ZymoGenetics, Inc.

2023年3月27日，全球首家外泌体医疗科技公司Codiak Biosciences（下称Codiak）宣布已申请“Chapter 11”破产保护，并将在合理可行的情况下为整体业务或核心资产寻求买家。Chapter 11即美国《破产法》第十一章，该章的条文规定，需给债务企业一次重整和暂缓还债的机会，提高其复活的可能性。 尽管如此，彼时仍有不少声音认为，Codiak对外泌体疗法的尝试走到了尽头。而另一派观点则更多表达了纯粹的震惊，毕竟就在Codiak宣告破产之前，还有不少投资人和分析师认为其股价还能在2023年底涨10倍，而宣告破产后，Codiak股票当天下跌52%。 如此分裂的认知背后，正是处于萌芽阶段的外泌体产业，所面临的巨大机遇和挑战的侧写。外泌体被称为“天然的脂质纳米颗粒”，是正常生理状态或某些特定病理状态下从细胞中释放的细胞外囊泡子集。因其具有在蛋白质、核酸和其他生物分子形式间传递信息的功能而广受科学界的关注。随着研究的深入，外泌体的生物特性使其成为肿瘤诊断液体活检中的黑马，并且是全球给予厚望的下一代革命性药物载体，未来想象空间巨大。 以胰腺癌诊断切入，创业初期转向工程化建设 约50年前，研究人员首次在人体血浆中观察到微小颗粒，即一种被命名为“血小板微尘” 的物质，富含脂质且可能参与血小板激活过程。直到20世纪80年代，研究人员才首次明确了这些大小在30-150nm之间的细胞外囊泡的定义，并创造了“外泌体”一词。 与脂质体一样，外泌体由脂膜和内部水介质组成。但研究人员发现外泌体结构更复杂，含有大量蛋白质和脂质。外泌体可在大多数真核细胞的内涵体间隔中产生，与质膜融合后释放至细胞外隙。经分泌细胞释放后，通过几种机制向受体细胞传输信息，包括表面受体相互作用、质膜融合、受体介导的内吞作用、吞噬作用和/或微胞饮现象。  外泌体/细胞外囊泡产生及结构特点 2013年，James Rothman、Randy Schekman和Thomas C. Südho三位科学家因发现细胞囊泡运输与调节机制而荣获诺贝尔生理学或医学奖。此后的十多年中，作为细胞囊泡主要类型的外泌体开启“狂飙”模式，吸纳了大量科研经费投入，每年数千篇论文发表，一度成为当仁不让的科研热点。 具体到创新药物载体领域，相较于AAV等病毒载体和LNP等非病毒载体，天然来源的外泌体具有组织相容性高、可到达常规载体无法到达的组织和细胞、载体容量大、生产成本低等诸多优势，被认为是一种理想的新型药物递送载体。 无独有偶，Codiak创始人之一的Raghu Kalluri曾担任MD Anderson癌症中心癌生物学主任，而实验室主要研究方向正是细胞和组织微环境以及外泌体在癌症进展和转移中的作用。2015年6月， Kalluri团队发现细胞表面聚糖Glypican-1可以作为胰腺癌诊断和筛查，成果发表在Nature杂志上。 另一联合创始人Doug Williams曾于2011年1月至2015年7月担任渤健的研发执行副总裁。在加入渤健之前，他是ZymoGenetics的CEO和董事会成员。值得一提的是，在担任CEO期间，ZymoGenetics被百事美施贵宝以9.85亿美元收购。更早之前，Williams曾任Seattle Genetics的首席科学官和研发执行副总裁，以及安进的高级副总裁。 2015年，目睹外泌体作为药物递送载体的可行性验证后，Kalluri与Williams联手，并在知名投资机构ARCH Venture Partner与Flagship Pioneering共同推动下，成立初创企业Codiak，成为公认的外泌体先驱。 不难看出，Codiak的创始遵循了典型的“科学家+职业经理人”组合模式，起点颇高。而Codiak随后的发展也可谓顺利。创立当年，Codiak就完成了3100万美元A轮融资。2016-2017年间，先后完成B轮融资6100万美元B轮融资和总额达7650万美元C轮融资。发展不到两年，Codiak的累计筹资近1.7亿美元。 在此期间，Codiak期间经历了一次重大战略调整。首先在研究方向上，Kalluri团队发现外泌体靶向Kras（G12D）可以治疗胰腺癌，并开发生产临床级别外泌体用于治疗胰腺癌的技术。值得一提的是， Codiak获得第一笔投资，靠的Kalluri针对胰腺癌诊断的研究；而2017年，公司完成融资后开始往工程化外泌体进军。 2019年，Codiak公开其专有的技术平台engEx™，此后两年，公司各项工作按部就班地推进，旗下管线exoIL-12和exoSTING相继进入临床，并与多家大型药企达成合作协议。2020年，Codiak首次将外泌体疗法推进到人体临床试验，并在随后登陆纳斯达克。 而就在上市后两年，即2022年8月，Codiak宣布停止ExoIL-12和ExoSTING的临床推进，同时裁员37%。一年后，公司宣告破产。 专有engEx™平台拓展适配药物范围，合作模式抢占新药研发与商业化先发优势 Codiak利用engEx™平台，可以将各种类型的药物（涵盖各种类型的生物活性分子，包括小分子、核酸、蛋白质、抗体、酶、细胞因子和复杂的配体）整合到精心设计的工程化外泌体中，并将其靶向至特定的细胞与组织，改变受体细胞的生物学功能，产生预期的治疗效果。 ■ 以肿瘤免疫治疗为切入口，研发进度领先 Codiak目前的研发管线均是针对肿瘤疾病的免疫治疗新药。ExoIL-12、ExoSTING进展最快，ExoASO-STAT6为公司内部的后起之秀。 其中，ExoIL-12是第一个在人类身上进行评估的工程化外泌体治疗候选药物，也是目前Codiak临床开发的两个计划之一。exoIL-12是使用该公司专有的engEx™平台设计的，旨在使用外泌体蛋白PTGFRN作为支架，表面展示强大的抗肿瘤功能细胞因子IL-12。ExoIL-12的原理为：在外泌体表面携带IL-12（白细胞介素家族成员，可调节免疫细胞，影响免疫应答），将IL-12定向递送到肿瘤微环境中来增强IL-12的剂量，并减少IL-12的全身暴露，激活人体免疫系统对抗肿瘤的免疫反应，同时减少IL-12暴露造成的副作用。ExoIL-12候选药物重点关注皮肤T细胞淋巴瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、三阴性乳腺癌等肿瘤患者的治疗。 ExoSTING通过外泌体将STING（stimulator of interferon genes，干扰素基因刺激因子）激动剂整合到外泌体腔内，同时在外泌体表面表达PTGFRN蛋白，PTGFRN的高水平表达可以将STING激动剂定向递送至肿瘤微环境中的抗原呈递细胞（APC），诱导干扰素基因的表达，局部激活人体的免疫应答以杀伤肿瘤细胞。ExoSTING适应症主要为实体瘤，有望用于包括转移性头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、间变性甲状腺癌和皮肤鳞状细胞癌症患者的治疗。 ExoASO-STAT6重点关注肝细胞性肝癌、胰腺导管腺癌、结直肠癌等疾病的治疗。ExoASO-STAT6同样是一种工程化的外泌体精准药物候选药，它被设计为能够选择性地递送ASO（反义寡核苷酸，其碱基顺序排列可以与特定的靶标RNA序列互补，影响靶标基因的表达，例如结合相应的mRNA使之沉默），以破坏肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的STAT6信号传导，并诱导抗肿瘤免疫反应。TAMs通过表现出免疫抑制性的M2表型来促进肿瘤生长，将TAMs重编程为促炎的M1表型是诱导抗肿瘤免疫免疫反应的一种潜在方法。 ■ 轻资产、重商业合作的发展模式 建立了工程化外泌体设计的核心技术之后，Codiak选择积极与制药公司和实力雄厚的科研机构共同研发的合作模式。此举对于成立不久，研发负担重但商业化能力又较弱的Codiak来说，可以助其专注创新药物载体技术的研发工作，加速研发进度，通过里程碑付款等减轻资金压力。另一方面，Codiak可以借力生物制药公司在药物临床研究、新药申请和商业化推广等产业化经验，提高新药研发与上市销售的成功率，也有望提前锁定未来产品上市销售的特许权使用费收入，快速抢占外泌体治疗药物的市场。 紧接着在2019年初，Codiak与Jazz达成了合作协议。根据协议，Jazz同意向Codiak支付5600万美元的预付款，并在所有五个项目中支付高达2000万美元的临床前开发里程碑付款，对于实现里程碑的每个靶标，Jazz将支付高达2亿美元的费用。此外，在I/II期临床试验结束后，Jazz将负责后续的临床试验、新药申请以及商业化推广。 2020年6月，Codiak与罕见病生物制药公司Sarepta Therapeutics签订了5个神经肌肉系统疾病靶标药物开发的合作协议。Sarepta Therapeutics提供了1000万美元的研发经费，并且在未来可以针对其中具备发展潜力的候选药物实施独家选择与商业开发的权利。针对实施选择权的药物，Codiak负责临床前研究和开发、并准临床试验的申报，而Sarepta将负责临床开发和未来的商业推广。与此同时，由于发展阶段与新冠流行时期重合，Codiak与Ragon研究所达成了两项战略合作，利用Codiak建立的模块化疫苗系统exoVACC平台，共同开发基于工程化外泌体的、针对SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）和人类免疫缺陷病毒（HIV）的疫苗。 难逃破产命运，创新药研发诅咒还是产品差异化优势不够？ 然而，即便有融资资金和商业合作首付款，Codiak还是难逃破产的命运。 第一道裂痕出现在2022年8月份，彼时Codiak再度调整战略，裁掉了三分之一以上的员工（只剩下53 名全职员工），并暂停了两项候选药物的II期临床计划，这两项药物恰好是进度推进顺利的ExoIL-12和ExoSTING。与此同时，Codiak宣布公司后续会将资源集中在exoASO-STAT6上，彼时这款管线处于I期临床。Codiak还保留了其临床前管线engEx-AAV，旨在强化基于AAV载体基因治疗的管线。 2022年9月底，Codiak持有5180万美元现金、等价物和证券，但由于本季度亏损 1930万美元，该公司需要获得大量资金来填补资金缺口并继续经营，可谓创新药研发难过的一道资金门槛。 不过，业内也有观点认为，论及Codiak的破产，不能绕开外泌体技术发展，更不能忽视Codiak内部决策和旗下产品的临床结果。 ExoIL-12和ExoSTING在2022年公布了I期临床结果。I期临床主要是剂量确定和安全性研究。其中，IL-12由于系统毒性一直成药困难，因此Codiak旗下的ExoIL-12一直以来备受业内期待，其I期临床结果也显示安全性很好，其中exoIL-12还实现了皮肤T细胞淋巴瘤的完全治愈。但问题在于，良好的安全性结果并不会引起行业的较大反响，毕竟外泌体作为一个全新的火热概念火热出世时，无论是学界还是市场都会对相关产品寄予厚望，而良好的安全性结果还不足以填补这种巨大的期待。 其次，ExoIL-12的适应症是一种皮肤癌，给药方式是瘤内注射。尽管这是公司内部的决策确定的研发方向，但瘤内注射本身是传统的化疗，以及溶瘤病毒等疗法均能达到的，而Codiak没有在给药方式上做出创新，与期待仍有些不符。而身为创始人之一的Kalluri在2020年后，也鲜少公开基于公司开展的外泌体研究业务。 曾于Codiak工作过的许可博士在接受访谈时表示：“作为一种药物递送系统，大家都希望外泌体能够和其他的药物递送系统（比如LNP、病毒）相比展现出更强大的优势。如果没有展现出特别巨大的优势，反而是个负面的东西。在很多行业里面，非正面就是负面，没有中间地带。” 总体而言，Codiak作为先行者，成功推动两个项目进入临床，证明了异源外泌体的安全性，而临床结果同时体现了有效性。公司旗下GMP工厂证明了外泌体规模化生产和质量控制不是外泌体的难点。若硬要说不足，或许是瘤内注射的给药方式在一众创新产品中缺乏吸睛力度，而这放在一家具有有“外泌体先驱”称呼的企业上，还达不到让行业惊艳的程度，因此资本市场给予Codiak的价值预期较低，Codiak现阶段也难以得到更多回馈。 具有安全性较好、可重复注射、屏障穿越等特性，外泌体的临床应用中，药物递送一直是较为被看好、相对火热的方向。例如外泌体向肺部递送药物有望采用吸入这种无创的给药方式，外泌体本身有组织选择性，也可以在肺部维持比较长的时间，所以存在差异化优势。另有尚未得到较好解决的递送场景与难点，是外泌体可能产生突破的领域。 至于Codiak的遗产，创始人Williams 的话或许可以概述：“看到Codiak的基本原则之一在目前的试验中得到证实，这是令人振奋的。即工程化改造的外泌体有机会提供定制治疗有效载荷以提供积极的生物反应，同时限制非预期的副作用。” 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

当下，合成生物学发展势如破竹，不断掀起市场热潮。目前已有40多个国家、500多个机构资助合成生物学研究。被誉为“第三次生物技术革命”的合成生物学技术，正以其颠覆性的创新力量驱动着下一代生物制造与未来生物经济的行业变革。 根据麦肯锡预测，未来全球经济活动中，60%的物质产品可以由生物技术生产。在2030年至2040年间，合成生物技术每年将为全球带来2万亿至4万亿美元的直接经济效益。 合成生物学领域所展现出的巨大发展潜力与价值，使其成为名副其实的“黄金赛道”，吸引着众多资本与企业的涌入。近年来，随着DNA合成与测序、基因编辑等关键底层技术以及放大工艺的迭代发展，越来越多的合成生物学的科研成果正在逐渐转化为实际产品，并逐步走向市场。 近期，合成生物学应用领域企业Vera Therapeutics（下称“Vera”）的新药研究亦取得了重大进展。2024年1月25日，Vera宣布其主要临床候选药物Atacicept治疗IgA肾病（IgAN）患者的2b期临床试验ORIGIN开放标签扩展（OLE）研究取得积极数据。 Vera是一家临床阶段的生物技术公司，以低聚物化学和基因编辑技术为基础起家，致力于开发治疗免疫和炎症疾病的创新疗法。重组融合蛋白药物Atacicept是其核心资产，目前正处于 IgAN 关键性 3 期临床试验阶段。根据Atacicept现有的临床表现，Vera认为，Atacicept有望成为潜在的“best-in-class”药物。 前身为基因编辑公司，用关键底层技术开发自免新药 Vera成立于2016年，总部位于美国加利福尼亚州，由生物医药行业资深人士Marshall Fordyce和Beth Seidenberg联合创立。Vera并非一开始就专注于自免领域的创新药物研发，其前身为“Trucode Gene Repair”（下称“Trucode”），成立之初的目标是创新下一代基因编辑技术，以研发出能够治疗遗传性疾病的基因疗法。 彼时，Trucode在低聚物化学、基因编辑和治疗药物开发方面均拥有丰富的技术积累与经验优势。其核心技术是“三重基因编辑技术”，该项技术采用专有的合成肽核酸（PNA）寡聚体和DNA校正序列，通过利用天然DNA修复机制来编辑致病突变。Trucode表示，与当时基于CRISPR或其他核酸酶的基因编辑技术不同，三重基因编辑技术不会导致DNA双链断裂（DSB）损伤，并且该技术有可能在不使用病毒载体的情况下进行静脉内递送。 基于此，Trucode打造了新型三重基因编辑技术平台，该平台以耶鲁大学 Peter Glazer博士、Mark Saltzman博士和Marie Egan博士及其团队的开创性工作为基础。该团队的研究结果证明，装载到可生物降解聚合物纳米粒子中的PNA可在多种动物疾病模型中诱导基因编辑并逆转疾病表型，如β-地中海贫血和囊性纤维化。 2019年9月10日，Trucode走出隐匿模式，宣布完成3400美元融资，投资方为谷歌风投（GV）和凯鹏华盈（KPCB）。 不过，Trucode并未在基因疗法研发道路上坚持太久。2020年4月，公司宣布更名为Vera Therapeutics，并转向自免疾病领域的新药研发。 值得注意的是，合成生物学是一个多学科交叉的前沿研究领域，具有强技术驱动的特征，从微观的基因合成到宏观的放大生产的发酵工程，都存在极高的技术壁垒。在此情况下，先前Trucode搭建的核心团队与技术平台等资源优势，成为了促进Vera在自免领域快速起步的重要基础。 从团队方面来看，更名前后，Marshall Fordyce始终担任公司CEO。Marshall Fordyce拥有哈佛大学学士学位和哈佛医学院医学博士学位，是一位具有超过15年领导团队进行药物开发、临床转化和商业化经验的领导者。在创立Vera之前，Marshall Fordyce曾在凯鹏华盈担任常驻企业家。在其职业生涯早期，Marshall Fordyce曾担任吉利德科学公司（Gilead Sciences）临床研究高级总监，期间参与了7种新药的审批，并曾是吉利德TAF/GENVOYA项目的负责人。 与此同时，为了进一步推动核心项目的开发，Vera在2024年1月任命两位科学家——Robert Brenner和William Turner分别为首席医疗官和首席开发官。 其中，Robert Brenner是肾病领域的专家，拥有超过25年的行业经验。他曾在Orionis Biosciences、AMAG Pharmaceuticals等多家生物技术公司担任首席医疗官、医疗事务高级副总裁等高管职务，为AMAG首个缺铁性贫血治疗药物（Feraheme）的获批和上市做出了贡献。此外，他还曾在安进的肾病学特许经营部门担任过多个职务，期间领导了公司与肾病相关的全球发展项目，并支持两个产品——Aranesp和Sensipar的审批工作，同时促成了公司肾病学医疗事务组织的建立。 William Turner同样是一位行业资深人士。他拥有近30年药物开发和商业化经验，曾领导多个部门完成产品开发的所有阶段。此前，他曾担任Sierra Oncology（被GSK收购）的首席运营官，在此期间，指导了Ojjaara（momelotinib，莫洛替尼）的美国新药申请（NDA）和欧洲营销授权申请（MAA）工作。而在加入Sierra Oncology前，Turner曾在Aimmune Therapeutics（被雀巢收购）、MedImmune等公司担任高管职务，并领导过多个治疗领域的团队开发候选新药。 此外，Vera还吸引了多位具有10余年行业经验的专家加入。首席商务官Lauren Frenz曾在吉利德工作了5年多，领导了多个HIV药物的上市和市场开发；首席运营官David Johnson在生物制药行业拥有30多年的商业化和运营经验，曾在GBT、吉利德、GSK等国际制药公司中担任高管职务，领导并推动了多个新药的上市推出。   Vera核心团队 图源：Vera官网 自此，Vera已经打造了一个新药研发领域平均具有超过15年经验的团队，核心成员均从吉利德、安进、阿斯利康等跨国药企走出，为公司核心产品的研发推进提供了动力。    核心管线已进入临床3期， 现有临床数据积极 更名换赛道后，Vera把目光转向具有重大未满足临床需求的IgAN领域。 IgAN是一种常见且严重的原发性肾小球疾病。根据弗若斯特沙利文报告，2020年全球IgAN患者人数达930万人，预计2025年该群体将达到970万人，并于2030年达到1020万人。这其中高达50%的患者病情会进展到终末期肾脏病（ESKD）阶段。此时患者自身的肾脏功能将严重衰竭，无法维持正常的生理机能，需要透析或肾移植治疗。 从基因编辑跨越到自身免疫性疾病，Vera并非从零开始，而是选择买进管线。2020年11月9日，Vera和默克宣布就Atacicept达成一项合作协议。根据协议条款，默克将获得Vera 10%的股权、高达6.05亿欧元的开发和商业里程碑以及未来净销售额的特许权使用费。Vera将全权负责阿昔普项目在所有适应症中的开发和商业化。 Atacicept亦是默克收购得来的资产。2008年，默克从Zymogenetics公司手中收购了Atacicept的全球独家开发和商业化权利。然而，默克关于Atacicept的研发并不顺利，2009年多发性硬化症临床失败、2016年系统性红斑狼疮2b期临床失败。不过，Atacicept在IgAN疾病治疗中展现出了积极效果，其在默克开展的治疗IgAN的2a期临床试验中取得了良好的试验数据。 Atacicept是一种重组融合蛋白，含有可溶性跨膜激活剂和钙调亲环素配体相互作用因子（TACI）受体，可与细胞因子B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）结合。这些细胞因子是肿瘤坏死因子家族的成员，可促进与某些自身免疫性疾病，如IgAN和狼疮性肾炎相关的B细胞存活和自身抗体产生。 买进Atacicept后，Vera优先将其纳入IgAN的2b期临床研究中，以评估其对持续出现蛋白尿且病情进展风险较高的IgAN患者的安全性和有效性。该研究于2021年第二季度开始。 2023年6月，Vera宣布Atacicept为期36周的2b期随机、双盲、安慰剂对照试验ORIGIN达到了主要和关键性次要终点。数据显示，患者每周接受一次150mg Atacicept皮下注射给药，到36周时，所有患者的半乳糖缺陷性IgA1（Gd-IgA1）水平较基线降低64%、80%的患者血尿症状得到缓解，患者的估计肾小球滤过率（eGFR）保持稳定、尿蛋白肌酐比值（UPCR）持续降低。与安慰剂组相比，Atacicept显示出临床意义和统计学意义上的显著改善。 2024年，在完成36周试验的116名随机受试者中，有106人完成了72周的治疗。分析数据显示，在接受Atacicept治疗72周后，患者的Gd-IgA1降低了62%、UPCR降低了48%。此外，血尿患者的比例降低到19%，并且所有患者的eGFR持续稳定。 Vera公布这一临床试验数据后，其股价当天大涨49%，市值达11.25亿美元。并且在2024年5月28日，Vera宣布，FDA授予 Atacicept突破性疗法认定，用于IgAN。 目前，Vera正在通过一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，评估150mg Atacicept对持续存在蛋白尿且病情进展风险较高的IgAN 成人患者的安全性和有效性。本次试验预计将于2024年第三季度完成患者招募，有望于2025年上半年公布试验的主要终点结果，而这可能将支持Atacicept在IgAN适应症中的监管批准。同时，Vera后续还将继续探索Atacicept在系统性红斑狼疮、膜性肾病、血球减少症等适应症领域的治疗效果。 除此之外，Vera还有一项在研资产——针对BK病毒（BKV）的单克隆抗体MAU868。  Vera在研管线 图源：Vera官网 2021年12月，Vera宣布从辉瑞全资子公司Amplyx Pharmaceuticals收购用于治疗BKV感染的同类首创单克隆抗体MAU868。根据协议条款，Vera需要支付500 万美元预付款，此外还须根据某些监管里程碑支付总计高达700万美元的里程碑付款，以及低个位数百分比的特许权使用费。 当时Marshall Fordyce表示：“BKV是导致肾移植失败和常见并发症发病的主要原因，目前美国尚无可用的抗病毒治疗药物。根据已有的数据，我们认为MAU868有可能显著影响肾移植患者的治疗结果，并成为首个有效的BKV治疗方法。” MAU868目前正在一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验中评估其在肾移植患者中治疗BKV的安全性、药代动力学和疗效。2期研究第1组和第 2 组第12周数据的中期分析显示，MAU868耐受性良好。与安慰剂组相比，BK血浆病毒载量下降的受试者比例更高。 手握超4亿美元现金流，稳步推进候选管线研发进程 选择进入自免疾病领域后，Vera的发展按下了加速键，在一年的时间里，先后完成了多轮融资，并在2021年5月14正式登陆纳斯达克。  Vera融资历程 图源：动脉网 值得注意的是，2023年2月，Vera宣布完成16,428,572股A类普通股的扩大公开发行，共募资1.15亿美元。根据合成生物学创新平台SynBioBeta发布的《2023年投资报告：对合成生物学趋势洞察》，2023年第一季度，合成生物学领域企业融资总额达28亿美元，其中，Vera以1.15亿美元被纳入本季度交易额前十榜单。 此外，在公布Atacicept治疗IgAN 2b期临床试验数据后不久，2024年2月，Vera再次完成2.875亿美元资金的募集，进一步增强了公司的资产负债表，进而推动Atacicept的临床试验研究。 根据Vera公布的2024年第一季度财务业绩，截至2024年3月31日，公司的现金和等价物为4.037亿美元，并通过潜在的审批和商业启动延长了公司的预期现金流跑道。公司认为，这笔钱足以支撑Atacicept的获批和未来在美国市场的上市销售。 Atacicept有望成为首个自主给药的B细胞调节疗法 弗若斯特沙利文数据显示，2020年，全球IgA肾病治疗药物市场规模达5.67亿美元，预计2025年将增至11.96亿美元。这一广阔市场，早有多个企业入局。据不完全统计，目前已有两款治疗IgAN的新药获批上市，分别是布地奈德迟释胶囊（Tarpeyo/Nefecon）和Kinpeygo（budesonide）。 其中，布地奈德迟释胶囊是全球首个获FDA批准上市的首个对因治疗IgA肾病药物，2019年6月，云顶新耀引进了该药物的大中华地区和新加坡地区的开发及商业化权益，后又获得了韩国地区权益。2023年11月，布地奈德迟释胶囊（中文商品名：耐赋康）获NMPA批准上市，用于治疗具有进展风险的原发性IgA肾病成人患者。 此外，目前多个企业的候选新药在临床试验中显示出了治疗IgAN的潜力。例如，诺华的Fabhalta（iptacopan）和荣昌生物的泰它西普（RC18）。 Fabhalta是诺华研制的首个口服补体系统调节因子B靶向抑制剂，通过抑制B因子阻断旁路途径放大循环，用于治疗补体驱动型肾病（CARD）。2024年4月，诺华公布了Fabhalta在治疗IgAN患者中进行的APPLAUSE-IgAN临床3期研究的预定中期分析结果。数据显示，Fabhalta能有效降低患者的尿蛋白水平，达到试验主要终点之一。目前，FDA已接受Fabhalta用于治疗IgA肾病的监管申请，并授予优先审评资格，如若获得批准，Fabhalta可能成为首个针对替代补体途径的IgAN治疗药物。 泰它西普则是与Atacicept同为同类药物，2021年在中国获批上市，用于治疗系统性红斑狼疮，是全球首款TACI-Fc新药。而后泰它西普在肾病领域开展了多项临床试验，用于治疗IgA肾病。 此前，泰它西普治疗IgA肾病的2期临床研究结果显示，用药24周后，泰它西普240mg组受试者尿蛋白水平与基线相比显著降低，24小时尿蛋白平均水平较基线下降了49%。研究表明，泰它西普减少了高风险IgA肾病患者的蛋白尿，能够有效降低IgA肾病的进展风险，且安全性良好。 目前，泰它西普治疗IgA肾病在中国和美国的3期临床研究正在同步进行中，以评估其在具有进展为ESKD风险的原发性IgA肾病患者治疗中的有效性和安全性。2024年5月，泰它西普治疗IgA肾病的国内3期临床试验已完成患者入组，共入组318例患者。 从临床进展来看，Vera的Atacicept的研发进展与其他在研药物不相上下。而据Vera介绍，与仅针对BLyS或APRIL单一靶点的药物相比，Atacicept可以同时抑制两条相关的细胞因子通路，可能实现更综合的疾病控制。此外，Atacicept支持每周一次皮下注射给药，未来患者可能通过自动注射器实现自行注射给药。 据Vera预计，随着3期临床试验的进一步推进，Atacicept有望在2026年获FDA批准上市，届时或将成为首个自主给药的B细胞调节疗法。在未来，Vera的技术积累与团队优势将支持其在合成生物学应用领域继续潜在，不断推动更多创新产品的研发落地。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 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这该死的现金流。 荣昌生物20CM跌停，原因简单，靠银行借钱续命，股价见中报必死。计息银行借款（短期借款+长期借款）2023Q4比2023Q3增加4.8亿元，2024Q1又比2023Q4增加4.5亿元。 荣昌生物2024Q1货币资金仅剩6.2亿元，如果没有银行援手，现金流已经耗尽。 复盘荣昌生物（详见《医药三只灰犀牛》、《明星药企失速》），我们发现一个诡异之处：这家公司研发、经营迄今表现正常，该做的都做了。 研发、商业化进展正常，2008年公司创立，2021年两大明星产品上市，维迪西妥单抗（RC48）为首个国产ADC药物，泰它西普(RC18)为全球首款BLyS/APRIL双靶点生物制剂；融资能力高于正常水准，2020年、2022年先后在港沪两地上市，募资净额63亿元；BD能力高于正常水准，2021年维迪西妥单抗以2亿美元首付款26亿美元交易总额授权给Seagen，创单药海外授权新纪录；关键性临床试验正常，核心管线没有翻过车；甚至高管薪酬都在正常范围内，2023年，首席执行官房健民、首席医学官何如意的薪酬（不含股份支付开支）分别为814万元、772万元。 荣昌生物按照一家Biotech的正常流程发展，所有风口都赶上了，但为何走到山穷水尽的地步？ 这正是绝望之处。 荣昌生物产品管线 01  这该死的松弛感 当他们都开始跑，你还在走；当他们都开始卷，你还不卷。荣昌生物低估了生存环境的压力，更无视生存环境的恶化。在一片泥沼地里，没有优雅的转身可言，常规表现是远不够的，你不能出一次错，只有做到极致才能活下去。 1998年，常兆华回国创立微创医疗。10年后，房健民回国创办荣昌生物。两家公司都有着不合时宜的松弛感。 如果美好瞬间可以变成永恒，海归科学家们愿意把2021年上半年生物科技的盛况，永远延续下去，可惜不能够。 荣昌生物的词典里没有“降本增效“。 2021年、2022年、2023年及2024Q1，研发投入分别为7.11亿元、9.82亿元、13.06亿元及3.31亿元，合计33.3亿元。 2021年、2022年、2023年及2024Q1，销售费用分别为2.63亿元、4.41亿元、7.75亿元及1.87亿元，合计16.66亿元。 2021年、2022年、2023年及2024Q1，管理费用分别为2.16亿元、2.66亿元、3.04亿元及0.74亿元，合计8.6亿元。 以上三项开支合计58.56亿元，荣昌生物的现金是这样消失的。 当Biotech普遍收缩保命时，荣昌生物仍在扩张，2023年在职员工3615人，比2022年增加283人，2023年亏损15.11亿元，比上年扩大51%。 比你优秀的人，比你还努力，未必是一句毒鸡汤。2023年研发开支，荣昌生物同比增长33%，而信达生物同比下降22%，康方生物同比下降5%。2023H1商业化团队人效，荣昌生物约35万元，百济神州约190万元。 荣昌生物对烧钱有自己的合理解释，多个创新药物处于关键试验研究阶段，加上海外遍地开花，导致研发费用大幅增加。随着泰它西普和维迪西妥单抗的准入医院数量及覆盖药房数量大幅度增加，商业化团队一线销售人员扩充以及商业化推广力度加大导致销售费用相应增长。 你说得都对，但把自己烧干是怎么回事，市场不会有同情心的。 截至2023年末，荣昌生物港股募集资金已使用98.86%，仅剩4322万元。A股募集资金已使用95%，仅剩1.96亿元。共有八个分子处于临床开发阶段，预计总投资规模59亿元，累计投入金额31亿元，仍需投入28亿元。 全球进入III期及以上阶段的IgA肾病创新药 02  是光环，也是圈套 直到7月9日，荣昌生物仍执信泰它西普、维迪西妥单抗的造血能力，在投资者电话会上表示“商业化带来一定规模的现金流。” 事实上，2023年荣昌生物产品收入10.49亿元，同比增长42%，而销售费用同比增长76%，这意味着以高销售费用强推产品。2024Q1荣昌生物营收3.3亿元，环比增长5%，泰它西普、维迪西妥单抗各自距离10亿门槛还很遥远，已经未老先衰，爬坡吃力。 荣昌生物养着自免商业化销售团队约750人、肿瘤商业化销售团队约600人，产品收入尚无法覆盖营业成本+销售费用+管理费用，谈何造血能力？ 两大明星产品未成爆款，有支付能力的因素，也有临床获益的因素。荣昌生物的问题在于仍常规操作、惯性漂移，未及时对临床开发策略进行优化和切割，以致于骑虎难下，窟窿越来越大。 泰它西普号称同类首创BLyS/APRIL双靶点新型融合蛋白产品，其实也是跟随式产品。首个靶向BLyS/APRIL双靶点的生物制剂是Atacicept（阿塞西普），与贝利尤单抗几乎同步进入临床研究，最初由ZymoGenetics研发，后转让给德国默克，命途多舛，先是在2009年折戟多发性硬化症，2016年SLE（系统性红斑狼疮）IIb期临床又遭遇失败，随后被默克雪藏，2020年11月转让给Vera Therapeutics。泰它西普在Atacicept的基础上优化设计，药理学特性的提升，为临床试验成功打下基础。 目前获批SLE适应症的生物制剂，仅有葛兰素史克贝利尤单抗、荣昌生物泰它西普和阿斯利康Anifrolumab（阿尼鲁单抗，仅在美国上市），但都没能成为爆款。贝利尤单抗2011年获批上市，2022年全球销售额为11.46亿英镑。阿尼鲁单抗2023年销售额2.8亿美元。 据弗若斯特沙利文，2020年全球SLE患者数量约780万人，其中，中国约103万人。患者基数庞大，治疗需求迫切，药物竞争格局良好，为何卖不动？中重度SLE患者脏器已经受损，3款生物制剂对其治疗效果都比较疲软，暂时缓解症状，延缓病程，并且效果因人而异。 SLE一次性治愈还需期待CAR-T破局，两项学术研究表明，治疗后80%的患者SLEDAI-2K评分降至0分，自身抗体实现血清学转阴，并达到持久缓解，最长达44个月（近4年）。 CAR-T用于治疗SLE商业化还需要3到5年，费用有望降到30万-50万。 泰它西普SLE适应症海外III期临床第一阶段于2023年底完成患者入组，第二阶段已启动。泰它西普MG、pSS、IgAN适应症均进入海外III期临床。 斥重金搭好场子，红脖子大爷却迟迟不来。 海外III期临床是双刃剑，如果缺乏直接商业化能力，又不能及时BD出去，将是沉重的费用负担。截至2023年底，泰它西普研发累计投入13亿元，还将投入近10亿元。 维迪西妥单抗作为me-worse产品，临床数据平庸，竞争力不足。维迪西妥单抗单臂II期研究（NCT03556345）结果显示，治疗HER2阳性胃癌：ORR 24.4%，中位PFS 4.1个月，中位OS7.9个月；DS-8201随机对照II期试验（DESTINY-Gastric01）显示，治疗HER2阳性胃癌：ORR 51.3%，中位PFS 5.6个月，中位OS12.5个月。 维迪西妥单抗卖不动，也是因为临床获益不显著，而且在第一三共ADC神药DS-8201挤压下，拓展前线治疗和新适应症的空间已不大。维迪西妥单抗在新药申报策略上取巧，成为首个国产ADC后，其实已经兑现大部分价值，但野心膨胀，还有13项临床研究正在推进。 把过多资源浪费在竞争力较弱的产品（主要是维迪西妥单抗）和陈旧的ADC技术平台上，荣昌生物困在昔日的光环中不能动弹。 创新药在中国是全新事物，大家都没有经验，而且都不可避免存在路径依赖、认知局限，分不清beta红利、alpha能力，所以，不能苛求荣昌生物先知先觉、全知全能。 但市场并没有一丝同情心、同理心，创新药的生存环境是如此严酷，以致于Biotech每一步都不能出错，常规表现还远不够，不做到极致是活不下去的。 太难了，如果荣昌生物最终定增募资25.5亿元，加上两次IPO，90亿元还不能砸出一个成功的创新药企的话，那真是价值毁灭的惨案。 其实，这还不是真正的绝望，另有一家Biotech，什么都没做错，在力所能及的每个方面都高于正常水准，但正在走向宿命的终点。希望其能够大逆转，不给人们总结分析的机会。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓