蛋白设计或者基因编辑，就能够同时解决所有尚未治愈的疾病。从研发角度看，未来最值得关注的可能是几类底层能力：更准确地识别真正驱动疾病的机制，让治疗分子进入过去无法有效到达的组织，在疾病早期就发现并干预病理过程，以及在损伤发生以后重新建立组织功能。这里面有些问题适合通过RNA药物解决，有些需要细胞治疗和组织工程，也有些必须依靠基础神经科学和疾病机制研究取得新的突破。而且，即使某一种技术能够把疾病相关蛋白的表达降低90%，仍然不能直接证明它能够治愈疾病，因为决定患者结局的可能不仅仅是这一种蛋白。真正的医学突破，不是让实验室指标变得更加漂亮，而是能够让患者活得更久、更健康，或者重新获得已经丧失的功能。十、无药可治究竟意味着什么？今天，一种疾病被称为无药可治，可能意味着它缺少任何有效的病程改变治疗，也可能意味着现有药物只能延缓恶化，还有可能意味着我们已经能够长期控制它，但无法彻底清除病因。这些差别不只是医学术语，而是决定药物研发方向和投资价值的核心信息。如果一种疾病完全没有有效治疗，第一款能够改变病程的药物就可能具有巨大的临床价值；如果一种疾病已经拥有能够长期控制症状的成熟疗法，新药则必须证明更好的疗效、安全性、依从性或者真正根治的能力。而对于那些具有明确分子病因、却因为递送困难或者研发成本过高而长期缺少治疗的疾病，真正具有颠覆性的创新可能不是重新发现一种致病机制，而是把已经知道应该怎样做的事情，变成能够在人身上可靠实施的治疗。回顾医学发展的历史，很多今天能够被有效治疗的疾病，几十年前也曾被认为无法攻克。HIV从致命感染逐渐变成可以长期控制的慢性疾病，部分遗传性血液病开始拥有基因编辑治疗，一些神经退行性疾病也正在出现针对具体分子机制的早期疗法。但这些进展不意味着所有疾病终将被轻易治愈。随着医学不断解决相对容易的问题，剩下的疾病往往越来越集中于复杂的生物学机制、不可逆的组织损伤和难以实施的治疗过程。现代医学真正的边界，可能已经不只是我们知不知道疾病为什么发生，而是我们能否在正确的时间、正确的细胞和组织中干预病因，并且在必要时恢复已经受损的生命功能。当这种能力逐渐成熟，所谓“无药可治”的疾病名单才有可能真正缩短。

点击上方蓝字关注“钟书神经药研所” 当地时间2026年10月23日，Alnylam Pharmaceuticals公布了旗下试验性药物Brezosiran（ALN-HTT02）在亨廷顿病（HD）患者的临床1b期积极研究数据。 初步研究结果显示，接受单次ALN-HTT02鞘内注射治疗后，HD患者脑脊液（CSF）中突变亨廷顿蛋白（mHTT）平均减少60%，个体患者最高降幅达80%。 这些数据在波兰克拉科夫举行的2026年欧洲亨廷顿病网络（EHDN）临床研究大会上以口头报告和壁报形式展示。 Brezosiran（ALN-HTT02）是一种在研的、鞘内给药的干扰RNA（RNAi）治疗药物，其利用Alnylam专有的C16偶联平台实现向中枢神经系统的递送。 Brezosiran靶向亨廷顿（HTT）mRNA转录本的1号外显子，这是一种差异化的靶向策略，旨在减少所有形式亨廷顿蛋白的产生，包括全长突变型HTT和较短的突变型HTT1a，二者均可能是疾病进展的重要驱动因素。 在非人灵长类动物中进行的临床前研究显示，中、高剂量多次鞘内注射给药可显著降低模型动物大脑皮层内mHTT蛋白含量（降幅最高至90%），且未观察到神经系统异常，也未引起脑脊液中炎症标志物或神经丝轻链（NfL）水平的变化。 临床1b期研究设计和结果 临床1b期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量研究，评估brezosiran（ALN-HTT02）的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。 这项正在进行的研究纳入25至70岁、经基因确诊为亨廷顿病且处于HD-ISS 2期或早期3期的成人患者，分配至6个不同的剂量组中接受活性药物或匹配的安慰剂治疗。 该研究包括为期6个月的双盲治疗期，0-12个月的随访期，以及为期36个月的开放标签扩展期。此次公布的数据为前5个月剂量组中患者最多随访至12个月的数据。 初步研究结果显示: 在前5个剂量组患者中，观察到CSF mHTT的剂量依赖性降低，在迄今评估的最高剂量组中，第3个月较基线的平均降低幅度为60-64%，最大个体降低幅度达83%。 在单次给药后6个月，最高剂量组患者仍可维持约50%以上的CSF mHTT下降。 该研究中观察到的mHTT持续性降低的趋势表明，在后续临床开发中有望采用每年给药两次的方案。 研究观察到令人鼓舞的安全性和耐受性特征，CSF炎症标志物、CSF神经丝轻链（NfL）或脑室体积均未出现剂量依赖性增加。 所有符合条件的1b期研究的参与者均可选择转入1b期开放标签扩展（OLE）研究，接受每6个月一次的brezosiran治疗，最长36个月，以评估长期安全性、持续靶点结合以及疾病进展的探索性指标。 Alnylam计划在2027年启动一项安慰剂对照的关键性研究，以评估brezosiran减缓亨廷顿病成人患者疾病进展的能力。 更多阅读： UniQure 公布近期管线进展，将如期推进AMT-130用于治疗亨廷顿病的加速审批上市申请 C1q补体抑制剂ANX005治疗亨廷顿病：1b期临床研究积极数据发表 MDS 2026：灵北旗下新型多巴胺受体激动剂Lu AF28996 临床1b期研究数据发表，显著增加“开”期时间，减少异动症 主要参考资料： 1. https://investors.alnylam.com/press-releases 2. https://capella.alnylam.com/our-science/capella-rnai-innovation. 本文图片和内容主要来自官方和学术网站公开发表信息，如涉及版权问题，请联系删除。本文内容仅供信息分享和学术探讨之用，不构成任何形式的医学建议或健康指导。 欢迎加入钟书神经药研所读者交流群，在这里畅聊有关神经系统药物研发的一切有趣的事！ 文｜神经小迷妹 交流请加小编微信 医学科普 药学资讯 长按关注