HORA-PDE6B

眼科疾病一直是rAAV基因治疗的前沿领域。截至2023年12月，已有78项临床试验正在进行或已完成，旨在研究rAAV在治疗眼科疾病中的应用（图1）。其中，15%的试验针对新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular AMD），14%的试验与莱伯先天性黑蒙2型（LCA2）相关。超过60%的试验处于早期阶段（Ⅰ期和Ⅰ/Ⅱ期），主要关注治疗的安全性；此外，15%的试验已进入Ⅲ期阶段，与2019年之前的分析相比，数量有了显著增加。在这些试验中，rAAV2是最常用的血清型，成为基因治疗的主导载体。 图1 基于rAAV的眼科基因治疗临床试验分析。通过检索ClinicalTrials.gov，共筛选出78项基于rAAV的眼科基因治疗相关临床试验（包括正在进行和已完成的）。需要注意的是，该图表特别筛选了同一疾病类别中、处于相同研究阶段的不同研究药物（即，如果某一特定研究药物涉及多个处于同一阶段的试验，则仅统计一次）。因此，这一图表提供的是一个经过筛选的视角，并未涵盖rAAV眼科基因治疗临床试验的全部数据。 遗传性视网膜疾病（IRDs） IRDs是一类具有高度遗传异质性的疾病，可导致视力逐渐丧失，最终发展为失明。目前，尚无针对IRDs的有效治疗手段。然而，基于rAAV的基因治疗为恢复视网膜功能提供了有前景的解决方案，这种方法可以通过递送缺陷基因的功能性拷贝、引入治疗性基因，或直接编辑基因组DNA以纠正突变，从而实现治疗目标。已有多项临床试验正在进行或已完成，为患者带来了希望。  莱伯先天性黑蒙2型（LCA2） >>> LCA2是一种由RPE65基因突变引起的严重遗传性视网膜疾病。基于AAV的基因治疗Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果证明了其在治疗LCA2方面的安全性和有效性，为更进一步的临床试验奠定了坚实基础。 在LCA2的AAV基因治疗中，最重要的突破是voretigene neparvovec-rzyl（商品名：Luxturna）的开发，这是一种携带RPE65基因功能拷贝的AAV2载体，也是首个获美国FDA批准用于治疗遗传性疾病的基因疗法。在一项具有里程碑意义的Ⅲ期研究中，共有31名与RPE65相关的IRD患者参与了试验。研究结果显示，voretigene neparvovec显著改善了患者的功能性视力。干预组患者在接受治疗后1年的多亮度移动性测试（MLMT）得分平均提高了1.8个光级，而对照组仅提高了0.2个光级（p=0.0013）。此外，65%的接受治疗的患者在最低光级下达到了最大改善。值得注意的是，该疗法未报告与产品相关的严重不良事件。这些改善效果在后续的3至4年长期随访中得以持续保持，进一步证明了voretigene neparvovec在安全性和疗效上的可靠性。  脉络膜病变（CHM） >>> CHM是一种由CHM基因突变引起的X连锁隐性遗传性疾病，主要病理特征是光感受器、RPE和脉络膜逐渐退化。2011年，首项使用编码Rab伴随蛋白1（REP1）的rAAV2载体进行CHM基因治疗的临床试验启动，此后多项多中心临床试验陆续开展。在首项临床试验中，六名患者接受了眼底注射治疗，结果显示治疗后6个月内，患者平均视力提高了3.8个字母，视网膜敏感性的改善与每平方毫米存活视网膜的给药剂量呈剂量依赖关系。在为期3.5年的随访中，2/6患者的视力改善得以维持，而未治疗眼的视力在基线时表现更好。另一项研究对12名患者的疗效进行了评估，发现患者的最佳矫正视力（BCVA）平均提高了5.5个字母，但有两名患者出现了并发症，分别导致视力下降了15个字母和14个字母。此外，其他三项使用相同载体但更高剂量的临床试验报告了不同的视力改善结果，改善范围从0±7.5个字母到2±4个字母不等，这些变化在治疗后2年内发生。然而，在另一项临床试验中，治疗后2年内未见显著视力改善，但有两名患者报告出现了不良反应，包括结膜下出血和眼内压变化等。尽管各项试验结果差异较大，CHM的基因治疗研究已进入随机、双盲的Ⅲ期试验阶段，即STAR研究，这项研究评估了timrepigene emparvovec（BIIB111/AAV2-REP1）的安全性和疗效，研究对象为成年男性CHM患者，分为高剂量组（1.0×10^¹¹ vg/眼；n=69）、低剂量组（1.0×10^10 vg/眼；n=34）和未治疗对照组（n=66）三组，随访期为12个月。结果显示，试验未能达到主要终点，即BCVA的显著改善。在高剂量组中，65名患者中有3名（5%）改善了至少15个字母，低剂量组34名患者中有1名（3%）达到该标准，而对照组的62名患者中无人达到上述改善。安全性结果与之前的研究一致，但疗效的差异性仍是未来研究的重要关注点。  视网膜色素变性（RP） >>> RP是一类具有遗传异质性的遗传性视网膜病，由80多个不同基因的突变引起，其主要特征是光感受器的逐渐退化，最终导致视力丧失甚至失明。 RPGR基因突变是X连锁视网膜色素变性（XLRP）最常见的原因。XLRP主要影响男性，表现为光感受器和RPE细胞功能受损，导致视力的逐渐下降。近年来，针对RPGR基因的AAV基因治疗取得了显著进展，目前已有多项临床试验正在进行。其中最具代表性的是一项Ⅰ/Ⅱ期研究，使用AAV8载体递送经过密码子优化的RPGR基因（AAV8-RPGR）。初步结果显示，该疗法具有良好的安全性和潜在的疗效，多名参与者的视力和视网膜敏感性均有所改善。重要的是，该疗法具有良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性。此外，XIRIUS基因治疗试验的事后分析以及XOLARIS XLRP自然病史研究显示，一些患者在接受cotoretigene toliparvovec（BIIB112/rAAV8-RPGR）视网膜下注射后，视网膜敏感性和低亮度视力在12个月内表现出持续的改善。然而，Ⅱ/Ⅲ期XIRIUS试验未能达到主要终点，即治疗后12个月内，通过微视野检查（10-2网格）在16个中心点中至少5个点的视力提高7 dB以上。目前，其他临床试验正在积极探索不同的AAV载体，以进一步优化RPGR基因治疗在XLRP中的疗效。一项Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT03252847）研究了AAV5-hRKp.RPGR在与RPGR相关的XLRP男性患者中的效果，研究结果表明，该疗法安全且耐受性良好，未观察到剂量限制性事件，大多数不良事件为短暂性且与手术操作相关。在治疗第26周，与对照组相比，治疗组的视网膜敏感性和功能性视力均有改善，第52周也观察到了类似趋势。这些结果支持进一步的Ⅲ期临床试验研究。   由核受体亚家族2组E成员3（NR2E3）基因突变引起的常染色体隐性视网膜色素变性以光感受器退化为主要特征，导致视力逐渐丧失。NR2E3基因在维持视杆细胞和视锥细胞的平衡中发挥关键作用，其突变可能导致夜盲、周边视力下降，最终影响中心视力。针对NR2E3相关RP和视紫红质（RHO）相关RP的基因治疗药物OCU400（AAV5-hNR2E3），在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中共招募了18名受试者。研究结果表明，低剂量和中等剂量治疗具有相对良好的安全性，大多数不良事件在几周内得到缓解。疗效方面，86%的RHO相关RP受试者在视觉功能上表现出稳定或改善，在移动性测试中亮度级别提升了多达3个等级。然而，对于NR2E3突变的受试者，尚未观察到显著改善。这些结果需要进一步研究和验证。 与磷酸二酯酶6B（PDE6B）相关的视网膜色素变性由PDE6B基因突变引起，该基因编码视杆细胞cGMP磷酸二酯酶的β亚单位。PDE6B基因的突变会导致视杆细胞功能障碍和退化，表现为视力的逐渐丧失，早期症状包括夜盲和周边视力下降，最终可能发展为完全失明。基于AAV5载体的基因治疗药物CTx-PDE6b在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中的12个月随访结果显示，该疗法在所有17名患者中均具有良好的耐受性。在病情相对较轻的六名患者中，接受较高剂量治疗的亚组在多个临床终点上表现出显著的视觉功能改善，包括最佳矫正视力、视野范围、微视野检查结果，以及光学相干断层扫描（OCT）显示的视网膜结构改善。这些结果为该疗法的进一步临床开发提供了有力支持。 另一个正在开发基因治疗策略的遗传性视网膜疾病是由MER酪氨酸激酶（MERTK）基因突变引起的疾病。MERTK在RPE的吞噬作用中起关键作用，其功能缺失会导致光感受器退化，最终引发视网膜色素变性。这种常染色体隐性遗传疾病约占视网膜色素变性病例的3%。一项Ⅰ期研究评估了通过眼底注射递送rAAV2-VMD2-hMERTK的安全性，受试者为6名患者，给药剂量分别为150μL和450μL。在长达2年的随访中，结果显示该治疗安全性良好，未观察到与基因载体相关的重大并发症，尽管部分患者出现了轻微的眼部不适。在疗效方面，3名患者在手术后视力有所改善，但其中2名患者在2年时失去了这种改善。这表明该治疗可能具有一定的效果，但临床表现存在不确定性。 视黄醛结合蛋白1（RLBP1）基因的双等位基因突变会导致罕见的常染色体隐性视网膜营养不良，包括视网膜色素变性及其他相关疾病，主要特征为夜盲、暗适应时间延长，以及视力逐渐丧失。目前，报道了约160例病例，主要集中在瑞典和加拿大。由于缺乏自然病史研究，对疾病进展的了解有限，患者预后仍然不理想。目前正在开展针对CPK-850的临床试验。这是一种基于AAV的基因治疗，旨在验证其在人体中的应用效果。研究通过单次眼底注射，评估CPK-850的最大耐受剂量，并探讨其在改善RLBP1相关RP患者视觉功能方面的安全性和潜在疗效。截至目前，该试验暂未公布明确的研究结果。 除了基因替代或基因编辑方法外，光遗传学等独立于遗传突变的治疗策略也被用于研究治疗视网膜色素变性。光遗传学通过将光敏蛋白引入存活的视网膜细胞（如双极细胞或神经节细胞），使这些细胞能够对光刺激产生反应。借助外部光源，这些经过修饰的细胞可以被激活，从而有可能恢复光感受器退化患者的视力。在一项针对RP患者的开创性临床试验中，患者接受了递送光遗传学基因的载体GS030-DP（rAAV2.7m8-CAG-ChrimsonR-tdTomato）治疗，并通过工程化眼镜提供光刺激。结果显示，患者能够感知、定位、计数并触摸各种物体。同时，多通道脑电图记录显示治疗眼在视觉皮层上方检测到与物体相关的活动。近期的研究进展包括一项2b期临床试验的初步结果，试验中使用编码视蛋白的MCO-010（通过rAAV2载体），通过玻璃体内注射递送至RP患者，特异性靶向ON双极细胞。结果令人鼓舞，该干预显著改善了患者的视力，且未报告严重的眼部或全身不良事件。这些研究结果表明，光遗传学策略在治疗RP导致的视力丧失方面具有创新性和潜在的有效性。此外，这种策略还可能适用于其他眼科疾病的治疗，以及不同致盲原因的干预。  Leber遗传性视神经病变（LHON） >>> LHON是一种母系遗传的线粒体疾病，主要导致视力逐渐丧失甚至失明，通常发生在年轻男性中。约90%的LHON病例由三种关键的点突变引起，这些突变位于MT-ND1、MT-ND4和MT-ND6线粒体基因中，导致视网膜神经节细胞凋亡，最终引发严重的视力损害。早期的基因治疗试验中，研究评估了通过玻璃体内注射递送编码密码子优化的MT-ND4基因的rAAV2载体的治疗效果。该载体包含CMV启动子、人类细胞色素c氧化酶10（COX10）基因的顺式作用元件，以及5'端的线粒体定位序列，确保mRNA翻译及蛋白的线粒体共定位。在一项Ⅰ期临床试验中，28名患者接受了单侧玻璃体内scAAV2(Y444,500,730F)-P1ND4v2基因治疗，剂量分别为5×10^9、2.46×10^10和1×10^11 vg/眼，总共三组。视力结果显示差异：部分患者的最佳矫正视力有所改善，但同时观察到显著的视网膜变薄，且稳态视觉诱发电位的振幅未见明显变化。此外，29%的患者发生偶然性葡萄膜炎，主要集中在高剂量组，但未引发长期视力丧失。在一项命名为REVERSE的Ⅲ期临床试验中，37名在过去6至12个月内出现视力丧失的LHON患者接受了lenadogene nolparvovec（rAAV2/2-ND4）的玻璃体内注射治疗。到96周时，25名受试者至少有一只眼睛的最佳矫正视力较基线期有显著的恢复，而29名受试者在两只眼睛的视力均有改善，且未报告严重不良事件。另一项名为RESCUE的Ⅲ期临床试验的结果与此类似，38名患者接受lenadogene nolparvovec注射，96周随访显示，注射眼与未注射眼的视力改善情况相当。此外，一项使用rAAV2/2-ND4的长期研究中，对9名LHON患者的随访结果显示，疾病发作后1至2年的较年轻患者的视力恢复程度更加显著。这些研究结果突出了治疗慢性LHON的挑战，并强调了需要更多对照试验以明确基因治疗的真实效果。目前LHON基因治疗试验结果的差异性，可能部分来源于患者群体、治疗介入的疾病阶段以及试验设计的差异。因此，未来有必要进行更大规模的随机对照试验，以全面评估LHON基因治疗的安全性和有效性。  全色盲 >>> 全色盲，也称为全色觉缺失，是一种常染色体隐性遗传的遗传性视网膜病，主要影响负责高分辨率昼视觉的视锥细胞。高达90%的全色盲患者携带循环核苷酸门控通道亚单位α3（CNGA3）或β3（CNGB3）基因的突变，这些基因分别编码循环核苷酸门控（CNG）通道的关键亚单位，而这些通道对视锥细胞的光转导功能至关重要。 基因替代疗法策略通过rAAV载体递送编码CNGA3或CNGB3的基因，已在多种动物模型中成功进行概念验证，结果显示能够恢复视锥细胞的功能。在评估AAV8.CNGA3基因治疗针对CNGA3相关全色盲的临床试验中，九名患者接受了单次不同剂量的眼底注射，并进行了12个月的随访，结果表明治疗具有良好的安全性，未发生严重不良事件，所有治疗眼均显示视锥细胞功能改善，平均视力提高了2.9个字母，对比敏感度平均增加0.33 log单位，显示出该疗法对治疗此类疾病的潜在益处。 在一项关于CNGA3相关全色盲基因治疗后皮层可塑性的研究中，两名成年患者显示了轻微的改善，包括光敏感度降低和周边视力增强，其中一名患者获得了检测红光的能力。功能性磁共振成像（fMRI）分析显示，治疗眼的感受野大小有所缩小，表明皮层发生了一定程度的适应。然而，未观察到特定颜色相关皮层区域的激活，这可能是由于视锥细胞功能未完全恢复，或是成人皮层处理新输入的视锥细胞信号存在难度。 一种新兴的多模态研究方法表明，基因治疗可以在10至15岁患有CNGA3和CNGB3相关全色盲的儿童中激活休眠的视锥细胞介导通路，恢复视锥细胞的功能。在接受了表达密码子优化人类CNGA3基因的rAAV载体治疗（启动子为PR1.7视锥视蛋白启动子，载体名称为rAAV2tYF-PR1.7-hCNGAco）的四名患者中，有两名患者在治疗后视锥细胞介导的视觉功能和视觉皮层的视网膜拓扑结构显著改善，而未治疗对照组未观察到类似效果。这些证据表明基因治疗可在儿童时期诱导神经可塑性，并部分恢复视锥细胞功能。  莱伯先天性黑蒙10型（LCA10） >>> LCA10是一种常染色体隐性遗传的纤毛病，导致儿童早期出现严重的视力损害或失明。在LCA10患者中，最常见的突变是c.2991+1655A>G，该突变位于中心体蛋白290（CEP290）基因的内含子区域，形成了一个隐秘剪接供体位点。CEP290是一种大型蛋白，位于视锥和视杆细胞的纤毛过渡区，在初级纤毛的形成和稳定中起着至关重要的作用，它调控光感受器内外节之间的蛋白质运输，这对于光转导和光感受器功能非常关键。由于CEP290基因的尺寸较大，传统的基因替代疗法并不适合治疗LCA10，而CRISPR/Cas9基因编辑技术提供了一种有前景的方法，用于纠正该剪接突变。在一项研究中，利用携带自限制CRISPR/Cas9系统的双rAAV载体成功敲除了小鼠视网膜中CEP290基因的一个内含子片段。 2020年，一项具有里程碑意义的临床试验启动，通过眼底注射递送CRISPR/Cas9系统（EDIT-101），旨在去除LCA10患者视网膜细胞中的CEP290突变。这是一项Ⅰ/Ⅱ期、开放标签、单剂量递增研究，共招募了14名3岁及以上因IVS26变异导致CEP290相关LCA10的患者。主要研究目标是评估治疗的安全性，结果显示未观察到严重不良事件或剂量限制性毒性效应。在12名成人和2名儿童中，有64%的患者在关键的次要指标上取得了显著改善，包括最佳矫正视力、视网膜敏感性和移动性测试得分。此外，6名患者在与视力相关的生活质量上也表现出改善。这些结果为进一步研究CRISPR/Cas9体内基因编辑技术治疗由IVS26变异引起的遗传性视网膜疾病提供了有力支持。  X连锁视网膜劈裂症（XLRS） >>> XLRS是一种发育性遗传性视网膜病，主要表现为视网膜腔隙形成、突触功能障碍和视力下降，并易导致视网膜脱落，最终严重损害视力。该病通常在年轻男性中发病，并随着年龄增长逐渐加重。XLRS由视网膜劈裂蛋白1（RS1）基因突变引起，而RS1基因在视网膜结构的正常发育和维持中发挥着重要的细胞粘附功能。 XLRS的基因治疗旨在将RS1基因的功能拷贝递送至受影响的视网膜细胞。目前已有多项临床试验评估了相关基因治疗的安全性和疗效。在一项Ⅰ/Ⅱa期临床试验中，9名男性XLRS患者接受了玻璃体内递送的AAV8-RS1治疗，剂量分别为1.0×10^9、1.0×10^10或1.0×10^11 vg/眼。研究结果显示，该疗法总体耐受性良好，与剂量相关的炎症可以通过使用皮质类固醇得到有效控制。尽管未检测到针对RS1的抗体，但随着剂量增加，抗AAV8的系统性抗体水平有所升高。在一名患者中，视网膜腔隙曾暂时闭合，这提示需要进一步优化剂量和免疫抑制方案，以提升治疗的安全性和有效性。 一种新的治疗XLRS的方案ATSN-201正在被开发。该疗法采用一种新型AAV.SPR衣壳，用于高效特异性递送RS1基因至视网膜，尤其是靶向通常发生劈裂腔隙的中央视网膜区域。AAV.SPR衣壳能够从眼底注射点向侧方扩散，因此无需直接注射至黄斑这一敏感区域，从而减少视网膜损伤的风险。在正在进行的Ⅰ/Ⅱ期LIGHTHOUSE研究中，ATSN-201显示出良好的安全性，未报告严重不良事件。在首批接受治疗的3名患者中，有2人在给药后8周内显示出视网膜劈裂的显著改善，这种改善持续至24周。这些结果表明，ATSN-201有潜力成为一种安全有效的XLRS治疗方案。  比埃蒂结晶样营养不良（BCD） >>> BCD是一种进行性、罕见的常染色体隐性遗传性视网膜病，其主要特征是在视网膜色素上皮层形成大量闪亮的黄白色结晶沉积物。BCD的发生是由于细胞色素P450家族4亚家族V多肽2（CYP4V2）基因的功能丧失突变，该基因参与脂肪酸和类固醇的ω-羟基化代谢。 在体外和体内模型中，研究者已尝试通过基因替代策略，利用rAAV2递送功能性CYP4V2基因，成功恢复基因功能。一项临床研究评估了NGGT001（一种基于AAV的基因治疗方案）用于治疗BCD的疗效和安全性。结果显示，治疗后9个月内，患者的平均视力提高了12.8 ± 3.7 ETDRS字母，其中46%的患者视力提升超过了15个字母。此外，该疗法耐受性良好，仅观察到与眼底注射相关的轻微、自限性不良事件，未发生眼内炎症。 在另一项使用rAAV2/8-hCYP4V2进行BCD基因治疗的试验中，结果同样令人鼓舞：77.8%的治疗眼在治疗第180天时显示出最佳矫正视力的改善，平均提升9.0 ± 10.8个字母；到第365天，80%的治疗眼进一步改善，平均增加11.0 ± 10.6个字母。研究中共记录了73起治疗过程中出现的不良事件，但大多数为轻度至中度，并未观察到严重的治疗相关不良事件或免疫毒性。值得注意的是，在未治疗的对侧眼也观察到了轻微的BCVA改善。这一现象在此前几项IRD基因治疗临床试验中也有类似报告，可能与以下因素相关：视觉皮层的激活、大脑的可塑性反应，或基因载体扩散至对侧眼的影响。这些发现为BCD基因治疗的进一步研究提供了重要支持。 常见获得性或多因素视网膜疾病 尽管许多临床试验的结果令人鼓舞，但由于每种罕见的单基因遗传性视网膜病患者数量较少，基因治疗的成本显著偏高。相比之下，针对常见的获得性视网膜疾病的基因治疗可能会为更多患者带来积极影响，同时也有望降低治疗成本，从而提高患者的可及性。 01 年龄相关性黄斑变性（AMD） AMD的晚期阶段通常表现为视网膜地理性萎缩（GA）和/或新生血管形成，是发达国家中导致失明的主要原因。对于新生血管性AMD，目前的主要治疗手段是靶向血管内皮生长因子（VEGF），这一关键的血管生成因子在视网膜新生血管形成的发病机制中起重要作用。尽管抗VEGF治疗在减缓许多AMD患者的疾病进展和改善视觉功能方面取得了显著成效，但其需要每月注射，这对患者和医疗系统都带来了较大的治疗负担。此外，部分患者对抗VEGF药物并无显著反应。 基因添加疗法通过rAAV递送相关基因，有望提供持续的内源性生物因子，从而避免重复眼内注射，因此，针对地理性萎缩和新生血管性AMD的rAAV基因治疗正在成为研究热点。 地理性萎缩是一种与AMD相关的晚期且不可逆的黄斑区病变。它是干性AMD的一种表现形式，主要特征是RPE、光感受器细胞以及脉络膜毛细血管的萎缩和丢失，这种病变通常表现为外层视网膜的进行性萎缩，导致患眼视力逐渐下降，直至中心视力不可逆性丧失。GA的病变区域形状不规则，类似地图，因此得名“地理性萎缩”。GT005 是一种一次性基因治疗方案，利用rAAV2递送编码补体因子I（CFI）的基因，旨在通过眼底注射治疗AMD继发的GA。在GT005的Ⅰ/Ⅱ期FOCUS研究中，结果显示该疗法的耐受性良好，并在少数患者中减缓了GA的进展。基于这些初步结果，又启动了两项更大规模的Ⅱ期试验，EXPLORE和HORIZON，以评估GT005在更广泛人群中的疗效，包括携带高风险CFI基因变异的患者。早期数据显示，GT005可能在遗传易感患者中减缓病变进展。然而，尽管结果令人鼓舞，进一步分析认为该疗法未能满足继续开发的效益-风险标准，因此GT005的开发已被终止。 类似地，OCU410 基因治疗使用AAV载体，通过眼底注射递送RAR相关孤儿受体A（RORA）基因，以治疗干性AMD。RORA基因参与脂质代谢和炎症调节。OCU410目前正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验，这是一个开放标签、剂量探索研究。试验设置了低（2.5×10^10 vg/mL）、中（5×10^10 vg/mL）和高（1.5×10^11 vg/mL）三个剂量水平，所有剂量队列均已完成给药。试验的主要目标是评估安全性，次要目标是探索该疗法在减缓GA进展方面的潜在疗效。目前长期研究仍在进行中，目的是监测视力保护和疾病进展的情况。 另一种针对新生血管性AMD的基因添加疗法，利用rAAV2通过玻璃体内或眼底注射递送sFlt-1基因，该基因的表达产物是VEGF的抑制蛋白，由Flt-1（VEGF受体1）的第2结构域与人类免疫球蛋白G1的Fc片段融合而成。在Ⅰ期剂量递增试验中，玻璃体内注射rAAV2-sFlt-1在52周随访中表现出良好的安全性和耐受性，但其sFlt-1的表达水平和治疗效果存在差异，这种差异可能与抗渗透性和抗AAV2血清抗体的存在有关。在Ⅰ期和Ⅱa期随机对照试验的合并分析中，相同载体通过玻璃体内注射给药，在老年患者中显示出良好的耐受性。试验暂未观察到显著的视力改善。 RGX-314是一种利用rAAV8递送编码抗VEGF单克隆抗体片段的基因疗法，通过眼底注射治疗新生血管AMD。在Ⅰ期ASCENT试验的初步评估中，该疗法显示出良好的安全性和耐受性。研究发现，治疗的有效性与剂量相关，部分患者在治疗后长达18个月无需额外的抗VEGF注射。 ADVM-022是一种通过玻璃体内注射，使用工程化的AAV2.7m8载体递送编码aflibercept蛋白cDNA的基因疗法。Aflibercept蛋白是一种阻断VEGF信号通路的可溶性诱饵蛋白。在Ⅰ期OPTIC试验中，92周随访数据显示，超过80%的患者在接受治疗后不再需要额外的抗VEGF注射。该疗法不仅表现出良好的安全性，还在治疗效果和持续性方面展现出显著优势，为新生血管AMD的治疗带来了潜在的变革。 4D-150是一种针对湿性AMD和糖尿病性黄斑水肿（DME）的基因疗法，利用工程化的R100 AAV衣壳，通过玻璃体内注射高效感染整个视网膜，递送表达aflibercept和VEGF-C抑制性RNAi的双重转基因载体，靶向VEGF A、B、C及胎盘生长因子（placental growth factor, PIGF）。在Ⅱ期PRISM试验中，共有51名高治疗负担（在之前的12个月里，平均接受了10次抗VEGF注射）的湿性AMD患者参与研究，接受高剂量（3×10^10 vg/眼）或低剂量（1×10^10 vg/眼）的4D-150治疗或aflibercept注射作为对照。结果显示，4D-150疗法具有良好的安全性，未发生显著眼内炎症，并成功减少了类固醇的使用。在高剂量组中，患者年度抗VEGF注射率减少了89%，其中84%的患者仅需0次或1次补充注射，63%的患者在24周内无需任何额外注射。此外，患者的视力和中心视网膜厚度（CST）均保持稳定。基于这些积极结果，该疗法计划在2025年第一季度启动Ⅲ期试验。 02 糖尿病性视网膜病变（DR） DR是糖尿病患者常见的并发症，也是发达国家主要致盲的原因之一。DR主要包括增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）和糖尿病性黄斑水肿（DME）两种类型。其中，PDR的特征是视网膜内异常新生血管的生长，而DME的特点则是黄斑区域的视网膜血管发生渗漏，引发水肿。目前，针对DR的rAAV基因治疗的临床研究主要集中于通过内源性表达治疗性蛋白来干预，其中许多研究的靶点是VEGF。 与新生血管性AMD类似，RGX-314也正在开发用于治疗糖尿病患者。在正在进行的Ⅱ期ALTITUDE试验中，通过脉络膜上注射给药，RGX-314在两个剂量水平的50名患者中显示了良好的安全性，未报告任何与药物相关的严重不良事件。治疗一年后，接受高剂量治疗的患者中有70.8%在糖尿病视网膜病变严重性评分（DRSS）上改善了至少1级，而对照组仅为25%。此外，该疗法将威胁视力事件的风险降低了89%，且没有接受治疗的患者在DRSS评分上恶化2级或以上，而对照组这一比例为37.5%。目前，RGX-314在DME中的应用也在进一步开发中。 此外，ADVM-022也正在DME患者中开展研究，通过玻璃体内注射评估其安全性和疗效（INFINITY试验）。然而，一名接受高剂量（6.0×10^11 vg/眼）治疗的患者出现了低眼压的严重不良事件。在接受高剂量治疗的12名患者中，有5人在治疗后的16至32周内经历了额外的不良事件，包括快速且临床相关的眼内压下降，这些不良事件对类固醇治疗无反应。其中一例严重不良事件发生在高剂量组患者治疗后30周，使得试验申办方暂停试验并进行进一步分析。尽管如此，早期试验（如湿性AMD的OPTIC研究）显示，ADVM-022显著降低了治疗负担，且总体耐受性良好。然而，研究揭示了DME和新生血管性AMD患者之间的显著差异，尤其是在低剂量（2.0×10^11 vg/眼）和高剂量（6.0×10^11 vg/眼）水平下的表现也存在明显不同。这表明，湿性AMD和DME可能具有不同的病理生理机制及相关风险因素。 目前，尽管ADVM-022的剂量限制性毒性的确切原因尚不明确，但推测与DME患者常见的基础疾病有关。DME患者通常伴有严重的血管病变，这可能引发炎症因子增加，导致血管通透性升高和血-眼屏障受损。一项研究发现，编码抗VEGF基因的AAV2.7m8载体在小鼠视网膜中对血管鞘病理具有剂量依赖性影响，这与人类的血管炎表现类似，血管炎症通常伴有免疫细胞浸润。这表明，在接受ADVM-022治疗的患者中观察到的严重不良事件，可能是基础疾病引发的炎症加剧和VEGF功能抑制共同作用的结果，这种双重影响可能随着时间的推移加重疾病相关的炎症反应。 AAV作为眼科基因治疗的主要平台，在临床试验中取得了显著成果，但仍面临诸多挑战，相信通过不断优化载体设计和递送技术，AAV将在眼科基因治疗领域发挥更大的潜力。派真CRO &CTDMO 一站式服务平台，提供从基因合成、载体构建，到病毒包装的整体解决方案，全面支持您基因编辑研究，还可提供从研究至GMP级别的多种AAV血清型载体，助力眼科疾病基因治疗。 参考资料：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.10.017 关于派真生物

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. Freeline Therapeutics公司公布了其用于治疗戈谢病的在研基因疗法FLT201的早期疗效数据，一次治疗就能显著改善患者的疲劳程度，提升其日常活动能力。2. 5款治疗眼部疾病的创新疗法公布积极早期临床数据，涉及基因疗法、细胞疗法、单克隆抗体疗法和小分子光控开关药物。3. 再生元（Regeneron Pharmaceuticals）用于治疗遗传性耳聋的在研基因疗法DB-OTO使1名11个月大的患者的听力在接受治疗24周内恢复到了正常水平。图片来源：123RFFLT201：公布1/2期临床试验的新数据 Freeline Therapeutics公司公布了其在研基因疗法FLT201进行中的1/2期GALILEO-1试验的最新临床数据。FLT201是一种潜在“first-in-class”与“best-in-class”的在研腺相关病毒（AAV）基因疗法，用于治疗1型戈谢病成年患者。该疗法旨在提供一次性治疗，以持续增加患者体内GCase表达并减少有害底物的积累，阻止疾病进展，让患者不必终生接受治疗。FLT201采用Freeline的AAVS3衣壳，将新型基因引入肝细胞，生产经过理性设计的GCase变体。在临床前研究中，该GCase变体在溶酶体pH条件下的半衰期比野生型人类GCase增加了20倍以上。在临床前研究中，FLT201可导致GCase高度表达并减少关键组织中的底物。此次公布的结果显示，FLT201能显著降低此前曾长期使用获批疗法且葡萄糖基神经酰胺（lyso-Gb1）水平持续较高的1型戈谢病患者的lyso-Gb1水平，该指标是临床应答的最佳预测指标之一。此外，患者的骨髓负担和疲劳方面也出现了初步的改善迹象。安全性方面，FLT201具有良好的安全性和耐受性，未出现输注反应或严重不良事件。一些患者的谷丙转氨酶（ALT）水平轻微升高，但通过免疫疗法进行控制后，对疗效没有影响。ATSN-201：公布1/2期临床试验的新数据 Atsena Therapeutics公司公布了其在研基因疗法ATSN-201用于治疗X连锁视网膜劈裂症（XLRS）的1/2期临床试验的新数据。ATSN-201使用的新型扩散衣壳AAV.SPR能够横向扩散到视网膜下注射点以外的位置，实现对中央视网膜的安全和有效的基因递送（在XLRS患者的视网膜中，分裂腔主要集中在中央视网膜部位）。此前的研究显示，AAV.SPR在临床剂量下能够有效递送载荷至视网膜中央凹上的视锥细胞，无需手术分离，并且不会引起炎症。此次公布的数据显示，首个队列（低剂量组）的3名患者中有两名在给药8周后开始出现视网膜分裂的广泛改善。第24周（目前可获得的最新时间点）时，分裂仍在继续改善。在视网膜下注射点内外都发现了分裂腔的改善区域，这表明AAV.SPR正在从注射点横向扩散，与这种新横向扩散衣壳的预期特征一致。在视网膜结构改善的相同位置也观察到了功能改善。一名患者的视力改善高达14 dB，其中38个位置的视力改善超过7 dB。美国FDA认为，在≥5个预先指定的位置至少改善7 dB是具有临床意义的。该组所有3名XLRS患者对ATSN-201的耐受性良好，未报告严重不良事件。DB-OTO：公布1/2期临床试验的初步数据再生元公布了其用于治疗遗传性耳聋的在研基因疗法DB-OTO的1/2期临床试验的初步积极结果。DB-OTO是一种在研细胞选择性AAV基因疗法，旨在通过AAV载体将OTOF基因的健康拷贝传递至耳蜗毛细胞，为因OTOF基因突变导致的先天性深度听力损失患者提供持久的生理性听力。此前，DB-OTO已获得了FDA的孤儿药资格、罕见儿科疾病认定以及快速通道资格。一名患者在11个月大时就接受了DB-OTO治疗，在24周内听力恢复到正常水平，而另一名在4岁时接受该疗法的患者也在治疗后6周时初步观察到听力有所改善。这两名儿童都因OTOF基因变异而在出生时患有严重的遗传性耳聋，其中接受治疗的11个月大儿童是全球最早接受基因疗法治疗遗传性耳聋的患者之一。HORA-PDE6b：公布1/2期临床试验数据 Coave Therapeutics公司新成立的子公司eyeDNA Therapeutics宣布，其用于评估HORA-PDE6b的1/2期临床试验24个月时的随访结果良好。HORA-PDE6b是一种以AAV5为载体的基因疗法，用于治疗PDE6b基因双等位基因突变引起的视网膜色素变性。此次公布的结果显示，在接受高剂量治疗且症状较轻的患者亚组中，在24个月时报告了在最佳矫正视力（BCVA）和Goldmann视野（GVF）结果方面的积极疗效。未治眼睛的BCVA与基线相比增加了0.09 LogMar，而经治眼睛的视力保持稳定（+0.02 LogMar）。从基线开始，未治眼睛的GVF平均减少了超过300 deg²，而经治眼睛则相对稳定。低剂量组患者（n=7）在五年期间的长期数据发现，未治眼睛的BCVA持续下降（从第二年开始每年增加0.05到0.08 LogMAR），这与疾病的自然病程相符。与此同时，同一组中经治眼睛的BCVA与基线相比保持稳定，在同样的随访期内仅增加了0.03到0.06 LogMAR）。第5年时，经治眼睛与未治眼睛与基线相比的BCVA平均变化的差距为0.25 LogMAR（12个字母）。此外，用于评估视杆细胞功能的蓝光全视野刺激测试（FFST）持续显示出经治眼睛的光感知阈值有改善的趋势，具有临床意义。临床关注亚组在随访12个月时观察到的积极视网膜解剖学评估趋势保持到了随访24个月时。在24个月的研究期后，患者对高低两种剂量的HORA-PDE6b耐受性都很好。发生了5例眼部严重不良事件（SAE），包括2例可能与HORA-PDE6b相关的已解决的SAE（1例脉络膜视网膜炎和1例视力下降）。这些患者未接受预防性口服皮质类固醇。NGN-401：公布1/2期临床试验的初步数据 Neurogene公司公布了其用于治疗Rett综合征的基因疗法NGN-401的1/2期临床试验的初步安全性和耐受性数据。NGN-401是一种在研AAV基因疗法，递送表达全长人甲基胞嘧啶结合蛋白2（MeCP2）的转基因。NGN-401利用Neurogene专有的基因调控技术，提供高度控制和一致的MeCP2表达，从而避免了与常规基因治疗相关的过表达相关毒性。在临床相关剂量的NGN-401非临床研究中，Rett综合征的主要特征得到改善，未观察到过表达毒性。此次公布的结果显示，在接受治疗后约9个月、6个月和3个月的随访中，3名患者对NGN-401的耐受性普遍良好。所有与NGN-401相关的不良事件均为轻度或1级，并且是短暂或可消退的。大多数不良事件是AAV的已知潜在风险，未报道任何MeCP2过表达毒性的体征或症状。RG6501（OpRegen）：公布1/2a期临床试验的新数据 Lineage Cell Therapeutics公司公布了其同种异体视网膜色素上皮（RPE）细胞疗法RG6501（OpRegen）用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）继发地理萎缩（GA）的1/2a期临床试验的24个月的数据。结果显示，接受OpRegen细胞后至少2年内，患者眼睛的视网膜外层结构和视觉功能获得了持续的改善，OpRegen细胞可以通过抵消宿主RPE细胞功能障碍和损失来为GA区域内剩余的视网膜细胞提供支持。与基线值相比，队列4中的10名患者的BCVA在接受治疗后24个月时平均增加了5.5个字母，其中5名OpRegen覆盖GA病变更广的患者的治疗效果更好，BCVA平均增加了7.4个字母。经光学相干断层扫描（OCT）检查发现，OpRegen覆盖GA病变更广的患者的视网膜外层结构持续得到改善。FT819、FT522：公布1期临床试验的初步数据Fate Therapeutics公司宣布，其现货型CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法FT819用于治疗系统性红斑狼疮的1期临床试验完成了首例患者的输注。此外，该公司还公布了FT819治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤（BCM）的1期研究数据，及现货型CD19靶向CAR自然杀伤细胞（NK）细胞疗法FT522治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤（BCL）的1期研究的初步临床观察结果。结果显示，FT819和FT522均能诱导快速、深度和持续的CD19+ B细胞耗竭。ACE1831：公布1期临床试验的初步数据Acepodia公司公布了其现货型CD20靶向抗体偶联异体γδ2 T细胞疗法ACE1831用于治疗非霍奇金淋巴瘤的1期剂量递增试验的初步数据。ACE1831利用γδ T细胞上高表达的NK细胞激活受体来清除恶性血细胞，在体外和体内模型中都显示出了对癌细胞增强的细胞毒性。此次公布的结果显示，ACE1831单次给药（最低剂量）治疗后，5名患者中有1名出现完全缓解（CR），3名达到了疾病稳定（SD）。在这些患者中，1名CR和2名SD患者曾接受过CD19靶向CAR-T细胞疗法。在ACE1831单次给药后的三个月内，观察到了持续的临床缓解。最低剂量的ACE1831耐受性良好，没有出现与ACE1831相关的严重不良事件，包括移植物抗宿主病（GVHD）、神经毒性、高级别细胞因子释放综合征（CRS）或剂量限制性毒性反应。BI 764524：公布1/2a期临床试验数据勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司公布了其靶向Sema3A的人源化单克隆抗BI 764524的积极1/2a期临床试验数据。新闻稿指出，该研究是首个探索糖尿病黄斑缺血（DMI）潜在疗法的研究。BI 764524旨在重建缺血区域的血管并减少视网膜的渗漏，为解决视网膜疾病中的视网膜非灌注问题提供了可能性。研究发现，BI 764524在玻璃体内单剂量和多剂量给药后耐受性良好，达到了主要安全性终点，并显示出潜在疗效的早期迹象。该研究在第16周达到了预先指定的早期疗效标准，即与假手术相比FAZ的面积稳定（p<0.2）。在短期试验期内，其他次要疗效终点未显示出相关变化。KIO-301：公布1/2期临床试验的新数据Kiora Pharmaceuticals公司公布了其用于治疗视网膜色素变性的小分子光控开关（Photoswitch）KIO-301的1/2期临床试验的新数据。KIO-301能够选择性地赋予视网膜神经节细胞（RGC）光敏能力，旨在绕过退化的光感受器将神经信号传递到大脑。此前患者报告的结果表明，在注射KIO-301后，其感知光的能力、描绘明暗对比的能力以及整体视觉功能都有所改善。并且在研究过程中没有报告不良事件，包括眼部不良事件。此次公布的结果显示，在所有评估的时间点，接受治疗患者的大脑视觉处理中心中的神经活动比基线有统计学上的显著增加，且基线时视力较好患者的神经活动增加更明显。与先前报道的视野、视力和功能性视力的改善一致，这种大脑活动的增加是时间依赖性的。▲患者大脑视觉处理中心中的神经活动较基线时显著增加（图片来源：参考资料[8]）CK-4021586（CK-586）：公布1期临床试验数据Cytokinetics公司公布了其用于治疗射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的心脏肌球蛋白抑制剂CK-4021586（CK-586）的1期临床试验的初步数据。CK-4021586是一种新型、选择性、口服小分子心肌酶抑制剂，旨在减轻HFpEF引起的心肌过度收缩。在临床前模型中，CK-586通过减少心脏收缩过程中活性肌球蛋白交叉桥的数量，从而降低收缩力，减轻了心脏的过度收缩。该1期研究达到了主要终点，表明CK-586在健康受试者中的安全性和耐受性良好，且具有线性的药代动力学特征。使用超声心动图评估的药效学结果与预期一致。研究中未观察到严重不良事件，且尚未达到停药标准。这些数据支持CK-586进入2期临床试验，预计将于2024年第四季度启动。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] EyeDNA Therapeutics Announces Positive 24-month Data Presented at ARVO from Ongoing Phase I/II Trial of HORA-PDE6b Gene Therapy in Patients with Retinitis Pigmentosa Caused by Bi-allelic Mutations in 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Retrieved May 8, 2024 from https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/latest-db-oto-results-show-dramatically-improved-hearing-normal免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新