Glucagon Hydrochloride (Novo Nordisk)

▎药明康德内容团队编辑 本期看点 1. 治疗对CD19靶向CAR-T细胞疗法耐药的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的CD22靶向CAR-T细胞疗法firi-cel公布积极1期临床试验数据，过半患者肿瘤完全消失。 2. 口服GLP-1和胰淀素的长效共激动剂amycretin在一项1期临床试验中使肥胖患者在用药12周后减重超过13.1%。 3. 治疗帕金森病的细胞疗法TED-A9在一项早期临床试验中使3名患者的运动能力获得显著改善。 药明康德内容团队整理 Firicabtagene autoleucel（firi-cel）：公布1期临床试验数据 CARGO Therapeutics公司宣布，《柳叶刀》杂志发表了斯坦福大学医学院进行的一项单中心1期临床研究的积极数据，该研究评估了CARGO公司的CD22靶向CAR-T细胞疗法firicabtagene autoleucel（firi-cel）治疗对CD19靶向CAR-T细胞疗法耐药的大B细胞淋巴瘤患者。这款CAR-T疗法是由患者自体T细胞经慢病毒载体（m971-BBZ）转导而制造出来的，目前CARGO Therapeutics拥有它的研发权利。 发布于《柳叶刀》的临床数据截至2023年5月22日，在中位随访时间23.3个月期间，所有接受治疗患者的总缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率分别为68%和53%。CARGO在今年5月的欧洲血液学协会（EHA）大会上公布了该试验的更新数据。截至2024年2月1日，在中位随访31.4个月期间，所有接受治疗患者的ORR和CR率仍分别为68%和53%。其中，29例接受剂量水平1（DL1）治疗的患者在中位随访29.8个月时的中位总生存期（mOS）为25.7个月（95% CI：9.2-NE），预估的2年生存率为52%。对于达到CR的患者，其中位无进展生存期（PFS）、缓解持续时间和总生存期尚未达到。自2023年11月的最后一次数据截止以来，20名达到CR的患者中没有观察到新的复发。此外，在DL1中持续没有观察到3级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生。新闻稿指出，美国FDA在检视试验初步数据后罕见地主动联系斯坦福医学中心，敦促其为该疗法申请突破性疗法认定（BTD）。 Amycretin：公布1期临床试验的新数据 诺和诺德（Novo Nordisk）公布了其口服GLP-1和胰淀素的长效共激动剂amycretin的详细1期临床试验结果。分析显示，试验12周时，接受最高剂量amycretin的受试者的体重降幅高达13.1%，且受试者的体重下降尚未达到平台期。根据此积极结果，诺和诺德将对amycretin进行进一步开发。 ▲Amycretin在1期试验中的减重效果（图片来源：参考资料[6]） 行业媒体Fierce Biotech在过去的报道中指出，已过STEP-1临床试验结果显示司美格鲁肽组患者在68周试验期间的体重降幅为14.9%。虽然不同临床试验之间的结果难以一同比较，但amycretin在1期试验早期结果中所展现的快速减重效果，体现了该药物的巨大潜力。目前诺和诺德正在计划进行更大规模和更长时间的研究以全面评估amycretin的疗效和安全性，其中，旨在评估该疗法皮下注射剂型的2期试验正在进行患者招募。 TED-A9：公布1/2a期临床试验数据 S.BIOMEDICS公司宣布了其细胞疗法TED-A9在治疗帕金森病的1/2期临床试验中的首批3名受试者的1年随访数据。TED-A9是一款通过对人类胚胎干细胞（hESC）进行小分子化合物处理而生成的高度纯化中脑多巴胺能祖细胞。 此次公布的3名接受低剂量TED-A9治疗的患者的数据表明了TED-A9的安全性和有效性。患者在细胞植入一年后进行的核磁共振成像（MRI）和CT扫描显示，细胞移植或手术均未出现相关的不良反应；多巴胺转运蛋白（DAT）脑成像（FP-CIT-PET）显示多巴胺转运蛋白水平增加，意味着多巴胺神经元可能已定植并与患者的帕金森病症状改善相关；客观测量运动功能的MDS-帕金森病统一评定量表（MDS-UPDRS）第III部分评估显示，平均得分从基线的61.7分下降到一年后治疗后的49.0分，改善了12.7分，显示患者的运动能力得到了显著的改善。 INT2104：获得澳大利亚人类研究伦理委员会批准启动1期临床试验 Interius BioTherapeutics公司宣布，已获得澳大利亚治疗用品管理局（TGA）的人类研究伦理委员会（HREC）批准和临床试验通知（CTN）许可，以进行其在研体内CAR-T疗法INT2104的临床1期试验，用以治疗B细胞恶性肿瘤。INT2104是一种在研慢病毒载体基因疗法，设计靶向CD7阳性的T细胞和NK细胞，并传递CAR转基因，以在体内生成效应CAR-T和CAR-NK细胞。这些CAR细胞靶向CD20阳性B细胞，用于治疗B细胞恶性肿瘤。与体外CAR-T疗法不同，INT2104是一种现货型的单剂量疗法，可通过静脉输注系统性给药，患者无需进行淋巴清除，治疗时不需要任何特殊设备或人员培训。 该疗法在临床前实验中展现出积极的抗肿瘤作用。在系统性淋巴瘤小鼠模型中，单次静脉输注广泛剂量范围的INT2104可实现肿瘤完全消除。在未进行化疗预处理的非人灵长类动物中，单次载体输注后观察到显著的B细胞耗竭且没有观察到药物毒性，其中一只动物的B细胞耗竭效果已持续超过6个月。Interius计划在2024年第四季度开始试验，并有望在2025年第一季度实现关键里程碑。根据行业媒体STAT报道，INT2104是首个进入人体临床试验的体内CAR-T疗法。 Rebonuputemcel：公布1/2期临床试验数据 DiscGenics公司宣布在International Journal of Spine Surgery杂志上发表了同种异体椎间盘祖细胞疗法（IDCT）rebonuputemcel治疗疼痛性腰椎退行性椎间盘疾病（DDD）的1/2期联合临床研究的结果。IDCT是一种独立的单次注射生物疗法，旨在阻止有症状的腰椎间盘退行性病变的进展，并使椎间盘由内而外再生。IDCT中的活性成分是从捐赠的成人椎间盘组织中提取的活的祖细胞群。这些细胞经过多步骤的富集和扩增，导致细胞显著增殖和表型变化。随后，这些椎间盘源细胞会与粘性透明质酸钠溶液和辅料混合，成为最终的现货型细胞疗法IDCT。IDCT需要冷冻保存，可在门诊环境下经皮注射到椎间盘中使用。IDCT已获得美国FDA的再生医学先进疗法（RMAT）认定和快速通道资格。 此次公布的结果显示，该研究达到了主要的安全性和有效性终点，单次椎间盘内注射高剂量IDCT可安全地增加椎间盘体积，并在腰椎间盘退行性病变患者注射后的2年内对患者的背痛、残疾和生活质量产生具有统计学意义和临床意义的改善。安全性方面，少数患者（18.3%）报告了严重不良事件，其中最高比例的报告来自安慰剂组。 AMT-130：公布1/2期临床试验的新数据 uniQure公司宣布其通过大脑直接注射的在研基因疗法AMT-130在治疗亨廷顿病（HD）的1/2期临床试验中获得积极中期结果。uniQure同时宣布AMT-130获得针对HD的首个RMAT认定。AMT-130是uniQure首个聚焦中枢神经系统的基因疗法，由AAV5载体携带专门沉默亨廷顿（HTT）基因表达的微RNA（microRNA），利用该公司专有的miQURE沉默技术，抑制突变亨廷顿蛋白的产生。在这项试验中，研究人员利用MRI成像引导，将基因疗法直接注射到大脑的壳核和尾状核中。 此次公布的结果显示，在24个月时，接受高剂量AMT-130治疗的HD患者的疾病进展减缓达80%，且其脑脊液（CSF）中的神经丝蛋白轻链（NfL）水平显著低于基线水平。此外，与基线相比，在24个月的随访中，接受高剂量AMT-130治疗患者的运动和认知功能测量结果几乎保持稳定。根据迄今为止的数据，AMT-130在两种剂量下均显示出良好的耐受性和安全性。没有报告新的与AMT-130相关的严重不良事件。 SKY-0515：公布1期临床试验数据 Skyhawk Therapeutics公司公布了SKY-0515在1期临床试验A部分和B部分中的积极结果。SKY-0515正被开发为亨廷顿氏病的潜在治疗药物。SKY-0515是Skyhawk公司通过其新型RNA剪接平台开发的在研小分子RNA剪接修饰剂，旨在减少HTT蛋白和PMS1蛋白。PMS1蛋白是体细胞CAG重复扩增和HD病理学的一个关键驱动因素。 ▲多剂量递增研究的结果（图片来源：参考资料[9]） 此次公布的结果显示，SKY-0515在健康受试者中显示出剂量依赖性的HTT mRNA降低，在多剂量递增研究中，最高剂量组的降低幅度为72%。SKY-0515在所有测试剂量下的耐受性均良好，鉴于这些积极的初步结果，该公司计划在2024年第三季度在患者组中进行剂量测试，并计划在明年年初启动2期研究。 STP122G：公布1期临床试验的中期数据 圣诺制药（Sirnaomics）宣布在研RNAi疗法STP122G用于抗凝治疗的1期临床试验的第二患者队列圆满完成，并公布了中期数据。STP122G为第三代靶向凝血因子XI的抗凝血药物，适用于先前治疗不能完全防止出血情况的凝血障碍患者。因子XI是一种主要由肝脏内的肝细胞所产生的酶，其在人体凝血过程中发挥着重要作用。作为一种基于圣诺制药的GalAhead mxRNA递送平台的候选RNAi疗法，STP122G以肝细胞为靶点，抑制因子XI的产生，具有长期疗效及较小的出血风险。 该临床试验的第二患者队列组由8名健康受试者组成。受试者通过皮下注射完成了50毫克剂量的注射，并接受了140天的随访。安全数据显示，没有发现剂量限制性毒性或严重不良事件，同时观察到了与剂量相关的靶点沉默活性。故此本次临床研究将推进至下一队列剂量组。 Danuglipron：公布1期临床试验数据 辉瑞（Pfizer）宣布，基于进行中1期试验的药代动力学研究结果，公司已选择推进每日一次改良释放剂型danuglipron的临床开发用于治疗肥胖患者。Danuglipron（PF-06882961）是一款小分子口服胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，与大分子GLP-1类似物不同的是，它们可通过更为简便的口服方式使用，并且不受食物或者服用时间的限制。 此次公布的研究结果显示支持每日一次给药的药代动力学特征，其安全性与之前的danuglipron研究一致，在超过1400名研究受试者中未观察到肝酶升高。辉瑞计划在2024年下半年进行剂量优化研究，评估多种改良释放剂型的剂量，以为注册性试验提供信息。 RGT-61159：IND申请获得FDA许可 Rgenta Therapeutics公司宣布，其口服小分子RNA调节剂RGT-61159的IND申请获得FDA批准，可开展1a/1b期临床试验。RGT-61159旨在特异性调节转录因子MYB的RNA剪接，从而抑制致癌MYB蛋白的产生。RGT-61159有潜力抑制MYB蛋白过度表达的癌细胞的增殖或诱导细胞死亡。MYB是细胞增殖分化过程的主调节因子，它的异常表达已在多种人类癌症中得到证实，包括腺样囊性癌（ACC）、急性髓性白血病（AML）、T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）、结直肠癌（CRC）、小细胞肺癌（SCLC）和乳腺癌。RGT-61159正在开发用于治疗ACC、CRC和其他实体瘤，以及AML。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料（可上下滑动查看） [1] uniQure Announces Positive Interim Data Update Demonstrating Slowing of Disease Progression in Phase I/II Trials of AMT-130 for Huntington’s Disease. 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2024年6月25日，诺和诺德官宣：国家药品监督管理局（NMPA）批准了司美格鲁肽注射液的减肥适应症在中国的上市申请！ 该药适用于初始BMI≥30kg/m2，或者BMI在27-30kg/m2之间且存在至少一种体重相关合并症（比如：高血压、高血糖、血脂异常等等）的超重和肥胖患者，能实现平均17%（16.8kg）的体重降幅，从而进行科学、有效的体重管理。 据悉，这是全球首个且目前唯一用于长期体重管理的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1）周制剂。 千呼万唤始出来！作为火爆全球的“减肥神药”，司美格鲁肽用于体重管理的适应症终于在我国获批，以后可以“名正言顺”地注射司美格鲁肽来减肥了？ “减肥神药”司美格鲁肽？ 最初，司美格鲁肽被批准用于降血糖。作为新型GLP-1类似物，司美格鲁肽能有效地抑制胰高血糖素的释放，从而间接发挥降低血糖的作用。 该药物的一大优点在于：体内半衰期在1周左右，因此能实现一周给药一次。凭此，“一周打一次”的司美格鲁肽迅速取代了上一代降糖药，并于2021年4月在我国上市。 事实上，司美格鲁肽控制体重的作用算是“顺带”——因其能够模拟胰高血糖素的作用，增加了人体对胰岛素的敏感性。在此基础上，饭后的饱腹感提升了，胃排空的速率减慢了，自然能够减少饥饿感、热量摄入以及体重。 早在2021年3月，医学顶刊之一《NEJM》发布的全球性重磅临床试验显示：仅需每周给药一次2.4mg，司美格鲁肽使得肥胖参与者的体重狠狠地下降了15.3kg！在整个试验期间，有将近七成的参与者体重减轻了10%以上，而降低15%以上的人数超一半。 DOI: 10.1056/NEJMoa2032183 同年4月，司美格鲁肽注射液的减肥适应症便获得了美国FDA批准后上市，继而也获得了欧盟的批准。 2023年5月，诺和诺德官网上公布的OASIS 1研究IIIa期试验结果更是给超重或肥胖患者来了一剂“强心针”——在68周的治疗后，口服50mg司美格鲁肽组的患者体重显著下降了17.4%，约18.3kg！ NOVO NORDISK官网 在基线时，参与者的平均体重为105.4kg。经过68周的治疗后，治疗组（每日口服司美格鲁肽50mg+生活方式干预）的体重显著降低了17.4%，远超对照组（口服安慰剂+生活方式干预）的1.8%。 此外，接受口服50mg司美格鲁肽治疗的参与者中，89.2%在68周干预后体重减轻了≥5%，而该比例在对照组中仅为25.8%。 临床试验的成功以及明星的“现身说法”，给司美格鲁肽贴上了“减肥神药”的标签。 诺和诺德执行副总裁Martin Holst Lange曾介绍道，“我们非常兴奋地观察到口服版司美格鲁肽表现出的良好减重效果，今后肥胖症患者可以根据自己的需要去选择每天服用片剂或每周注射2.4mg。” 司美减重适应症在我国上市进程 与此同时，生物制药公司也在积极地推动司美格鲁肽在我国的临床研究和上市流程。 2023年，诺和诺德完成了一项以中国人群为主的III期临床STEP7研究，用于评估肥胖患者中2.4mg司美格鲁肽注射液的疗效以及安全性。 结果显示，在第44周时，注射司美格鲁肽的肥胖患者的体重下降了12.1%，远远高于对照组的3.6%。此外，治疗组的多个临床数据出现了改善，包括腰围、收缩压、HbA1c等等。 使用司美格鲁肽后的体重变化情况 万众瞩目中，2023年6月，司美格鲁肽注射液的减重适应症上市申请获得了NMPA的批准。 而一年后的今天，该药终于上市成功！ 真的能放心减肥了？警惕！ 但所谓“药红是非多”，每种药物都存在或多或少的副作用，司美格鲁肽也不例外。 去年，来自哥伦比亚大学医学院的研究团队提示，包括司美格鲁肽在内的GLP-1激动剂存在一定的不良反应，与胰腺炎、胃轻瘫以及肠梗阻等胃肠道疾病风险的增加有关。目前，FDA通报的副作用也主要集中在胃肠道。 GLP-1激动剂与安非他酮-纳曲酮使用者的胃肠道疾病发生风险 来自约翰斯·霍普金斯医院的研究团队给想用司美格鲁肽减肥的人们“当头又一棒”（尤其是男性）——非糖尿病的肥胖男性服用司美格鲁肽之后，出现勃起功能障碍和睾酮素缺乏症的几率明显升高！ 具体来说，在使用司美格鲁肽的非糖尿病肥胖男性中，有1.47%的人被诊断出患有勃起功能障碍（ED）或被开具5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i，是一种抑制磷酸二酯酶活性的药物,可用于治疗男性勃起功能障碍等疾病），而匹配对照组中该比例仅为0.32%；前者的风险约是后者的4.5倍。 与之类似，睾酮素缺乏症也出现了相近的情况。具体来说，使用司美格鲁肽组的参与者有1.53%被诊断为睾酮素缺乏症，而对照组仅有0.80%；也就说是，接受司美格鲁肽的治疗使得罹患睾酮素缺乏症的风险显著增加了90%。 不过，司美格鲁肽的使用并不会增加良性前列腺增生的风险。 综上，与匹配的对照组相比，非糖尿病的肥胖男性使用司美格鲁肽后，被诊断为ED和睾酮素缺乏症的风险显著增加，分别提高了350%和90%。 （详情可见：减肥“神药”司美格鲁肽大翻车，非糖尿病男性使用后阳痿风险增加4.5倍？Nature子刊最新研究给出警示！） 司美格鲁肽的使用对疾病的影响 这这这......难道减肥和性福不能兼得吗？！ 值得一提的是，体重过重与性激素水平异常、微血管功能障碍和慢性全身性炎症密切相关。由于内脏组织中芳香化酶的表达增加，肥胖男性体内常出现睾酮水平低、雌二醇水平升高的情况，从而导致继发性性功能减退。因此，肥胖本身就会提高ED的患病率，范围在13.0%到42.1%不等。 而相反，通过减少体内多余的脂肪，男性体内激素水平有望恢复正常，所以减肥实际是有益于性功能健康的。早期有研究显示，司美格鲁肽对减肥和心血管的益处，有很大可能会降低ED的患病风险，但其影响仍没有定论，需要更进一步的探索。 总结来说，想要使用司美格鲁肽进行减肥的读者，还应当全面地考虑药物的副作用，提前权衡利弊！ 参考资料： [1]Khoo TK, Lin J. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;385(1):e4. doi:10.1056/NEJMc2106918 [2]Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA. Published online October 05, 2023. doi:10.1001/jama.2023.19574 [3]Able, C., Liao, B., Saffati, G. et al. Prescribing semaglutide for weight loss in non-diabetic, obese patients is associated with an increased risk of erectile dysfunction: a TriNetX database study. Int J Impot Res (2024). https://doi.org/10.1038/s41443-024-00895-6 撰文 | Swagpp 编辑 | Swagpp 来源 | 梅斯医学 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！