AZD-4625

山东第一医科大学附属肿瘤医院摘要KRAS G12C 突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中常见，但长期缺乏有效靶向药物，被视为“不可成药”靶点，其治疗是临床重大挑战。近年来，针对该突变位点的共价抑制剂研发取得历史性突破，彻底改变了治疗格局。本文旨在系统综述该领域的进展，首先概述以 Sotorasib 和 Adagrasib 为代表的进口首创药物的关键临床研究数据、作用机制及面临的获得性耐药问题，标志着靶向治疗从无到有的突破。进而重点探讨以 D-1553、GFH925 等为代表的国产创新药物的快速崛起，分析其临床研发进展、初步疗效与安全性数据，以及可能具备的差异化优势。最后，文章综合评述了当前的治疗策略选择、基于克服耐药的联合疗法探索及未来的研发方向，全面展现该领域从进口药物引领突破到国产创新蓬勃发展的演变历程，为临床实践与后续研究提供参考。关键词：KRAS G12C 突变；非小细胞肺癌；靶向治疗；Sotorasib；Adagrasib；国产 KRAS 抑制剂前言KRAS 基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因突变之一。在肺腺癌中，KRAS 突变率约为 30%，而在所有 NSCLC 中，KRAS 突变的发生率约为 20-25%。KRAS 突变存在多种亚型，其中第 12 号密码子的甘氨酸突变为半胱氨酸（G12C）是其中最常见且最具临床意义的突变类型之一。大规模基因组分析显示，在 KRAS 突变的 NSCLC 中，G12C 突变约占 40%，在肺腺癌中，这一比例约为 13%。一项针对荷兰全国范围内 IV 期非鳞状 NSCLC 患者的研究进一步证实，KRAS p.G12C 突变在所有非鳞状 NSCLC 中的患病率约为 15.5%，占所有 KRAS 突变病例的 39.6%。另一项大型回顾性研究也表明，在 KRAS 突变的 NSCLC 中，G12C 是最常见的亚型，占 40%，其次是 G12V（19%）和 G12D（15%）。这些数据凸显了 KRAS G12C 突变在 NSCLC 患者群体中的广泛存在，使其成为一个极具潜力的治疗靶点。长期以来，由于 KRAS 蛋白表面光滑、缺乏理想的药物结合口袋，且与细胞内丰富的鸟苷三磷酸（GTP）具有极高的亲和力，针对该靶点的直接抑制剂开发举步维艰，KRAS 因此被冠以“不可成药”的恶名。携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者缺乏有效的靶向药物，主要依赖化疗和免疫治疗，但预后普遍不佳。这种局面在近年来被彻底打破。科学家们通过对 KRAS 蛋白结构的深入解析，发现 KRAS G12C 突变体在失活状态（GDP 结合）下，其“开关 II”口袋（S-IIP）会暴露出一个可被共价结合的半胱氨酸残基。基于这一发现，通过靶向该特有口袋的共价不可逆抑制剂策略，成功实现了对 KRAS G12C 突变体的直接抑制。这些抑制剂能够选择性地与突变半胱氨酸共价结合，将 KRAS G12C 锁定在其失活的 GDP 结合构象，从而阻断其下游致癌信号传导。以 Sotorasib（AMG 510）和 Adagrasib（MRTX849）为代表的进口药物率先在这一领域取得突破。Sotorasib 作为全球首款 KRAS G12C 抑制剂，于 2021 年 5 月获得美国 FDA 加速批准，用于治疗既往至少接受过一种全身治疗的 KRAS G12C 突变型局部晚期或转移性 NSCLC 患者。其关键的 II 期 CodeBreaK100 临床试验显示，客观缓解率（ORR）达到 37.1%，中位无进展生存期（PFS）为 6.8 个月。Adagrasib 随后也于 2022 年 12 月获得 FDA 批准用于相同适应症。其 I/IB 期 KRYSTAL-1 研究在 600 mg 每日两次的推荐剂量下，显示出 53.3% 的确认客观缓解率和 11.1 个月的中位 PFS。这两款药物的成功上市，标志着 KRAS 靶点从“不可成药”到“可成药”的历史性转变，为这部分长期缺乏有效靶向治疗的患者带来了新的希望。与此同时，中国本土药企也迅速跟进这一前沿领域，多款国产 KRAS G12C 抑制剂已进入临床开发的中后期阶段。例如，FC1048 作为一款新型 KRAS G12C 抑制剂，在临床前研究中显示出对 NCI-H358 细胞系的强效抑制活性，并在小鼠移植瘤模型中表现出剂量依赖性的抗肿瘤效果。这些国产创新药物展现出令人鼓舞的初步疗效和安全性数据，有望为全球尤其是中国患者提供更多可及且可负担的治疗选择。随着国内外研究的深入，针对 KRAS G12C 抑制剂的耐药机制，如上游受体酪氨酸激酶（RTK）的反馈激活、获得性 KRAS 二次突变（如 Y96C/D）或 RAS-MAPK 通路中其他节点（如 NRAS, BRAF, MAP2K1）的突变等，也逐渐被揭示。这为开发联合治疗策略以克服耐药、提升疗效奠定了理论基础，预示着 KRAS G12C 突变型 NSCLC 的靶向治疗正迈向一个更加精准和综合的新纪元。1. KRAS G12C 突变生物学特性与成药性突破1.1 KRAS 蛋白结构与 G12C 突变致癌机制KRAS 蛋白是一种小 GTP 酶，属于 RAS 蛋白家族，在细胞信号转导中扮演着核心角色。其功能如同一个分子开关，在结合鸟苷二磷酸（GDP）的非活性状态与结合鸟苷三磷酸（GTP）的活性状态之间循环。这种循环受到鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs）和 GTP 酶激活蛋白（GAPs）的精密调控。当 KRAS 处于 GTP 结合的活性构象时，能够招募并激活下游一系列效应蛋白，从而启动关键的细胞增殖和存活信号通路。然而，当 KRAS 基因发生突变时，这一精密调控机制被破坏。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS 突变是最常见的致癌驱动因素之一，其中第 12 号密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代（G12C）是主要的突变亚型之一，约占肺腺癌 KRAS 突变的 45-50%。在中国云南曲靖地区的一项研究中，KRAS G12C 突变在 KRAS 突变 NSCLC 患者中的占比甚至高达 51%。这种突变直接改变了 KRAS 蛋白的局部微环境，深刻影响了其功能状态。G12C 突变通过两种主要机制驱动肿瘤发生。首先，该突变显著削弱了 KRAS 蛋白固有的 GTP 酶活性，使其水解 GTP 为 GDP 的能力下降。同时，突变也影响了 KRAS 与 GAPs 的相互作用，进一步阻碍了 GTP 的水解过程。其结果是，突变型 KRAS 蛋白更倾向于停留在持续激活的 GTP 结合状态，从而摆脱了正常的生理调控。这种持续的激活状态导致下游信号通路，特别是经典的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）通路被异常、持续地激活。MAPK 通路（RAS-RAF-MEK-ERK 级联反应）和 PI3K 通路（PI3K-AKT-mTOR 轴）是调控细胞增殖、分化、代谢和存活的核心通路。它们的持续激活驱动了细胞的恶性转化、不受控的增殖以及凋亡逃逸，最终促进肺癌的发生与发展。例如，研究发现非典型 MAPK ERK3 是 KRAS G12C 介导的 NSCLC 肿瘤发生所必需的，其激酶活性对于 KRAS 驱动的致癌过程至关重要。其次，G12C 突变在结构上创造了一个独特的、可利用的药物靶点。野生型 KRAS 蛋白因其表面光滑、缺乏传统的小分子结合口袋，且与细胞内高浓度的 GTP 具有极高的亲和力，长期以来被认为是“不可成药”的靶点。然而，G12C 突变将甘氨酸替换为半胱氨酸，在蛋白质的 12 号位点引入了一个具有高反应活性的半胱氨酸残基。这个半胱氨酸残基为开发能够与之发生特异性、不可逆共价结合的小分子抑制剂提供了关键的化学手柄和结构基础。这一发现是 KRAS 靶向治疗领域成药性突破的关键。基于此，研究人员设计出了能够选择性靶向 KRAS G12C 突变蛋白的共价抑制剂，如 sotorasib（AMG 510）和 adagrasib（MRTX 849）。这些抑制剂能够与处于失活 GDP 结合状态的 KRAS G12C 蛋白共价结合，将其“锁定”在非活性构象，从而阻断其与下游效应蛋白的相互作用，抑制致癌信号的传导。这一策略的成功，标志着针对 KRAS G12C 突变型 NSCLC 的靶向治疗正式迈入了新纪元。1.2 “不可成药”困局的破解：变构抑制策略KRAS 蛋白长期以来被视为“不可成药”的靶点，其根本原因在于其与 GTP/GDP 结合的高亲和力活性位点缺乏传统小分子药物可识别的、稳定的疏水性口袋，且细胞内 GTP 浓度极高，使得竞争性抑制策略难以奏效。这一困境促使研究转向探索 KRAS 蛋白表面的变构调节位点，即通过结合于活性位点之外的区域来间接调控其功能。2013 年，Shokat 及其同事的里程碑式研究揭示了 KRAS G12C 突变体在 GDP 结合的非活性状态下，其“开关 II”区域会形成一个可接近的变构口袋（Switch-II Pocket, S-IIP），这一口袋邻近由突变产生的第 12 位半胱氨酸残基（Cys12）。这一发现为靶向 KRAS G12C 提供了革命性的思路：设计能够特异性进入该 S-II 口袋，并与 Cys12 发生不可逆共价结合的小分子化合物。此类化合物能够将 KRAS G12C 突变蛋白“锁死”在失活的 GDP 结合状态，从而阻断其与 GTP 的结合及下游信号通路的异常激活，实现对突变 KRAS 的特异性抑制。这一变构共价抑制策略的成功，标志着 KRAS 靶向治疗领域实现了从“不可成药”到“可成药”的历史性突破。后续的分子动力学模拟研究进一步证实，如 sotorasib（AMG-510）这类共价抑制剂能够高效地稳定 KRAS G12C 突变体处于非活性的 GDP 结合构象，其结合显著稳定了开关 II 口袋周围的氨基酸残基，如 Thr58、Glu63 和 Arg68，从而有效“锁定”了蛋白的失活状态。这一策略不仅催生了首个获批的 KRAS G12C 抑制剂 sotorasib，也引领了包括 adagrasib（MRTX849）、AZD4625、JAB-21822 以及国产药物 IBI351 在内的一系列创新药物的研发浪潮。这些药物均基于相同的变构抑制原理，通过共价结合 Cys12 残基，将 KRAS G12C 锚定在非活性状态，从而为携带该突变的非小细胞肺癌等实体瘤患者带来了全新的治疗选择。2. 进口 KRAS G12C 抑制剂：临床应用的开拓者2.1 Sotorasib (AMG 510)：首个获批的 KRAS G12C 抑制剂Sotorasib (AMG 510)的获批标志着 KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗领域实现了从“不可成药”到临床应用的重大突破。KRAS 基因是肺癌腺癌中最常见的功能获得性突变基因，其中 G12C 突变在肺腺癌中的发生率约为 13%。在 NSCLC 中，KRAS G12C 是最常见的 KRAS 突变亚型，其频率高于其他多种驱动突变，在绝对数量上代表了庞大的患者群体。长期以来，由于 KRAS 蛋白缺乏经典且易于结合的药物结合位点，针对其的直接靶向治疗充满挑战，使得 KRAS 被视为“不可成药的靶点”。然而，随着对 KRAS G12C 变体晶体结构的深入研究，科学家发现其开关-II 环区域下方存在一个可成药的“口袋”，这为设计高选择性、高生物利用度的不可逆共价抑制剂提供了可能。基于这一发现，Sotorasib 应运而生，并在临床前研究中展现出对 KRAS G12C 突变肿瘤的显著抑制作用。2021 年 5 月，基于 CodeBreak 100 I/II 期临床试验的积极结果，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了 Sotorasib，用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者。这一批准正式开启了 KRAS 靶向治疗的新纪元，为这部分预后不佳的患者带来了全新的精准治疗选择。Sotorasib 的疗效数据主要来源于其关键的 II 期扩展队列研究。该研究显示，在经治的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 患者中，Sotorasib 单药治疗取得了令人鼓舞的客观缓解率（ORR）为 37.1%。此外，其疾病控制率（DCR）高达 80.6%，表明大多数患者能够从治疗中获益，实现疾病稳定或缓解。在生存获益方面，其中位缓解持续时间（DoR）达到 11.1 个月，中位无进展生存期（PFS）为 6.8 个月。这些数据在后续的 CodeBreak 200 III 期临床试验中得到了进一步的验证和比较。该 III 期研究将 Sotorasib 与标准二线化疗药物多西他赛进行头对头比较，结果显示 Sotorasib 组的中位 PFS 为 5.6 个月，优于多西他赛组的 4.5 个月。尽管 III 期试验中观察到的 PFS 改善幅度低于早期研究的预期，但这仍然证实了 Sotorasib 相对于传统化疗的优越性，并为其在临床实践中的应用提供了高级别证据支持。值得注意的是，有病例报告显示，Sotorasib 作为一线治疗用于存在合并症的脆弱患者时，也表现出了显著的疗效，这为探索其在前线治疗中的应用潜力提供了初步依据。在安全性方面，Sotorasib 的耐受性总体良好，其安全性特征可控。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括腹泻、恶心和肝酶升高，这些事件大多为 1 级或 2 级。在 II 期研究中，3 级及以上 TRAE 的发生率为 19.8%，表明严重不良事件相对较少。这种可管理的安全性谱，结合其明确的疗效，使得 Sotorasib 成为经治 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者一个重要的治疗选择。然而，如同其他靶向药物一样，原发性和继发性耐药是 Sotorasib 临床应用中面临的挑战。临床前研究已经揭示了潜在的耐药机制，例如胰岛素样生长因子 2-胰岛素样生长因子 1 受体（IGF2-IGF1R）通路的激活可能与对 AMG 510 的耐药有关。为了克服耐药并提升疗效，联合治疗策略正在被积极探索。例如，临床前研究表明，Sotorasib 与 mTOR 抑制剂 RAD001 联用，在 KRAS G12C 突变的肺腺癌和鳞状细胞癌细胞系中显示出协同抗肿瘤效应。此外，Sotorasib 与化疗药物顺铂的联合也在临床前模型中显示出比单药更强的抗癌效果。这些研究为未来优化 KRAS G12C 抑制剂的临床应用指明了方向，即通过合理的药物组合来延长疗效持续时间并克服耐药。2.2 Adagrasib (MRTX849)：具有优异 CNS 活性的强效抑制剂Adagrasib (MRTX849) 作为一款口服、高选择性、共价结合的小分子 KRAS G12C 抑制剂，于 2022 年 12 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于治疗既往接受过至少一种全身性治疗的 KRAS G12C 突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该药物的分子设计使其具有较长的半衰期和良好的血脑屏障穿透能力，这一特性是其区别于其他 KRAS G12C 抑制剂的重要优势。Adagrasib 通过不可逆地、选择性地与 KRAS G12C 突变蛋白的 12 位半胱氨酸残基共价结合，将其锁定在失活的 GDP 结合状态，从而抑制下游致癌信号通路的传导。其药物化学结构经过优化，旨在实现持久的靶点抑制和广泛的体内分布，包括对中枢神经系统（CNS）的渗透，这对于治疗基线存在脑转移的 NSCLC 患者至关重要。临床前研究显示，Adagrasib 在多种 KRAS G12C 突变肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性，包括导致肿瘤消退。随着其获批上市，Adagrasib 为 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者，特别是存在脑转移风险的患者，提供了一个重要的治疗新选择。关键性的 II 期 KRYSTAL-1 研究（NCT03785249）为 Adagrasib 的临床疗效提供了核心证据。该研究评估了 Adagrasib 在经治的 KRAS G12C 突变型晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。在 NSCLC 队列中，研究结果显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性。具体而言，在既往接受过治疗的 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者中，Adagrasib 治疗达到了 42.9% 的客观缓解率（ORR），中位缓解持续时间（DoR）为 8.5 个月，中位无进展生存期（PFS）为 6.5 个月。更值得关注的是，Adagrasib 对基线存在脑转移的患者也显示出颅内活性，这与其良好的血脑屏障穿透特性相符，为解决这一临床难题带来了希望。此外，早期研究数据也显示 Adagrasib 在 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者中取得了约 45% 的 ORR。这些数据共同确立了 Adagrasib 作为 KRAS G12C 突变型 NSCLC 有效二线治疗选择的地位。然而，与 Sotorasib 类似，Adagrasib 在结直肠癌（CRC）患者中的单药疗效相对有限，这提示不同肿瘤类型对 KRAS G12C 抑制剂的反应存在差异，可能源于 CRC 中更快速的治疗诱导性耐药，如表皮生长因子受体（EGFR）信号反馈激活等。在安全性方面，Adagrasib 表现出可管理的毒性特征。其常见的治疗相关不良事件（TRAE）主要包括胃肠道反应，如腹泻、恶心和呕吐，以及疲劳。在 KRYSTAL-1 研究中，接受推荐 II 期剂量（600 mg，每日两次）治疗的患者中，任何级别的恶心发生率为 80.0%，腹泻为 70.0%，呕吐为 50.0%，疲劳为 45.0%。3-4 级 TRAE 的发生率为 52.8%，其中最常见的 3-4 级事件是疲劳（15.0%）。除了这些常见不良反应，临床应用中还需关注一些潜在的特定风险。其中，QT 间期延长是需要密切监测的重要潜在风险之一。此外，尽管不常见，但肝毒性、肺炎等也需要在治疗过程中进行监测和管理。总体而言，Adagrasib 的安全性特征与其作用机制相关，大多数不良反应为 1-2 级，通过支持性治疗、剂量调整或中断给药通常可以得到有效控制。对于患者的管理，建议在治疗前及治疗期间定期进行心电图监测以评估 QTc 间期，并对肝功能等进行常规检查，以确保用药安全。3. 国产 KRAS G12C 抑制剂的研发进展与临床数据3.1 D-1553 (益方生物)：临床进展领先的国产代表D-1553（garsorasib）作为国内自主研发的 KRAS G12C 抑制剂，其临床开发进展迅速，已成为国产创新药在该领域的领跑者。该药物是国内首个进入注册性临床 III 期研究的 KRAS G12C 抑制剂，标志着中国在攻克这一“不可成药”靶点的药物研发上取得了实质性突破。其临床开发路径遵循了从 I 期剂量递增到 II 期剂量扩展的严谨科学设计。一项在中国进行的多中心 I/II 期研究（NCT04585035）评估了 D-1553 在 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。研究结果显示，D-1553 在经治的晚期 NSCLC 患者中展现出了优异的抗肿瘤活性和良好的耐受性，为其后续的注册研究奠定了坚实的基础。这一系列临床研究的顺利推进，不仅验证了 D-1553 的成药潜力，也极大地鼓舞了国内创新药企在精准靶向治疗领域的研发信心，预示着国产 KRAS G12C 抑制剂即将进入临床应用的新阶段。在关键的疗效数据方面，D-1553 的表现与进口药物相比毫不逊色，展现了国产创新药的高质量。在 2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据中，D-1553 在经治的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中取得了令人瞩目的结果。在可评估疗效的 74 例患者中，经确认的客观缓解率（ORR）达到 40.5%，疾病控制率（DCR）高达 91.9%。其中，在接受推荐的 II 期剂量（600 mg，每日两次）治疗的 62 例患者中，ORR 为 38.7%，DCR 为 90.3%。更关键的是，其中位无进展生存期（PFS）达到 8.2 个月，中位缓解持续时间（DOR）为 7.1 个月。这些数据与已获批的进口药物 sotorasib 和 adagrasib 在类似患者人群中的关键研究数据相当，证明了 D-1553 具有同等的临床疗效。尤其值得注意的是，在脑转移患者这一治疗难点人群中，D-1553 也显示出初步疗效，其 DCR 达到 100%。后续更大规模的 II 期研究（NCT05383898）进一步证实了其高效性，在 123 例既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的晚期 NSCLC 患者中，独立评审委员会（IRC）评估的 ORR 高达 50%。这些强有力的疗效数据，确立了 D-1553 作为 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者有效治疗选择的地位。在安全性方面，D-1553 整体耐受性良好，其不良反应谱与同类药物相似，且大多数为可控的 1-2 级事件。综合 I 期和 II 期研究数据，D-1553 相关的治疗不良事件（TRAEs）发生率较高，但严重不良事件比例可控。在 I 期研究中，94.9% 的患者报告了 TRAEs，其中 3 级或 4 级事件发生率为 38.0%。在 II 期研究中，95% 的患者报告了 TRAEs，其中 50% 的患者经历了 3 级或更高级别的事件。最常见的治疗相关不良事件主要包括肝酶升高（如天冬氨酸氨基转移酶 AST、丙氨酸氨基转移酶 ALT）、贫血和胆红素升高，这与 KRAS G12C 抑制剂的作用机制和代谢特点相符。胃肠道事件如恶心、呕吐也较为常见，但严重程度多为 1-2 级。重要的是，大多数不良事件通过剂量调整、对症支持治疗或暂停给药得以良好管理，未发现新的安全性信号。在胰腺癌等其他实体瘤的探索性研究中，其安全性特征也与在肺癌中的报道一致。总体而言，D-1553 展现出可接受且可管理的安全性特征，为其长期临床应用提供了保障，使其成为 KRAS G12C 突变患者一个充满前景的治疗选择。3.2 GFH925 (劲方医药/信达生物)：联合疗法探索积极GFH925 作为一款国产的、高选择性 KRAS G12C 共价抑制剂，其临床前研究已显示出良好的靶向抑制活性。在针对 KRAS G12C 突变实体瘤的 I 期临床研究中，GFH925 初步验证了其抗肿瘤潜力。特别是在非小细胞肺癌队列中，数据显示其客观缓解率达到 50.0%，疾病控制率高达 92.9%，这为后续的临床开发奠定了坚实的基础。这些早期数据表明，GFH925 单药治疗能够有效抑制 KRAS G12C 突变驱动的肿瘤生长，为这部分长期缺乏有效靶向治疗的患者带来了新的希望。KRAS G12C 是 NSCLC 中常见的驱动突变之一，约占所有 KRAS 突变的 40%，其直接靶向一直是肿瘤治疗领域的重大挑战。GFH925 的初步成功，标志着中国在攻克这一“不可成药”靶点的药物研发上取得了重要突破，也为全球 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者提供了除进口药物外的国产新选择。然而，与已获批的 KRAS G12C 抑制剂类似，单药治疗面临的耐药问题同样是 GFH925 需要克服的关键障碍。临床前及早期临床经验提示，通过上游信号如 EGFR 的再激活等机制，肿瘤细胞可能对 KRAS G12C 单药抑制剂产生适应性耐药。为了克服或延缓耐药、提升疗效并延长患者获益时间，GFH925 的研发策略积极转向联合疗法探索。其中，与西妥昔单抗等抗 EGFR 单克隆抗体的联合是当前研究的重点方向之一。从作用机制上看，KRAS 是 EGFR 下游的关键信号分子，抑制 KRAS G12C 的同时阻断 EGFR 信号，理论上可以更全面地抑制 MAPK 等促生存通路，防止旁路激活导致的治疗逃逸。这种联合策略借鉴了在结直肠癌等其他癌种中成功的经验，旨在通过双重阻断实现协同增效。目前，GFH925 与西妥昔单抗等药物的联合疗法研究正在积极开展，初步的临床数据已显示出令人鼓舞的协同增效潜力。联合治疗有望在单药有效的基础上，进一步提升缓解深度和持续时间，并为那些可能对单药原发性耐药的患者提供治疗机会。除了联合抗 EGFR 抗体，针对 KRAS G12C 突变肿瘤高度异质性的特点，未来还可能探索 GFH925 与 SHP2 抑制剂、MEK 抑制剂、免疫检查点抑制剂或其他靶向药物的组合，以应对复杂的耐药网络。这些联合疗法的探索，不仅体现了 GFH925 研发的前瞻性，也反映了当前精准肿瘤治疗从单靶点抑制向多通路联合干预的发展趋势。通过系统性的联合用药研究，GFH925 有望为 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者构建起更丰富、更有效的治疗矩阵，从而真正实现从“不可成药”到“可治可控”的跨越，彰显国产创新药物在解决全球性临床难题中的崛起力量。4. 不同 KRAS G12C 抑制剂的药理学特性与疗效比较4.1 药代动力学与药效学差异已获批的 KRAS G12C 抑制剂在药代动力学（PK）与药效学（PD）特性上存在显著差异，这些差异直接影响其给药方案和临床疗效。其中，Adagrasib 的半衰期约为 23 小时，显著长于 Sotorasib 的约 5.5 小时。更长的半衰期使得 Adagrasib 能够实现更持续的血药浓度和靶点抑制，这为其每日两次（600 mg BID）的给药方案提供了药理学基础，并可能带来更稳定的疾病控制。相比之下，Sotorasib 较短的半衰期支持其每日一次（960 mg QD）的给药方案。这种 PK 特性的不同，源于药物分子结构、代谢途径以及与血浆蛋白结合率等方面的差异，是临床用药选择时需要考虑的重要因素。此外，临床前研究数据显示，Adagrasib 在血脑屏障穿透性方面可能优于 Sotorasib。这一特性在临床研究中得到了呼应，KRYSTAL-1 研究显示，在 33 例既往接受过治疗且存在稳定中枢神经系统转移的患者中，Adagrasib 的颅内客观缓解率达到 33.3%，提示其对于脑转移病灶具有治疗潜力。而 Sotorasib 在脑转移患者中的数据相对有限，尽管初步证据也显示其具有一定的颅内活性。血脑屏障穿透性的差异，对于 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者至关重要，因为该突变与较高的脑转移发生率相关。因此，在选择药物时，对于存在脑转移或高风险的患者，Adagrasib 可能因其更好的中枢神经系统渗透性而成为一个有吸引力的选项。随着国产 KRAS G12C 抑制剂的崛起，如 D-1553（Garsorasib）和 Fulzerasib，其 PK/PD 特性也备受关注。现有临床数据显示，这些国产药物在临床推荐剂量下同样表现出对 KRAS G12C 靶点的强效和持续抑制。例如，Garsorasib 在 600 mg BID 的剂量下，在 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到 48.1%，中位无进展生存期（PFS）为 9.07 个月。Fulzerasib 也基于其 II 期研究的积极结果在中国获得了附条件批准。然而，目前关于这些国产创新药物详细的 PK 参数，如半衰期、血脑屏障穿透系数、与进口药物 Sotorasib 和 Adagrasib 在人体内的头对头比较数据尚属空白。这种数据的缺乏使得在临床实践中难以精确评估不同药物在药代动力学层面的优劣。未来的研究需要直接比较这些药物在相同患者群体中的 PK/PD 特性，包括药物暴露量、靶点占有率随时间的变化曲线以及对下游信号通路抑制的深度和持久性，从而为个体化用药提供更坚实的依据。同时，探索不同 PK 特性（如半衰期、组织分布）与临床疗效（如缓解深度、缓解持续时间）及特定不良反应（如肝毒性、胃肠道反应）之间的关联，也将是优化治疗策略的关键。4.2 疗效与安全性的交叉试验分析在经治的 KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，Sotorasib 和 Adagrasib 这两款进口药物展现出了相近的疗效数据，为后续治疗树立了标杆。基于 CodeBreaK 100 研究，Sotorasib 在既往接受过治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为 36%，在另一项分析中，其 ORR 为 37.4%。而来自 KRYSTAL-1 研究的 Adagrasib 数据显示，其 ORR 为 42.9%，中位无进展生存期（PFS）为 6.5 个月。一项荟萃分析汇总了包括 Sotorasib 和 Adagrasib 在内的靶向 KRAS G12C 药物的数据，结果显示 ORR 为 37%，中位 PFS 为 6.40 个月。这些数据表明两款药物的核心疗效指标（ORR 37-43%，中位 PFS 6.5-6.8 个月）高度相似。值得关注的是，国产创新药物 Garsorasib（D-1553）的初步数据也落入了这一范围。在一项针对中国患者的 II 期临床试验中，Garsorasib 的独立评审委员会评估的 ORR 达到了 50%，中位 PFS 为 9.07 个月。另一项汇总分析也报告了 Garsorasib 的 ORR 为 48.1%，中位 PFS 为 9.07 个月。尽管不同试验的随访时间和患者基线存在差异，但 Garsorasib 的初步疗效数据与进口药物 Sotorasib 和 Adagrasib 相比，显示出非劣效性甚至更优的趋势，这标志着国产 KRAS G12C 抑制剂在疗效上已成功跻身国际前沿。尽管 Sotorasib、Adagrasib 以及国产药物 Garsorasib 在疗效上展现出可比性，但它们的毒性谱存在显著差异，这直接影响临床用药选择和管理策略。Sotorasib 的肝毒性是需要特别关注的安全性问题。其常见不良反应包括肝毒性，表现为转氨酶升高。一项汇总安全性分析指出，Sotorasib 治疗相关的不良事件中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高发生率分别为 12.4% 和 12.2%。因此，在患者使用 Sotorasib 期间，定期监测肝功能至关重要。相比之下，Adagrasib 的毒性谱则以胃肠道反应和 QT 间期延长更为突出。KRYSTAL-1 研究显示，Adagrasib 治疗相关的不良事件主要发生在胃肠道，任何级别发生率高达 97.4%。此外，QT 间期延长也是 Adagrasib 需要警惕的特定不良反应。对于国产药物 Garsorasib，其早期安全性数据显示，肝酶异常同样是主要关注点。在 II 期临床试验中，最常见的 3 级及以上治疗相关不良事件为肝脏相关事件，如天门冬氨酸氨基转移酶升高（17%）、丙氨酸氨基转移酶升高（15%）和γ-谷氨酰转移酶升高（23%）。然而，该研究也指出，大多数不良事件是可控的，且未发现新的安全信号。总体而言，虽然肝酶异常是 Garsorasib 的主要毒性，但其高级别（≥3 级）事件的发生率似乎相对可控，这为临床管理提供了便利。这些安全性谱的差异提示临床医生需要根据患者的具体情况（如基础肝病、心脏病史）和药物的毒性特征进行个体化选择，并实施针对性的监测和管理。5. 耐药机制与应对策略5.1 原发性与获得性耐药机制KRAS G12C 抑制剂如 sotorasib 和 adagrasib 的临床应用，虽然为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的希望，但其疗效常受到原发性与获得性耐药机制的严重制约。原发性耐药，即治疗初始即缺乏有效反应，与肿瘤内在的分子异质性密切相关。研究发现，KRAS G12C 突变常与特定的抑癌基因失活突变共存，其中 STK11 和 KEAP1 是最为关键的共突变基因。一项针对中国 NSCLC 患者的大规模回顾性研究显示，在 KRAS G12C 突变的患者中，STK11 的共突变率高达 18.6%，而 KEAP1 的共突变也与不良预后和免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效不佳相关。这些共突变通过重塑肿瘤的代谢通路、增强转移潜能以及抑制抗肿瘤免疫应答，构成了对 KRAS G12C 抑制剂的原发性耐药基础。此外，旁路信号的预先激活也是原发性耐药的重要机制。例如，受体酪氨酸激酶如 EGFR、MET 等的持续激活，可以在不依赖 KRAS G12C 的情况下维持下游 MAPK 等关键信号通路的活性，从而抵消抑制剂的治疗效果。这种复杂的分子背景决定了并非所有携带 KRAS G12C 突变的患者都能从靶向治疗中同等获益，强调了治疗前进行全面的分子分型以识别潜在耐药人群的重要性。与原发性耐药相比，获得性耐药机制更为复杂多样，通常在初始治疗有效后出现，导致疾病进展。首先，KRAS G12C 抑制剂结合位点本身可能发生二次突变，这是最直接的耐药机制。除了经典的 G12 位点进一步突变为 G12D、G12V 或 G12R 外，位于 Switch II 口袋的 Y96C 和 H95D/Q/R 等突变也被证实会干扰抑制剂与 KRAS 蛋白的共价结合，从而恢复其活性构象。其次，KRAS 基因的扩增或拷贝数增加，导致细胞内存在大量未被抑制的突变 KRAS 蛋白，同样可以驱动耐药。第三，信号通路的反馈再激活是获得性耐药的核心机制之一。当 KRAS G12C 被抑制后，肿瘤细胞可以通过激活上游信号节点（如 EGFR、FGFR）或下游效应器（如 BRAF、MEK）来绕过被阻断的 KRAS，重新激活 MAPK 等促生存通路。例如，有研究指出，AXL 信号通路的激活是 KRAS G12C 抑制剂产生适应性耐药的关键介质，其激活由 YAP-GAS6 轴驱动。此外，组织学转化，例如向小细胞肺癌（SCLC）转化，也是一种独特的耐药形式，其分子特征和治疗策略与原发肿瘤截然不同。这些多样化的耐药机制不仅限制了单药治疗的长期疗效，也凸显了开发联合治疗策略以同时阻断多个信号节点的紧迫性。5.2 克服耐药的联合治疗策略尽管 KRAS G12C 抑制剂如索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）在治疗 KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中取得了突破性进展，但单药治疗面临的原发性和获得性耐药问题限制了其长期疗效。耐药机制复杂多样，包括上游受体酪氨酸激酶（如 EGFR）的反馈激活、下游信号通路的旁路激活、肿瘤抑制基因（如 STK11、TP53）的共突变以及肿瘤微环境的改变等。为了克服耐药、延长患者生存期，研究者们正在积极探索多种联合治疗策略，主要可分为垂直联合、水平联合以及开发新型抑制剂三大方向。垂直联合策略旨在通过同时阻断 MAPK 信号通路上的多个关键节点，实现对 KRAS 信号更全面、更持久的抑制。临床前研究表明，KRAS G12C 抑制剂单药治疗会迅速引发上游 EGFR 等受体的反馈激活，从而削弱其疗效。因此，联合使用上游 EGFR 抑制剂（如西妥昔单抗）成为一种有前景的策略。此外，直接联合下游 MEK 抑制剂（如曲美替尼）也显示出协同抗肿瘤作用。例如，有病例报告显示，携带 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 患者在接受曲美替尼单药治疗后获得了临床获益。这些临床前和早期临床证据为垂直联合策略提供了理论基础，旨在通过多层次阻断，防止信号通路的代偿性重连，从而延缓或克服耐药。水平联合策略则着眼于同时靶向 KRAS 驱动以外的、与耐药相关的平行或互补通路，以扩大治疗窗口并应对肿瘤异质性。其中一个重要方向是联合免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抗体）。尽管 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者常伴有较高的 PD-L1 表达，可能从免疫治疗中获益，但 STK11 等共突变会损害免疫微环境，导致对免疫检查点抑制剂的原发性耐药。因此，探索 KRAS 抑制剂与免疫治疗的联合，旨在同时打击肿瘤细胞和激活抗肿瘤免疫，已成为研究热点。POSEIDON 等试验提示，双免疫检查点抑制剂联合化疗在包括 KRAS 突变在内的晚期 NSCLC 患者中能带来持久的生存获益。此外，联合靶向 SHP2（如 RMC-4630）或细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂等策略也在探索中。SHP2 是连接多种受体酪氨酸激酶与 RAS-MAPK 通路的关键节点，其抑制剂可能阻断由多种上游信号触发的耐药。而 CDK4/6 抑制剂则针对由 KRAS 驱动的细胞周期失调，提供另一种攻击肿瘤细胞的途径。这些水平联合策略通过多靶点、多机制协同，有望克服由单一通路抑制引发的适应性耐药。新型抑制剂的开发是克服耐药的另一根本途径。第一代 KRAS G12C 抑制剂在临床应用中已观察到诸如 Y96C 等位点特异性二次突变导致的获得性耐药。因此，研发能够有效结合并抑制这些常见耐药突变体的新一代 KRAS G12C 抑制剂至关重要。同时，KRAS 突变存在高度异质性，G12C 仅是其中一种亚型，在 NSCLC 中，G12D、G12V 等非 G12C 突变也占有相当比例。目前，针对 G12D 等“不可成药”突变亚型的新型共价或非共价抑制剂正在积极研发中，旨在将靶向治疗的获益人群从 G12C 扩展至更广泛的 KRAS 突变谱系。此外，诸如 Opnurasib（JDQ-443）等具有独特结合模式的新结构分子也在临床试验中显示出潜力，尽管其后续开发因市场等因素面临挑战，但其研究数据为未来药物设计提供了宝贵信息。这些新一代和广谱抑制剂的涌现，标志着 KRAS 靶向治疗正在向更精准、更持久的方向深化发展。6. 治疗策略优化与临床实践考量6.1 前线治疗探索：从后线走向一线随着索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）等 KRAS G12C 抑制剂在经治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现出明确的疗效并获得监管批准，临床研究的焦点已迅速转向探索这些药物在一线治疗中的应用价值。将靶向治疗从后线前移至一线，旨在为 KRAS G12C 突变患者提供更早、更有效的治疗选择，以期获得更佳的生存获益。目前，索托拉西布单药一线治疗的 CodeBreak 201 研究以及阿达格拉西布单药一线治疗的 KRYSTAL-7 研究正在进行中。已有病例报告显示，对于存在合并症或身体状态较差的初治患者，索托拉西布单药一线治疗也展现出了显著的疗效，为这类脆弱人群提供了新的治疗思路。然而，单药治疗可能面临疗效有限和耐药问题，因此，更具前景的策略是将 KRAS G12C 抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICI）联合用于一线治疗。这种联合策略的理论基础在于，KRAS G12C 突变肿瘤通常具有较高的肿瘤突变负荷和程序性死亡配体 1（PD-L1）表达，这提示它们可能对免疫治疗更为敏感。CodeBreak 100/101 的 Ib 期研究初步探索了索托拉西布联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）用于初治 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的效果，数据显示客观缓解率（ORR）高达 50%，展现了令人鼓舞的初步疗效。然而，该联合方案也带来了不容忽视的安全性问题，特别是较高的肝毒性发生率，这提示优化剂量方案和加强肝功能监测是确保治疗安全、推进临床研究的关键。此外，探索性病例报告显示，索托拉西布联合免疫治疗及化疗的三药联合方案在一线治疗中也能为特定患者（如合并 STK11 突变者）带来持久临床获益，为未来的联合策略提供了更多可能性。总之，KRAS G12C 突变 NSCLC 的一线治疗正从单药探索迈向以免疫联合为核心的多元化策略，尽管面临毒性管理等挑战，但其为改善患者预后开辟了充满希望的新路径。6.2 生物标志物检测与患者筛选准确检测 KRAS G12C 突变是实施靶向治疗的前提。随着精准医学的发展，基因检测技术已成为临床实践的核心环节。对于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，尤其是非鳞癌患者，在初诊时进行全面的分子检测至关重要，这有助于识别包括 KRAS G12C 在内的多种驱动基因突变，从而为患者制定个体化的治疗策略。在众多检测方法中，基于组织或液体活检的下一代测序（NGS）技术因其高通量、高灵敏度的特点，被视为检测 KRAS G12C 等点突变的金标准。NGS 不仅能够准确鉴定 KRAS G12C 这一特定突变，其更重要的价值在于能够同时揭示肿瘤基因组中可能存在的共存突变，例如 STK11/LKB1、KEAP1 或 TP53 等。这些共突变信息对于预测患者对 KRAS G12C 抑制剂的初始疗效、评估潜在的耐药风险以及探索联合治疗策略具有关键指导意义。例如，一项回顾性研究在评估 Sotorasib 疗效时，就特别分析了合并 STK11、KEAP1 或 TP53 突变对客观缓解率（ORR）的影响，这凸显了全面基因图谱在精准治疗中的重要性。因此，规范、准确的 NGS 检测是开启 KRAS G12C 靶向治疗新纪元的首要步骤。STK11/LKB1 和/或 KEAP1 共突变的存在对 KRAS G12C 突变型 NSCLC 的治疗选择具有重要影响。研究表明，这些共突变可能提示患者对 KRAS G12C 抑制剂单药治疗的疗效相对较差。STK11 和 KEAP1 是重要的肿瘤抑制基因，它们的失活突变与肿瘤免疫微环境的改变密切相关，可能导致“免疫冷”表型。因此，携带 STK11/LKB1 和/或 KEAP1 共突变的 KRAS G12C 突变型肿瘤，可能对单一的靶向药物反应有限。然而，这种共突变背景也暗示了潜在的联合治疗机会。临床前及临床观察提示，这类患者可能对免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂联合治疗，产生特殊的反应。这促使临床研究向更精细的患者分层方向发展。未来的治疗策略可能需要根据共突变状态进行区分：对于不伴有 STK11/KEAP1 共突变的患者，KRAS G12C 抑制剂单药可能取得良好效果；而对于伴有这些共突变的患者，则需优先考虑将 KRAS G12C 抑制剂与免疫治疗（如 PD-1/PD-L1 抑制剂）或其他药物（如 SHP2 抑制剂、MEK 抑制剂等）进行联合，以克服内在耐药并改善预后。这种基于共突变谱的精细分层，是实现真正个体化治疗的关键。PD-L1 表达水平作为免疫治疗的重要生物标志物，在指导 KRAS G12C 突变患者的一线治疗选择中，其作用仍需进一步明确和探索。KRAS 突变通常与较高的肿瘤突变负荷和 PD-L1 表达相关，这从理论上为免疫治疗在这类患者中的应用提供了依据。目前，对于晚期 NSCLC 患者，PD-L1 高表达（通常≥50%）是免疫检查点抑制剂单药一线治疗的重要指征。然而，当患者同时携带 KRAS G12C 突变时，治疗决策变得复杂：是选择靶向治疗（如 Sotorasib 或 Adagrasib），还是选择免疫治疗，抑或是两者联合？现有证据尚不充分。尽管 KRAS G12C 抑制剂在临床试验中显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性，但免疫治疗在该人群中的长期获益也需要考量。有观点认为，对于 PD-L1 高表达的 KRAS G12C 突变患者，免疫治疗可能是一个有效的选择；而对于 PD-L1 低表达或阴性的患者，靶向治疗或许是更优先的选项。然而，最佳的决策阈值和选择标准仍未确立。此外，将 PD-L1 表达与前述的 STK11/KEAP1 共突变状态相结合，可能能更精准地预测患者对不同治疗模式（靶向单药、免疫单药、靶向联合免疫）的反应。因此，未来需要更多前瞻性研究来明确 PD-L1 表达在 KRAS G12C 突变型 NSCLC 治疗分层中的确切价值，以优化一线治疗策略，使患者获得最大生存获益。7. 国产药物的机遇、挑战与国际化前景7.1 本土研发的优势与差异化国产 KRAS G12C 抑制剂的研发具有显著的本土化优势，能够更贴近中国患者人群的临床特征和实际需求进行开发。中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者的基因突变谱与西方人群存在差异，KRAS G12C 突变在中国人群中的流行病学特征、共突变模式及临床预后需要基于本土数据的研究。例如，一项针对中国人群的单中心回顾性研究显示，KRAS G12C 突变在男性、有吸烟史的肺腺癌患者中更为常见，且常伴随 TP53、STK11 等共突变，这些特征直接影响治疗策略的选择和疗效预测。国产药物的临床开发可以基于此类真实世界数据，设计更符合中国患者遗传背景和疾病特征的临床试验，从而积累更具代表性和指导意义的疗效与安全性数据。这种以患者为中心的本土化研发路径，有助于解决进口药物临床试验中可能存在的种族差异性问题，精准满足中国 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者未被满足的临床需求，例如探索更适合中国人群的联合治疗方案或剂量优化策略。在药物化学结构设计上，国产创新药物具备进行差异化设计的潜力，旨在优化药代动力学（PK）特性、提高对 KRAS G12C 突变的选择性或改善整体安全性。通过对先导化合物结构的创新性修饰，可以改变药物的吸收、分布、代谢和排泄特性，例如提高口服生物利用度或延长半衰期，以实现更稳定持久的靶点抑制。这种结构优化可能带来更好的血脑屏障穿透能力，对于控制 NSCLC 常见的脑转移具有重要临床价值，而进口药物如 sotorasib 虽已显示出颅内活性，但其在该领域的表现仍有提升空间。同时，通过提高对突变型 KRAS G12C 蛋白的选择性，可以最大程度地减少对野生型 KRAS 的脱靶效应，从而降低治疗相关毒性，改善患者耐受性。国产药物 FC1048 在临床前研究中已显示出对 NCI-H358 细胞（KRAS G12C 突变）的特异性抑制活性，体现了本土研发在分子设计上的探索。此外，针对进口药物已报道的特定不良反应（如肝毒性、胃肠道反应等），通过结构优化可能开发出安全性更优的候选药物，为患者提供更多治疗选择。成本控制和生产本土化是国产 KRAS G12C 抑制剂另一项关键优势，有望显著提高药物的可及性，惠及更广泛的中国患者。进口靶向药物往往价格高昂，给患者和国家医保体系带来沉重负担。国产药物的研发和生产在国内完成，可以大幅降低研发、生产和流通环节的成本。通过建立自主可控的原料药和制剂生产线，实现供应链的本土化，不仅能保障药品的稳定供应，还能避免因国际供应链波动导致的断供风险。成本优势最终将体现在更具竞争力的药品定价上，使得更多中国患者能够负担得起这一突破性靶向治疗。提高药物可及性对于改善中国 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者的整体生存预后至关重要，尤其是在二线及后线治疗中，为那些对传统化疗或免疫治疗疗效不佳的患者提供了新的希望。本土化生产还有利于后续开展针对中国患者的药物经济学研究，为国家医保目录的纳入和合理的支付政策制定提供依据，从而让创新成果真正惠及于民，推动中国肺癌精准治疗水平的整体提升。7.2 面临的挑战与未来方向尽管以索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）为代表的进口 KRAS G12C 抑制剂已率先获批上市，为患者带来了新的治疗选择，但国产创新药物在临床开发进度上普遍略晚于进口药物。这意味着国产药物在进入市场时，将面临与已确立标准疗法的直接竞争。因此，国产药物若想在激烈的市场竞争中实现突围，必须凭借其独特的优势。这包括在关键临床试验中展现出更优异的客观缓解率（ORR）和更长的缓解持续时间（DOR），例如索托拉西布在 CodeBreaK 100 研究中二线治疗的 ORR 为 36%，中位 DOR 为 10.0 个月，而阿达格拉西布在 KRYSTAL-1 研究中的 ORR 为 42.9%，中位 DOR 为 8.5 个月。国产药物需要证明其疗效数据不劣于甚至优于这些标准。同时，更优的安全性管理也至关重要，因为现有 KRAS G12C 抑制剂普遍存在胃肠道反应和肝毒性等不良事件，任何在安全性谱上的改善都将成为重要的差异化优势。此外，在定价策略上提供更高的性价比，对于提升药物可及性、尤其是在医疗资源分布不均的市场环境中赢得份额，将是国产药物实现市场成功的关键路径。为了获得国内外监管机构的认可并确立治疗地位，国产 KRAS G12C 抑制剂必须积极开展与国际标准疗法头对头的 III 期临床研究，以提供高级别的循证医学证据。目前，进口药物如索托拉西布的加速批准主要基于单臂 II 期研究数据，尽管其疗效明确，但缺乏与标准二线治疗（如多西他赛）的直接比较。未来的 III 期研究设计应严谨，不仅要将国产药物与当前标准治疗（如多西他赛，其在 KRAS G12C 突变患者中的真实世界疗效有限）进行对比，还应探索在更前线（如一线治疗）与免疫检查点抑制剂联合化疗等方案的疗效差异。这些研究需要纳入足够多样化的患者群体，以评估药物在不同共突变背景（如 STK11、KEAP1、TP53）下的疗效，因为分子亚型可能显著影响治疗反应。通过设计严谨、执行良好的 III 期临床试验，国产药物才能生成强有力的证据，支持其在国内的新药上市申请（NDA）以及在美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的注册申报，从而真正走向国际舞台。面对 KRAS G12C 抑制剂单药治疗普遍存在的原发性和获得性耐药挑战，国产药物的长期竞争力构建不能仅依赖于快速跟进（fast-follow）策略。积极探索具有自主知识产权的联合治疗方案，并前瞻性布局新一代产品以应对耐药，是确保其可持续发展的关键。耐药机制复杂多样，涉及上游受体酪氨酸激酶（如 EGFR、AXL）的再激活、旁路信号通路（如 MRAS-SHOC2-PP1C 复合物、YAP 信号）的启动以及肿瘤微环境的改变等。因此，国产研发应着力于开发与 KRAS G12C 抑制剂具有协同作用的联合策略，例如与 SHP2 抑制剂、MEK 抑制剂、EGFR 抑制剂或免疫检查点抑制剂的联合。近期研究提示，多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼（anlotinib）可能通过抑制 C-Myc/ORC2 轴来增强 KRAS G12C 抑制剂的疗效，为联合治疗提供了新思路。同时，针对耐药后出现的特定二次突变或信号通路改变，开发具有不同作用机制的新一代 KRAS 抑制剂（如作用于其他突变亚型或 G12C 变构位点的药物）也至关重要。通过构建从一线联合治疗到后线序贯治疗的完整产品管线，国产创新药企才能在 KRAS 靶向治疗领域建立坚实的壁垒和长期竞争力。8. 未来展望与研究方向8.1 新一代 KRAS 抑制剂与泛 KRAS 抑制策略随着针对 KRAS G12C 突变的高选择性共价抑制剂（如索托拉西布和阿达格拉西布）的成功，KRAS 靶向治疗领域迎来了重大突破。然而，KRAS G12C 仅占所有 KRAS 突变的一部分，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS G12D、G12V 等非 G12C 突变同样普遍存在，且具有重要的临床意义。例如，一项针对中国 NSCLC 患者的大规模真实世界研究显示，在 KRAS 突变患者中，G12D（18.1%）和 G12V（17.5%）是仅次于 G12C（29.6%）的常见亚型。因此，开发能够有效靶向这些非 G12C 突变的抑制剂，已成为当前研究的热点与迫切需求。这些突变体缺乏 G12C 位点特有的半胱氨酸残基，无法采用相同的共价结合策略，使得药物设计更具挑战性。目前，针对 KRAS G12D 等“不可成药”位点的研究正在积极推进，已有候选药物进入临床前或早期临床试验阶段，旨在通过变构调节、蛋白-蛋白相互作用干扰或新型共价策略来实现选择性抑制。这些努力标志着 KRAS 靶向治疗正从“单一突变”向“多突变谱系”扩展，有望为更广泛的 KRAS 突变型 NSCLC 患者带来希望。除了针对特定突变亚型的抑制剂，旨在同时抑制多种 KRAS 突变体甚至野生型 KRAS 的“泛 KRAS”抑制策略也正在积极探索中。这种策略旨在克服肿瘤异质性和可能出现的旁路激活，提供更广泛和持久的治疗效果。一种有前景的方向是靶向 KRAS 的二聚化界面。研究表明，KRAS 蛋白的二聚化对于其激活下游 MAPK 信号通路至关重要，干扰这一过程可能实现对多种 KRAS 突变形式的广谱抑制。另一种策略是靶向 KRAS 与鸟嘌呤核苷酸交换因子（如 SOS1）的相互作用。SOS1 负责促进 KRAS 从无活性的 GDP 结合状态转换为有活性的 GTP 结合状态，抑制 SOS1-KRAS 相互作用可以阻止多种 KRAS 突变体的再激活，是一种潜在的泛 KRAS 抑制方法。此外，利用细胞穿透肽（如 RGD、ACPP）递送能够广谱结合 p21Ras（包括野生型和突变型）的单链抗体片段（scFv），在临床前研究中显示出对多种 RAS 驱动肿瘤的抑制活性，这代表了一种创新的生物制剂层面的泛 KRAS 抑制策略。这些泛 KRAS 抑制策略的探索，与针对特定突变（如 G12D）的精准药物研发并行，共同构成了未来攻克 KRAS 突变型癌症的多元化武器库。8.2 基于分子分型的精准联合治疗未来 KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌的治疗将更加精细化，其核心在于依据患者的共存基因组图谱和肿瘤微环境特征来定制个体化的联合方案。研究表明，KRAS G12C 突变常与其他基因突变共存，这些共突变状态显著影响靶向治疗的疗效和预后。例如，一项针对 sotorasib 疗效的整合分析发现，KEAP1 共突变或 NRF2 激活是影响其抗肿瘤效果和不良预后的主要决定因素。同时，STK11/LKB1 的共突变在 KRAS G12C 突变型肺癌中常见，并且会损害免疫检查点抑制剂的疗效。这些发现强调了根据 STK11、KEAP1、TP53 等共突变状态进行患者分层的重要性。基于此，未来的联合治疗策略将更具针对性：对于存在 STK11/LKB1 共突变的“冷肿瘤”患者，靶向药物联合化疗或双靶向联合（如 KRAS G12C 抑制剂联合 MEK 抑制剂）可能比联合免疫治疗更有效；而对于 TP53 共突变且 PD-L1 高表达的患者，靶向联合免疫治疗（如 KRAS G12C 抑制剂联合 PD-1/PD-L1 抑制剂）可能展现出协同作用。此外，针对肿瘤微环境中信号通路重排导致的适应性耐药，联合抑制上游受体酪氨酸激酶（如 EGFR、AXL）或下游信号节点（如 MRAS/SHOC2/PP1C 复合物）是克服耐药的关键策略。临床前研究已证实，KRAS G12C 抑制剂与 AXL 抑制剂或多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如安罗替尼）联合使用，能有效抑制耐药细胞的出现并增强抗肿瘤效果。因此，未来的精准治疗范式将是从“一刀切”的单药治疗转向基于深度分子分型的、动态调整的联合治疗模式。为了实现上述精细化治疗，利用先进的生物技术进行动态监测和实时干预至关重要。患者来源的类器官模型和循环肿瘤 DNA（ctDNA）分析是两种极具前景的工具。ctDNA，特别是携带 KRAS G12C 突变的 ctDNA，能够无创地反映肿瘤负荷和基因组演化。研究显示，治疗早期 KRAS G12C ctDNA 的清除可能与更好的临床反应相关，这为优化临床反应预测算法和早期识别耐药提供了可能。通过定期监测 ctDNA，医生可以实时追踪治疗反应，在影像学进展之前发现耐药的分子迹象，从而及时调整治疗方案，例如在检测到 EGFR 或 MET 等旁路激活时，提前联合相应的靶向药物。另一方面，患者来源的类器官能够高度模拟原发肿瘤的生物学特性，为在体外测试多种联合治疗方案（如靶向+免疫、靶向+化疗）提供了理想的“替身”平台。利用类器官进行药物敏感性筛选，可以为每位患者快速找到最有效的个体化联合方案，实现“在试管中试药”。这种动态监测与体外模型验证相结合的策略，构成了一个完整的精准治疗闭环：治疗前通过基因测序明确共存突变图谱，初定联合策略；治疗中利用 ctDNA 动态监控疗效和耐药克隆演变；一旦出现耐药迹象，可利用类器官模型快速测试备选联合方案，指导临床转换。这种以患者为中心的、数据驱动的动态管理方式，有望最大程度地延长 KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌患者的获益时间，并将晚期肺癌的治疗推向真正的个体化时代。结论KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗领域已迈入一个充满活力与挑战的新阶段。从最初被视为“不可成药”的靶点，到如今以 Sotorasib 和 Adagrasib 为代表的进口药物成功获批，这一历程不仅验证了直接靶向 KRAS G12C 的可行性，更极大地改善了经治患者的生存现状。与此同时，以 D-1553、GFH925 等为首的国产抑制剂在临床研究中展现出不逊于进口药物的初步疗效与安全性，这预示着未来治疗格局将更加多元，有望打破进口垄断，降低治疗成本，并为全球患者提供更多“中国方案”。然而，单药治疗后的获得性耐药已成为制约长期疗效的核心瓶颈。其机制涉及 KRAS 通路本身的再激活（如二次突变、扩增）、旁路信号激活（如 RTKs、PI3K/AKT/mTOR）以及组织学转化等，具有高度异质性。这推动着治疗策略从单一阻断向多维度联合演进。一方面，垂直联合（如 KRAS G12C 抑制剂联合 SHP2、SOS1 抑制剂）旨在更彻底地抑制 KRAS 信号节点；另一方面，水平联合（如联合免疫检查点抑制剂、MEK 抑制剂或其他靶向药物）则试图多通路围剿，以延缓或克服耐药。新一代不可逆抑制剂、变构抑制剂以及能够靶向非活性状态 KRAS 的药物也在积极研发中，旨在解决现有药物的局限性。治疗阵线的前移是另一个关键方向。将 KRAS G12C 抑制剂用于一线治疗，无论是单药还是与免疫治疗联合，都显示出初步潜力，有望让更多患者在疾病早期获得深度缓解。但这一策略必须审慎权衡其带来的生存获益与可能增加的毒性风险，尤其是免疫联合时潜在的肝毒性等。未来的临床研究设计需更加精细化，寻找最佳的联合伙伴、给药时序和患者筛选标准。展望未来，本领域的发展将更加注重精准与动态。基于循环肿瘤 DNA（ctDNA）等液体活检技术进行生物标志物分析（如共存突变 STK11、KEAP1 等），将有助于实现“精准联合”，筛选出最可能从特定方案中获益的人群。针对 KRAS G12D、G12V 等其他常见亚型抑制剂的研发竞赛已经展开，有望惠及更广泛的 KRAS 突变患者群体。对于国产药物而言，在快速跟进国际前沿的同时，必须着力于源头创新，开发具有差异化优势（如更优的脑渗透性、更持久的靶点抑制、独特联合策略）的分子，并开展设计严谨、高质量的国际多中心临床研究，方能在全球竞争中确立地位，最终推动 KRAS G12C 突变型 NSCLC 诊疗水平的整体提升，使全球患者切实受益。参考文献[1] Veluswamy R, Mack PC, Houldsworth J, Elkhouly E, Hirsch FR. 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2025年9月24日发表于Molecular Cancer 摘要 RAS信号通路，特别是KRAS、NRAS和HRAS基因突变，在多种癌症的发生发展中起着关键作用。多年来，由于RAS蛋白表面光滑且缺乏深结合口袋，它们一直被认为是“不可成药”的。然而，近年来针对特定RAS突变（尤其是KRAS G12C突变）的靶向治疗取得了突破性进展，彻底改变了这一领域。共价抑制剂的发现，尤其是那些能够结合KRAS G12C半胱氨酸残基附近变构口袋的抑制剂，促成了FDA批准药物的研发，这标志着RAS靶向治疗领域的一个重要里程碑。本文全面概述了直接RAS抑制剂的发展历程，重点介绍了小分子抑制剂、分子胶、蛋白降解剂和其他新兴策略的化学开发。我们着重阐述了KRAS抑制剂的结构演变，从基于共价片段的方法到非共价抑制剂以及泛RAS靶向策略。此外，本文还探讨了关键抑制剂的临床进展，包括其疗效、耐药机制和联合治疗方案。最后，本文还探讨了其他创新方法，例如环肽抑制剂，并概述了RAS靶向治疗策略的未来发展方向。RAS靶向治疗的成功凸显了克服RAS“不可成药”特性的巨大潜力，为RAS驱动型癌症患者带来了新的希望。 背景：RAS在癌症中的概述 RAS信号通路受到精细调控，以维持正常的细胞功能。RAS蛋白属于小GTP酶家族，作为分子开关，在活性和非活性状态之间切换，控制着包括细胞增殖、存活、分化和迁移在内的关键过程。当细胞外信号（主要是生长因子）与细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）结合时，RAS信号通路被激活。这种结合触发受体二聚化和自身磷酸化，从而为衔接蛋白（例如生长因子受体结合蛋白2 (GRB2)）提供结合位点，GRB2进一步募集SOS1。SOS1是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），催化RAS上GDP与GTP的交换，使其转化为活性形式。RAS一旦被激活，便会与多个下游效应分子相互作用，其中最显著的是RAF激酶，进而激活MEK和ERK磷酸化级联反应，从而调控参与细胞生长和分化的基因表达。PI3K/AKT/mTOR通路是RAS激活的另一条关键通路，可促进细胞存活和代谢活性。此外，RAS还能激活Ral-GEF通路，影响细胞骨架动力学和细胞迁移。在正常情况下，RAS的激活是短暂的，GTP酶激活蛋白（GAPs），例如神经纤维蛋白（NF1），会加速GTP水解为GDP，从而使RAS失活，进而严格调控其信号传导。 RAS基因突变或扩增发生于超过20%的人类癌症中，使其成为最常见的异常之一。最常见的突变发生在12、13和61号密码子，这些突变使RAS对GAP催化的GTP水解为GDP不敏感。这些突变使RAS主要锁定在GTP结合的活性状态，导致下游信号通路持续激活，即使在没有外部生长信号的情况下也是如此。KRAS是最常见的突变亚型，在高达90%的胰腺腺癌、40%的结直肠癌(CRC)和25%的非小细胞肺癌(NSCLC)中均有发现。HRAS突变不太常见，但出现在膀胱癌和头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 等癌症中，而NRAS突变在黑色素瘤和血液系统恶性肿瘤中很普遍。 癌症中RAS的激活会导致细胞不受控制地分裂和抵抗凋亡，从而驱动转移和血管生成。多年来，由于RAS的结构特征——光滑的表面缺乏小分子有效结合的深口袋——它一直被认为是“不可成药”的靶点。然而，近年来针对特定RAS突变（尤其是KRAS G12C突变）的靶向治疗取得了突破性进展，展现出良好的前景。2013年，Kevan Shokat及其同事发现了一种化合物，该化合物能够与半胱氨酸残基附近新发现的变构口袋（称为开关II口袋）共价结合，并将半胱氨酸残基捕获在非活性GDP结合状态。这项工作促成了多种KRAS G12C突变特异性抑制剂的开发，其中sotorasib和adagrasib是美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗至少接受过一次全身治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的前两种KRAS G12C抑制剂。 这两种药物的成功引发了RAS靶向治疗药物研发的爆炸式增长，打破了RAS“不可成药”的长期认知。它们为靶向其他KRAS突变（例如G12D）、泛KRAS和泛RAS突变开辟了新的途径，并推动了探索新型RAS靶向策略的研究热潮。图1概述了RAS直接靶向策略发展的关键事件以及相关药物结构的正式发布日期。 本文将概述RAS蛋白的直接抑制策略，重点关注以下两方面：（1）RAS靶向药物的化学演变，包括小分子抑制剂、分子胶（RAS-ON抑制剂）、蛋白降解剂和其他新兴方法；（2）关键抑制剂的临床前和临床开发现状。 图1. 直接 RAS 抑制剂研发历程中的里程碑。 RAS小分子抑制剂的化学演变 KRAS蛋白对GTP/GDP具有皮摩尔级的高亲和力，但缺乏合适的药物结合口袋，这使得KRAS药物的研发极具挑战性。KRAS G12C抑制剂的研发揭示了一种关键的药理机制：共价靶向能够不可逆地稳定非活性（OFF态）KRAS构象，尽管其基础水平低于活性（ON态）KRAS。这些抑制剂通过与突变半胱氨酸残基形成共价键，形成动力学上被捕获的复合物，其解离常数接近无穷大。这种共价结合从根本上改变了ON态和OFF态之间的热力学平衡，驱动KRAS构象向非活性构象转变，从而抑制下游信号传导。这种范式展现出优于传统占位驱动抑制的优势，它证明共价修饰可以强制重编程动态蛋白质状态，即使靶向构象不利的异构体也是如此。此外，人们已经认识到，通过共价靶向，可以固定先导化合物的结合模式/区域和取向，从而可以逐步优化先导分子中的其余片段，极大地加速药物开发过程。 本节将重点探讨KRAS抑制剂研发过程中分子结构的演变。通过阐述抑制剂结构从先导化合物到类药共价抑制剂的转变，以及抑制剂从单突变靶向抑制剂到广谱抑制剂的研发路径，本节将清晰地展现该领域的发展轨迹。 KRAS抑制剂从共价片段的起源发展 此前，大多数共价抑制剂都是偶然发现的，或是通过将共价活性基团引入现有药物骨架而获得的。然而，2013年，Shokat课题组利用Sunesis公司科学家开发的半胱氨酸连接技术，鉴定出化合物12（图2）。该化合物能够通过与KRAS的开关II口袋结合并与KRAS G12C形成共价键，从而共价靶向KRAS的G12C位点。尽管化合物12缺乏成药特性，但它为后续的分子优化奠定了基础。后续的设计和修饰始终保留了能够与G12C共价结合的丙烯酰胺结构，为所有候选分子提供了明确的结合口袋和方向，显著提高了后续分子优化的效率。 图2. 针对特定KRAS突变体或泛KRAS的直接抑制剂的结构演变。 2014年，Araxes公司基于化合物12，调整了丙烯酰胺部分与Cys12残基之间的距离，使其形成共价键，从而开发出ARS-853，其细胞IC50为2 μmol /L（图2）。尽管其药代动力学性能和体内疗效较差，但这一初步优化为KRAS抑制剂的进一步开发提供了宝贵的经验。 此外，Araxes公司对候选化合物进行了大量的结构修饰，以优化其结合部分，并进一步鉴定出分子ARS-1620（图2）。2015年，ARS-1620的结构在一项专利（WO2015054572）中公开，相关的体内活性数据于2018年发表。ARS-1620的开发不仅首次证明了KRAS抑制剂的体内活性，而且为后续众多KRAS G12C抑制剂的设计提供了基础核心结构和起点。这些修饰过程中积累的经验，以及通过专利申请与科学界分享的信息，启发了其他公司和学术机构的研究团队，从而促进了新分子的研发。 随后，安进公司受ARS-1620结构的启发，开发了首个获得FDA批准的KRAS G12C抑制剂药物AMG 510（图2）。最初，安进与Carmot Therapeutics公司合作，共同开发靶向G12C的抑制剂。在先导化合物优化阶段，ARS-1620的结构专利于2015年公开（WO2015054572）。安进借鉴ARS-1620的结构特征，并结合自身在构效关系研究方面的经验，在喹唑啉的N1原子位置引入并延伸了一个新的侧链，从而生成了AMG 510分子。此外，后续针对G12C的快速后续药物，如garsorasib、glecirasib、fulzerasib和MK-1084，也采用了类似的策略，它们均通过对该区域进行不同的结构替换而取得成功（图2）。AMG 510（Sotorasib）及其后续快速后续药物的卓越成就，极大地革新了该领域，堪称最重要的里程碑。 在ARS-1620奠定的基础上，阿斯利康的研究人员创造性地将喹唑啉和哌嗪环化，生产出AZD4625（图2），这一修饰将分子构象限制为有利的结合构象，同时还提高了生物利用度并减少了肝外清除率。 这种环化改进不仅为进一步的药物优化提供了宝贵的见解，而且还可作为参考先导化合物。首先，研究人员通过保留核心环化结构并去除一个杂环，对AZD4625进行了进一步修饰，得到了AZD4747，该化合物能够有效穿透血脑屏障（BBB），从而开发出靶向中枢神经系统的药物分子（图2）。此外，这种环化策略也启发了KRAS G12D抑制剂的开发，例如HRS-4642和GFH375（图2）（WO2024061370 A1）。 与此同时，MIRATI在KRAS抑制剂的开发中开辟了另一条化学进化之路，并通过片段优化、片段增长和弹头取代等策略贡献了两个重要的里程碑分子。 第一个里程碑是adagrasib (MRTX849)（图2），其中片段优化包括在四氢吡啶位置添加萘环结构，在嘧啶环上添加环戊胺结构。这种优化不仅在中心骨架上引入了新的有利侧链，从而促成了MRTX849的成功，而且还为开发其他KRAS抑制剂（例如divarasib (GDC-6036) (WO2020097537 A2)）提供了新的基团。 第二个里程碑是分子MRTX1133（图2），其设计始于ARS-1620首次引入的芳香双环体系，并直接用哌嗪结构取代丙烯酰胺共价活性基团。这一修饰与Asp 12形成盐桥相互作用，从而优化了靶向KRAS G12D的起始策略，其Kd值为3.5 µM ，为非共价靶向抑制剂的开发奠定了基础。这一进展表明，抑制剂与KRAS结合的驱动力开始从共价锚定位点转变为非共价相互作用。随后对哌嗪结构（包括盐桥形成）、萘环和环戊胺的优化显著提高了抑制剂的性能，每次侧链优化都使效力提升了一个数量级。对先导化合物的这些优化促成了MRTX1133的开发，这是第一个具有临床活性的KRAS G12D抑制剂。 MRTX1133的成功凸显了通过改变活性基团来调控抑制剂分子靶向不同突变体变体的潜力。此外，MRTX1133中萘环和六氢-1H-吡咯嗪基团的优化替换已被广泛应用于其他KRAS突变体或泛KRAS抑制剂的开发。基于MRTX1133和MRTX849的优化基团，通过替换MRTX1133的活性基团，获得了一系列靶向不同KRAS突变的共价抑制剂，包括G12S（Shokat实验室）、G12R（Shokat实验室）、G12D/C（Li实验室）和G12D（Shokat实验室）（图2）。尽管这些分子含有高反应性弹头，由于稳定性低，难以在体内使用，但它们无可否认地支持了这样一种观点：通过改变弹头，可以有效地靶向不同的KRAS突变变体。 此外，这些例子也表明，当中心骨架所有侧链和功能基团的非共价优化达到足够水平时，小分子对共价活性基团与KRAS结合的依赖性会减弱。这一进展为成功开发泛KRAS抑制剂铺平了道路。MIRATI公司的专利申请结果表明，通过保持MRTX1133的核心结构不变，仅替换活性基团，即可获得多种高效的泛KRAS抑制剂（WO2022132200，WO2022133038）。最近，安进公司公开了AMG 410，这是一种源自Mirati Therapeutics公司化合物5结构优化的泛KRAS抑制剂。该分子通过策略性地引入一种新型环化基序而构建，展现出增强的靶点结合能力和类药特性。 本节讨论的大多数分子优先靶向GDP结合的非活性（RAS-OFF）构象，但新兴的结构导向优化策略已筛选出一些化合物，这些化合物开始对GTP结合的活性（RAS-ON）状态表现出可测量的活性。代表性例子包括BBO-8520和FMC-376，后者在临床前评估中表现出RAS-ON/OFF的双重抑制作用。与构象选择性抑制剂相比，这些双态调节剂在临床前模型中显示出更高的治疗效果，这可能是由于它们能够通过同时稳定非活性状态和干扰活性构象中的效应物结合来扰乱GTP酶循环。 KRAS抑制剂从非共价片段的结构演变 事实上，范德比尔特大学Stephen Fesik的团队与勃林格殷格翰 (BI) 的科学家们合作，采用了一种截然不同的方法来开发一系列靶向KRAS的分子。他们利用基于核磁共振 (NMR) 的片段筛选来鉴定新的KRAS结合配体，揭示了开关I/II口袋界面处一个此前未被发现的口袋，这代表了靶向RAS亚型方面的一项突破。他们从筛选出的与开关I/II口袋结合的片段出发，采用片段增长和优化策略开发了多种KRAS抑制剂。由于缺乏共价活性基团的辅助，这无疑是一条从一开始就充满挑战的道路，这主要是因为KRAS本身具有难以成药的特性。 为了鉴定与开关II口袋（不同于开关I/II口袋）结合的片段，研究团队采用了一种此前由Fesik团队开发的阻断KRAS主要结合位点的方法：他们首先将KRAS的G12V突变为C39，并用共价工具片段修饰该半胱氨酸残基，使其占据开关I/II口袋。随后，他们利用HSQC-NMR方法特异性地筛选与开关II口袋结合的片段。通过筛选超过13000个片段，BI的科学家发现了片段1，并对其进行进一步优化，得到片段2（图3）。通过进一步的片段扩增和对片段2的优化，获得了片段3和前体1。值得一提的是，前体1的结构是所有后续BI系列分子的核心结构（图3）。Precursor 1与KRAS的结合区域与MRTX1133具有部分相似性，但存在关键的结构差异。虽然两种化合物均靶向KRAS的保守结合亚区，但Precursor 1缺乏MRTX1133中观察到的延伸至G12区域的化学结构。这种结构上的截短赋予Precursor 1不依赖于G12突变的结合能力，使其能够对多种KRAS突变体保持基础亲和力。比较分析表明，MRTX1133通过与三个关键亚结构域的三价相互作用增强了抑制效力：突变敏感的G12口袋、H95溶剂面向区域和D69极性区域。相比之下，Precursor 1仅与两个亚结构域（H95和D69）结合，尽管其突变兼容性更广，但活性却显著降低。 图3. KRAS抑制剂从非共价结合片段的进化途径。 前体1的简化结合特性为通过策略性结构优化开发功能差异化的 KRAS 抑制剂提供了一个多功能的支架。定向修饰可能包括：1）针对G12的延伸，引入亲电基团或构象限制基序以恢复突变特异性效力；2）优化前体1与H95/D69区域之间的相互作用以增强泛突变体抑制性能。例如，添加连接子和丙烯酰胺共价基团可得到G12C抑制剂BI-0474（图3）（WO2021245055 A1），而引入带正电荷的氨基则可开发G12D抑制剂。此外，由于前体1能够结合多种KRAS突变体，因此通过进一步优化前体1也可获得泛KRAS抑制剂。 在开发一系列用于泛KRAS抑制剂的BI分子过程中，涌现出两个关键分子。第一个是BI-2865（图3）（WO2023099592），其中哌嗪结构片段被优化为吡咯烷结构；第二个是BI-2493（图3）（WO2023099623），其中季碳手性中心被转化为螺环结构。这两个分子均优化了与H95或D69区域的结合，并且与前体1相比，活性显著增强。值得注意的是，将这两个优化片段杂交生成前体2，进一步增强了其活性。参考BI-2865-KRAS复合物的晶体结构，前体2应有向G12区域延伸的空间，表明该区域存在进一步片段延伸的潜力。BI公司近期公布的专利也证实了此类结构的存在（WO2023099624）。专利数据对比显示，该片段向G12区域延伸可增强前体2的活性（图3），从而促进了泛KRAS抑制剂候选药物（BI-3706674）的开发。BI-3706674的详细结构尚未公开；然而，我们在图3中展示了BI公司专利中的类似结构 。该专利的结果表明，这种优化方法可增强KRAS与G12突变无关的结合，这可能进一步推动泛KRAS抑制剂进入临床阶段。 此外，在泛KRAS抑制剂开发中发现的优化结构基序（与H95区域结合）也可用于进一步改进G12C共价抑制剂。例如，将BI-2865中的环戊胺片段引入BI-0474中以取代哌嗪基团，可进一步提高其效力，该基团也用于临床阶段的G12C抑制剂BI-1823911中。 此外，通过对每个侧链和功能基团进行广泛的优化，使其与KRAS形成强非共价结合，该抑制剂对化学修饰的耐受性大大提高。这一优势不仅允许添加活性基团以开发不同的共价抑制剂，而且还允许添加连接子-降解基团以降解蛋白质，从而实现对多种KRAS突变蛋白的降解。在BI的优化过程中鉴定出的优化侧链和功能基团再次拓展了我们开发新型KRAS抑制剂的工具集。 RAS(ON)抑制剂的结构演化源于CypA依赖性分子胶 尽管Mirati和勃林格殷格翰在分子设计和开发方面采取了不同的策略，但Revolution Medicines (RMC) 开创了一种作用机制 (MOA) 独特的KRAS抑制方法。RMC系列化合物采用了一种创新的分子胶策略，这与传统的直接结合小分子抑制剂截然不同（图4）。这些化合物特异性地与环孢亲和素A (CypA) 结合，重塑其表面拓扑结构，同时利用CypA和KRAS之间的静电互补性，实现与活化（ON状态）KRAS蛋白的靶向结合。 图4. RAS(ON)抑制剂的设计与化学演变。 这种经过合理设计或筛选的分子粘合剂，在蛋白质降解领域之外的临床应用中鲜有成功案例，且风险和不确定性较大。然而，后续的临床前和临床数据已充分验证了这一开创性方法的有效性。该策略已成为KRAS抑制剂研发领域最有前景的方向之一，印证了突破性创新往往源于对具有挑战性的科学前沿的探索这一真理。 Revolution Medicines公司利用小分子丰富的化学空间和基因编码蛋白广泛的相互作用界面，提出了一种“三元复合物抑制剂”开发平台（图4）。该平台促进了一系列分子胶状大环肽模拟抑制剂的开发，这些抑制剂能够化学重塑分子伴侣蛋白CypA的表面，并与活化的RAS形成三元复合物，从而阻止下游效应分子与RAS结合，进而下调致癌信号通路。CypA和KRAS之间的相互作用界面具有互补的表面电荷，这为它们的结合提供了基础。这种天然优势表明，修饰CypA的天然配体有可能重塑CypA的表面拓扑结构，从而增强CypA与KRAS的相互作用。 该平台的概念验证最初侧重于靶向KRAS G12C突变体。Revolution Medicines公司从桑格非林A中提取了最小的CypA结合结构单元，并将其与能够与G12C形成共价键的二硫键基团偶联，从而验证了这一策略。进一步的构效关系研究和侧链优化最终确定了其通用结构式。对A/B基团和L/C基团（图4）的优化分别用于提高KRAS结合能力和药代动力学性能。 第一个优化分子是RMC-4998（图4），它具有独特的构象受限螺环连接基和炔酰胺活性基团，从而具有良好的类药性质。进一步优化，包括将通用结构式中L片段的芳香环替换为吗啉，得到了RMC-6291（图4），该分子已进入临床试验。 来自RMC-4998的螺环骨架和来自RMC-6291的吗啉连接基随后被杂交到RMC-9805中，RMC-9805通过其氮丙啶活性基团共价靶向G12D突变。此外，在RMC-9805的开发过程中，构效关系研究促使在RMC-9805上引入哌啶部分，该部分随后被用于泛RAS抑制剂RMC-6236和RMC-7977的开发。此外，在这些抑制剂的开发过程中，吗啉连接基被优化为噻唑部分，随后该噻唑部分被引入到me-better泛KRAS抑制剂ERAS0015（WO2024067857 A1）中。此外，RMC-6236/9805/7977的进一步优化促进了RMC-5127（用于G12V）、RMC-0708（用于Q61H）和RMC-8839（用于G13 C）的开发。 这种结构元素的系统性演变体现了一种合理的药物设计方法，其中成功的结构基序被策略性地纳入并优化于多代化合物中，从而产生越来越有效且突变覆盖范围更广的KRAS抑制剂。 针对RAS的靶向蛋白降解剂 由于已获批准的KRAS G12C药物的疗效低于预期，并且面临耐药机制的快速发展，导致药效降低，许多项目开始开发KRAS降解方法，希望能够超越并取代已进入临床的第一代G12C抑制剂。 与抑制KRAS功能相比，RAS蛋白的降解遵循事件驱动而非占据驱动的药理学范式。此外，在非共价结合的情况下，降解剂通过催化作用降解超化学计量量的RAS蛋白。因此，降解有望成为调节下游信号通路的一种更有效的方法。 2019年，Gray研究小组开发了KRAS G12C降解剂XY-4-88，该降解剂利用不同的碳链、PEG链和叔胺连接基将CRBN配体泊马度胺与KRAS G12C抑制剂偶联。然而，XY-4-88只能降解293T细胞中过表达的GFP-KRAS G12C，而不能降解MiaPaCa2和H358细胞中的内源性KRAS G12C蛋白。这些结果表明，多聚泛素化可能发生在融合的GFP上，而不是KRAS G12C蛋白上，改变降解剂的结构单元或许可以解决这个问题。 2020年，Crews研究组通过将VHL配体与MRTX849偶联，开发了第一个针对内源性KRAS G12C的PROTAC分子LC-2（图5）。LC-2是一种针对KRAS G12C的强效PROTAC分子，其DC 50值低于微摩尔级，并且能够有效降解不同G12C突变细胞系中的KRAS蛋白。 图5. 代表性的KRAS降解酶。 随后，其他KRAS G12C降解剂相继被报道，例如YF135、KP-14和YN14，它们均使用VHL配体，并实现了内源性KRAS G12C蛋白的降解（图5）。有趣的是，LC-2、YF135和KP-14均使用相似的取代位置将连接子-VHL配体锚定在KRAS抑制剂上，且它们的DC值均达到微摩尔级。而YN14分子中，连接子-VHL配体锚定在AMG 510的酚羟基上，其DC50值达到纳摩尔级，表明取代位置对KRAS PROTAC分子的效力至关重要。 值得注意的是，KRAS G12D降解剂ASP3082（图5）已成为KRAS降解剂临床开发的先驱。ASP3082由KRAS G12D结合剂、VHL配体和一个极短的刚性连接子组成。与YN14类似，ASP3082具有独特的取代位点，可将连接子-VHL配体锚定，并在降解KRAS G12D方面表现出显著的效力（WO2022173032 A1）。此外，ASP3082不仅在胰腺导管腺癌（PDAC）中展现出显著的抗肿瘤活性，而且在携带KRAS G12D突变的结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）小鼠模型中也表现出显著的抗肿瘤作用。 最近，Ciulli研究组开发了一种选择性强、高效且具有体内活性的泛KRAS降解分子ACBI3（图5）。ACBI3以BI-2865为泛KRAS结合剂，VHL为降解部分，在GP2d细胞中对KRAS蛋白的降解表现出极强的DC 5值（3.9 nmol/L），并且在异种移植瘤模型中也显示出有效的肿瘤生长抑制作用。 KRAS的降解，尤其是泛KRAS的降解，通过直接“标记”KRAS蛋白使其被蛋白酶体降解，提供了一种很有前景的替代方案，理论上可以克服抑制方法的局限性。KRAS降解剂具有以下几个优势：（1）其作用机制不依赖于与活性位点的持续结合，因此可能覆盖更广泛的突变类型；（2）KRAS蛋白的完全清除可防止残余信号传导和耐药突变的出现；（3）该方法可能对过表达的野生型KRAS也有效；（4）降解过程会产生突变型KRAS肽片段，特别是那些与药物分子共价修饰的片段，这些片段可以作为免疫系统识别的新型抗原，从而增强治疗效果。 尽管有这些优势，但KRAS降解剂的开发仍面临一些挑战：（1）PROTAC的大分子量可能会影响体内递送效率；（2）降解剂对正常组织中KRAS的影响需要进行严格的评估，以避免潜在的毒性。 尽管面临这些挑战，但新型KRAS抑制剂的研发、蛋白质降解技术的进步以及肿瘤特异性递送系统的进展，为KRAS降解剂的开发带来了巨大的机遇。KRAS降解剂的开发有望为KRAS驱动的肿瘤提供更通用、更有效、更持久的治疗策略，从而满足亟待解决的临床需求。 临床研发中直接KRAS抑制剂的概述 随着作用机制各异的KRAS抑制剂的研发，一系列KRAS G12C抑制剂、KRAS G12D抑制剂、泛KRAS抑制剂和泛RAS抑制剂开始进入临床试验，其中一些显示出显著疗效。这些抑制剂利用不同的作用机制，表明针对RAS的多种靶向策略已取得初步的临床成功。然而，单药KRAS靶向治疗经常遇到耐药性，因此需要开发联合治疗策略以克服耐药性并提高临床疗效。本节重点介绍(K)RAS抑制剂的关键临床研究，尤其是在非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺导管腺癌(PDAC)和结直肠癌(CRC)中的应用，并在表1中总结了当前的临床研发阶段。 表1. 直接靶向RAS抑制剂的当前临床开发阶段 靶向KRAS G12C突变 KRAS在非活性、GDP结合（OFF）状态和活性、GTP结合（ON）状态之间循环。根据药物靶向的KRAS状态，KRAS G12C抑制剂可分为KRAS(OFF) 抑制剂和KRAS(ON) 抑制剂。OFF状态抑制剂靶向非活性、GDP结合的KRAS形式，而 (ON) 状态抑制剂则结合活性、GTP结合的KRAS形式。两种类型的KRAS G12C抑制剂均已进入临床试验阶段。 索托拉西布和阿达格拉西布是两种KRAS G12C (OFF)抑制剂，在KRAS G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中展现出良好的临床疗效，KRAS G12C突变在NSCLC患者中的发生率约为13%～15%。在CodeBreak 100 I/II期临床试验中，索托拉西布的客观缓解率（ORR）为41%，中位无进展生存期（mPFS）为6.3个月。同样，阿达格拉西布在KRYSTAL-1 I/II期临床试验中也展现出类似的疗效，ORR为42.9%，mPFS为6.5个月。这些结果促使FDA分别于2021年和2022年加速批准了sotorasib和adagrasib。然而，3期CodeBreak 200试验的结果表明，虽然sotorasib的ORR为28.1%，mPFS为5.6个月，优于多西他赛，但它并未改善总生存期 (OS)，这引发了人们对其长期疗效的担忧，并强调了进一步研究的必要性。 KRAS G12C抑制剂在其他癌症类型中也显示出活性。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，KRAS G12C突变发生率约为1%-3%，索托拉西布（sotorasib）的客观缓解率（ORR）为21%，中位无进展生存期（mPFS）为4.0个月，而阿达格拉西布（adagrasib）的ORR为33.3%，mPFS为5.4个月。相比之下，结直肠癌（CRC）的KRAS G12C突变率约为3%-4%，对这些疗法的反应有限。索托拉西布的ORR仅为9.7%，mPFS为4.0个月，而阿达格拉西布的ORR略高，为19%，mPFS为5.6个月。研究将这些疗效不佳归因于适应性耐药机制，主要涉及通过上游受体酪氨酸激酶（例如EGFR）重新激活MAPK通路。与KRAS抑制剂单药治疗相比，KRAS和EGFR抑制剂联合治疗可显著改善疗效。事实上，索托拉西布联合帕尼单抗的客观缓解率 (ORR) 达到26.4%，中位无进展生存期 (mPFS) 为5.6个月，因此FDA于2025年批准该联合疗法用于治疗KRAS G12C突变型转移性结直肠癌成人患者。此外，阿达格拉西布联合西妥昔单抗的ORR达到46%，mPFS为6.9个月。该联合疗法也于2024年获得FDA加速批准，用于治疗KRAS G12C突变型局部晚期或转移性结直肠癌。这些研究结果强调了通过联合治疗策略优化MAPK通路抑制在CRC治疗中的重要性。 第三种已发表临床数据的KRAS G12C抑制剂，来自基因泰克公司的divarasib，在单药治疗试验中显示出优于sotorasib和adagrasib的疗效。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，divarasib的客观缓解率（ORR）达到53.4%，中位无进展生存期（mPFS）为13.1个月；在结直肠癌（CRC）（ORR为29.1%，mPFS为5.6个月）和胰腺导管腺癌（PDAC）（ORR为42.8%）中也显示出显著疗效。此外，在未接受过KRAS抑制剂治疗的结直肠癌患者中，divarasib联合西妥昔单抗治疗取得了令人瞩目的疗效，ORR达到62.5%，mPFS达到8.1个月。 其他KRAS G12C (OFF)状态抑制剂，包括D3S-001（非小细胞肺癌ORR为66.7%）、fulzerasib（非小细胞肺癌ORR为49.1%）、glecirasib（非小细胞肺癌ORR为47.9%，胰腺导管腺癌ORR为46.4%）、olomorasib（非结直肠癌实体瘤ORR为40%）、GEC255（非小细胞肺癌ORR为76.9%）、HS-10370（非小细胞肺癌ORR为51.2%）、garsorasib（非小细胞肺癌ORR为50%）和MK-1084（非小细胞肺癌ORR为22%）。 KRAS G12C突变型实体瘤）已显示出令人鼓舞的结果（表2）。新一代KRAS抑制剂也正在涌现，它们具有不同的作用机制和更高的疗效。RMC-6291是一种靶向活性KRAS G12C (ON) 状态的三元复合物抑制剂，在既往接受过KRAS G12C (OFF) 抑制剂治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中取得了57%的客观缓解率 (ORR )，在未接受过抑制剂治疗的结直肠癌 (CRC) 患者中取得了44%的ORR。有趣的是，研究发现KRAS-GTP的积累是KRAS G12C (OFF) 抑制剂相关的耐药机制。这一发现表明，与 (OFF) 状态抑制剂相比，KRAS G12C (ON) 抑制剂可能具有提高临床疗效的潜力。然而，还需要进一步的临床证据来证实这一潜力。值得注意的是，首创的KRAS G12C (ON) 和 (OFF) 形式的直接双重抑制剂BBO-8520已进入KRAS G12C NSCLC患者的1期临床试验(NCT06343402)，比较双重KRAS抑制剂与 (ON) 或 (OFF) 状态抑制剂的疗效将是一件很有趣的事情。 表2. KRAS突变选择性抑制剂和泛RAS抑制剂的临床疗效 针对其他KRAS突变 除了KRAS G12C抑制剂外，针对其他KRAS突变的多种策略也正在研发中，包括小分子抑制剂、蛋白降解剂和分子胶。尽管MRTX1133是一种里程碑式的非共价KRAS G12D靶向抑制剂，但其临床开发已终止。HRS-4642是另一种选择性靶向KRAS G12D的非共价抑制剂，在KRAS G12D突变型晚期实体瘤患者中显示出良好的安全性，61.1%的患者病情稳定，33.3%的患者靶病灶缩小。ASP3082是一种首创的KRAS G12D特异性PROTAC分子，在一项纳入98例晚期KRAS G12D阳性实体瘤（包括胰腺癌 (PC)、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌 (CRC)）患者的I期剂量递增研究中，显示出可接受的安全性和良好的抗肿瘤活性。当剂量≥100 mg时，观察到抗肿瘤活性增强，在300 mg剂量下疗效最佳，客观缓解率 (ORR) 为33.3%，疾病控制率 (DCR) 为75.0%。PROTAC的优势在于其催化机制：一旦KRAS被降解，PROTAC可以继续靶向并降解其他分子，从而降低所需的有效剂量。然而，由于PROTAC的分子量较大，ASP3082需要静脉给药，这限制了其频繁和长期治疗。因此，优化PROTAC分子的口服递送将是其临床开发中的关键一步。 RMC-9805和RMC-6236是极具前景的 (K)RAS(ON) 抑制剂，在RAS突变驱动的晚期癌症患者中展现出显著的抗肿瘤活性。RMC-9805是一种特异性抑制RAS(ON) 状态下KRAS G12D的抑制剂，在胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者中达到30%的客观缓解率 (ORR)，在非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中达到61%的ORR，表明其具有治疗多种KRAS G12D突变型癌症的潜力。RMC-6236是一种多选择性RAS(ON) 抑制剂，可抑制突变型和野生型KRAS、NRAS和HRAS。在针对携带特定KRAS G12突变（包括KRAS G12D、KRAS G12V和KRAS G12R）的晚期实体瘤患者的RMC-6236-001 I/Ib期研究中，该药物展现出令人鼓舞的疗效和安全性。在二线治疗中，携带KRAS G12X突变的胰腺导管腺癌（PDAC）患者的中位无进展生存期（mPFS）为8.8个月，客观缓解率（ORR）为36%；而所有RAS突变患者的mPFS为8.5个月，ORR为27%。该药物目前也在接受免疫治疗和铂类化疗但未接受多西他赛治疗的RAS突变型非小细胞肺癌（NSCLC）二线或三线患者的试验中进行评估。结果显示，患者的中位PFS为9.8个月，中位总生存期（OS）为17.7个月，ORR为38%。这些(K)RAS(ON)抑制剂共同展现出治疗多种RAS驱动型癌症的巨大潜力，并在难治性患者群体中取得了令人鼓舞的早期临床结果。基于这些令人鼓舞的结果，一项针对既往接受过治疗的转移性胰腺导管腺癌(PDAC)患者的RMC-6236 III期临床试验(NCT06625320)已于近期启动。 克服耐药性的综合策略 尽管KRAS抑制剂在多种癌症类型中均显示出疗效，但单药治疗常导致耐药性，临床获益有限，因此人们广泛探索联合治疗方案。化疗仍然是KRAS突变型非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）患者的基石治疗；然而，耐药性常常出现。临床前研究表明，化疗和KRAS抑制剂可能选择性地靶向不同的癌细胞状态或分子亚型。因此，将化疗与KRAS抑制剂联合使用可通过双重机制增强疗效，并可能降低耐药性产生的风险。例如，在CodeBreak 101 Ib期临床试验中，索托拉西布联合铂类双药化疗在局部晚期NSCLC中取得了65%的客观缓解率（ORR），在转移性NSCLC中取得了42%的ORR。同样，在SCARLET单臂II期研究中，对于未接受化疗的KRAS G12C突变型非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，索托拉西布联合卡铂/培美曲塞治疗的客观缓解率（ORR）为88.9%，中位无进展生存期（mPFS）为6.6个月，总生存期（OS）为20.6个月。在转移性结直肠癌（mCRC）中，FOLFIRI方案联合索托拉西布和帕尼单抗治疗，将ORR提高至75%，与单独使用索托拉西布和帕尼单抗治疗的KRAS G12C突变型CRC患者相比，ORR提高了近三倍。 靶向治疗联合策略主要集中于纵向和横向两种途径。由于RAS信号通路包含多个上游和下游介质，耐药性通常是由于遗传和非遗传事件导致RAS通路重新激活而产生的，因此靶向RAS信号通路的上游因子（例如受体酪氨酸激酶）和下游因子成为合理且有吸引力的策略。靶蛋白包括EGFR（上游RTK）、ERBB2（上游RTK）、SHP2（RTK激活的衔接磷酸酶）、SOS1（负责将GTP加载到KRAS蛋白上的鸟嘌呤核苷酸交换因子）和MEK（RAS的下游调节因子）。事实上，如上所述，在CRC中，KRAS抑制剂与EGFR抑制剂联合使用显著提高了客观缓解率（ORR），优于单独使用KRAS抑制剂。此外，多项临床研究已对KRAS G12C抑制剂和SHP2抑制剂联合用药的疗效进行了测试。例如，在一项I/IIa期研究中，KRAS G12C抑制剂glecirasib与SHP2抑制剂JAB-3312联合用药在非小细胞肺癌（NSCLC）中取得了64.7%的客观缓解率（ORR）。同样，KRAS G12C抑制剂JDQ443与SHP2抑制剂TNO155联合用药在早期临床试验中也显示出良好的缓解率。除了垂直联合疗法外，水平联合疗法还靶向与KRAS/MAPK通路平行的信号通路，例如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶（NCT05840510，NCT04185883）、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6，细胞周期依赖性激酶）（NCT05178888，NCT05358249）、血管内皮生长因子（VEGF）（NCT05180422）、Aurora-A激酶（NCT05374538）和黏着斑激酶（FAK）（NCT06166836）。上述所有靶向疗法目前均在多种癌症类型中进行临床研究，并与KRAS G12C抑制剂联合使用。 除了在细胞增殖、细胞周期等方面发挥调控作用外，KRAS突变还会显著影响肿瘤免疫微环境（TIME），促进免疫抑制并削弱抗肿瘤免疫。这些突变会导致免疫抑制细胞（如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg））的积累，从而抑制T细胞功能并促进肿瘤生长。KRAS驱动的MAPK通路激活可上调免疫检查点（如PD-L1）的表达，从而促进肿瘤免疫逃逸。据此，临床前研究表明，KRAS抑制剂可逆转免疫抑制并增强肿瘤免疫原性，这为将其与免疫疗法联合应用提供了理论依据。事实上，在PD-L1高表达的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗的客观缓解率（ORR）达到63%，12个月无进展生存率（PFS）为60.8%，凸显了免疫疗法在延长临床疗效方面的作用。然而，在KRAS G12C突变型NSCLC患者中，索托拉西布联合帕博利珠单抗的临床试验中观察到了严重的不良事件，这些不良事件可能通过调整剂量来减轻。其他KRAS G12C抑制剂，如MK-1084和olomorasib与pembroluzumab联合使用，在KRAS G12C突变实体瘤中达到71%的ORR，在NSCLC中达到63%的ORR。 这些进展共同凸显了针对KRAS的疗法的日益丰富，以及优化联合治疗方案以克服耐药性并改善KRAS突变癌症临床疗效的迫切需要。 未来方向与挑战 新模式 尽管小分子KRAS抑制剂的研发进展迅速，但许多研究人员仍在探索多种KRAS靶向策略和新型方法。这些创新方法包括工程化结合蛋白、环状肽、针对修饰KRAS抗原的抗体或T细胞受体（TCR）以及RNA干扰（RNAi）技术。虽然这些策略目前尚未产生获批药物，但它们已展现出令人鼓舞的进展，为KRAS的治疗干预提供了新的契机。这些替代方法拓展了潜在的KRAS靶向疗法，并可能为传统小分子疗法遇到的挑战提供解决方案。 环肽抑制剂 由于肽类具有较大的分子相互作用界面，兼具小分子和抗体的部分优势，因此已成为靶向蛋白质-蛋白质相互作用的理想治疗分子。在KRAS靶向研究领域，近年来对多种类型的肽类抑制剂进行了广泛的研究，包括单环肽、双环肽、交联肽和蛋白质模拟抑制剂。 线性肽在体内易受蛋白水解酶降解，而环状肽因其稳定性、渗透性和生物活性的提高，作为一种有前景的治疗手段而备受关注。这促使过去几十年中，KRAS靶向环状肽抑制剂的研发取得了显著进展。目前已开发出多种KRAS靶向环状肽，包括Cyclorasin 9 A/Cyclorasin 9 A5、KD2、KRpep2/KRpep2D、Cyclorasin B4-27和LUNA18。然而，这些环状肽分子虽然大多能有效结合KRAS，但其细胞活性较差，体内疗效更弱。在基于环肽的KRAS抑制剂的开发过程中，这一直是一个持续的挑战：通过亲和力筛选鉴定的分子往往无法通过细胞活性筛选。 为了应对这一根本性挑战，中外制药株式会社的研究人员通过对模型化合物进行广泛的溶解度、膜渗透性和稳定性测试，建立了一个类药性评价模型。他们将这些类药性标准作为环肽库筛选的过滤标准，最终鉴定出AP8784为先导化合物。随后对该分子进行优化，开发出了泛KRAS抑制剂LUNA18。值得注意的是，LUNA18不仅展现出高细胞内活性和良好的药代动力学特性，而且无需特殊制剂即可实现30%的口服生物利用度。这一突破挑战了传统肽类药物口服给药的局限性。LUNA18的成功不仅代表着KRAS靶向治疗领域的重大进展，也是环肽药物研发史上的一个重要里程碑。 找到合适的组合 尽管临床前和临床研究表明联合治疗策略可以增强KRAS抑制剂单药治疗的疗效，但确定最佳联合方案对于更精准的治疗至关重要。针对KRAS突变型癌症寻找合适的联合治疗方案，需要同时靶向特定的KRAS突变以及复杂的肿瘤内在信号通路和免疫网络。这需要采用多学科方法，包括分子特征分析（例如基因谱分析）和生物标志物发现以进行患者分层，以及包含靶向治疗、化疗和免疫调节剂的多方面治疗方案。遗传和细胞状态的异质性进一步增加了治疗的复杂性，因为肿瘤细胞能够适应并激活补偿通路，从而导致耐药性。此外，肿瘤微环境因素，例如基质和免疫微环境的重塑，也与耐药性相关。正交联合治疗策略，例如将靶向治疗与免疫检查点抑制剂联合使用，或整合靶向、免疫和化疗方法，可能通过多种机制攻击肿瘤，从而提高疗效。但是，同样重要的是要确保联合用药时所用药物的毒性水平在可接受范围内。 扩大目标可及性 由于KRAS G12C突变仅占KRAS突变型癌症的一小部分，目前FDA批准的KRAS G12C抑制剂仅惠及有限的患者群体。将RAS抑制剂的研发范围扩展到KRAS G12C以外的其他突变类型，是未来至关重要的发展方向，旨在应对更广泛的KRAS突变，例如G12D、G12V、G13D和Q61H，以及其他RAS亚型，包括NRAS和HRAS。有前景的策略包括非共价抑制剂（可靶向缺乏活性半胱氨酸的突变）以及PROTAC等新型选择性蛋白降解方法。此外，开发泛KRAS抑制剂（靶向野生型KRAS和所有致癌性KRAS突变）以及泛RAS抑制剂（能够靶向整个RAS家族的野生型和突变型）是拓展RAS驱动型癌症治疗领域的重要一步。 结论 近年来，我们见证了利用小分子抑制剂靶向KRAS的显著进展。除了KRAS G12C抑制剂的临床成功外，RAS靶向治疗领域也迎来了复兴。该领域正从多个方面取得进展：研究人员正在开发针对各种KRAS/RAS突变的解决方案，从突变特异性抑制剂扩展到泛KRAS或泛RAS策略，并将靶向机制从KRAS的非活性（OFF）状态扩展到活性（ON）状态。 RAS长期以来难以被小分子抑制剂成药，这使得RAS成为新型治疗策略的试验场。此外，目前正在开发更广泛的治疗方法，包括蛋白质降解剂和各种针对突变RAS新抗原的免疫疗法，例如疫苗、细胞疗法和利用免疫系统对抗癌症潜力的蛋白质疗法。 随着RAS被认为是“不可成药”的时代彻底结束，并且我们预计KRAS抑制剂在未来几年将取得显著的临床成功，基于我们目前的理解，仍有几个关键问题需要解决： •除了KRAS G12C和KRAS G12D突变外，其他KRAS突变（以及NRAS和HRAS突变）患者是否会在临床上成为重点治疗对象？ •在临床实践中，哪种方法能提供更优的患者疗效：泛KRAS靶向策略还是泛RAS靶向策略？ •KRAS抑制剂能否在保持可接受的安全性和治疗窗口的前提下，成为类似于免疫疗法或化疗的基础治疗手段？此外，哪些联合治疗策略能够最大程度地提高不同类型癌症的临床疗效？ 在不久的将来，随着许多采用新方法靶向RAS的化合物临床试验结果陆续公布，这些问题有望得到逐步解答。我们相信，靶向RAS的疗法将成为我们对抗癌症的又一有力武器。 微信号：maple31415926 点击“转发”吧