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关注并星标CPHI制药在线近日，珠海泰诺麦博生物技术有限公司1类新药「TNM009注射液」首次在国内获批临床，用于治疗癌痛（包括骨转移癌痛）。       癌痛是指癌症直接导致或癌症相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛，通常为慢性疼痛。疼痛是癌症患者最常见和难以忍受的病症之一，据悉初诊癌症患者的疼痛发生率约为25%，而晚期癌症患者的疼痛发生率可达60％-80％，其中1/3的患者为重度疼痛。我国是癌症大国，据WHO国际癌症研究机构报告，2020年我国新增各类癌症病人457万人。       癌痛主要疗法为三阶梯镇痛法，即从以NSAID为代表的非阿片类药物（第一步），到弱阿片类药物（第二步），再到强阿片类药物（第三步）。其中NSAID长期使用会导致消化道出血和心血管事件发生，阿片类药物易产生耐受性和成瘾性。整体来看，目前癌痛管理领域还存在巨大的未满足的临床需求。       TNM009是泰诺麦博生物自主研发的重组抗神经生长因子（NGF）单克隆抗体，通过Trinomab第四代抗体研发技术研发的天然全人源抗体药物，可最大限度地避免抗体的免疫原性，其主要机制是通过阻断NGF与TrkA受体结合，抑制NGF介导的疼痛信号通路，达到缓解疼痛的目的。       临床前体内药效研究表明：TNM009可显著缓解动物的癌痛及化疗药物诱导的神经痛，且对其他多种神经痛模型也表现出良好的镇痛效果和安全性。       关于NGF靶点       神经生长因子（NGF）属于神经营养因子家族，几乎存在于所有脊椎动物当中，序列跨物种间保守。目前研究认为在人类及动物的胚胎和幼年体内，NGF具有促进外周感觉和交感神经元生长和分化作用。在成年人体及动物中，NGF主要在损伤、炎症等情况下调节炎症反应、敏化伤害性感受器。NGF结合伤害性感受器表面的NGF功能性受体原肌球蛋白受体激酶A （TrkA）后，可以激活胞浆ERK、PLC/PKC等信号通路，降低神经元动作电位阈值，提高神经元兴奋性，进而敏化痛觉。       研究显发现，选择性抑制NGF，可能有助于阻断肌肉、皮肤和器官产生的疼痛信号进入脊髓和大脑。抗NGF单抗因此被认为是疼痛领域极具希望的下一代镇痛药物之一，具备长效安全、无成瘾性、无耐药性等优越特征。       目前，全球已出现多款在研抗NGF单抗，不过均未被批准用于治疗人类。不过，据不完全统计，全球已经批准了两款动物用抗NGF抗体，即Zoetis公司用于治疗猫骨关节炎疼痛Solensia（frunevetmab）和用于犬的Librela（bedinvetmab）。       • tanezumab是一种靶向NGF的人源化lgG2单克隆抗体，通过选择性抑制NGF，阻止肌肉、皮肤或器官产生的疼痛信号到达脊髓和大脑。该药最初是由Rinat Neurosciences开发的，2006被辉瑞收购获得。遗憾的是，2021年3月，FDA关节炎联合咨询委员会与药物安全和风险管理咨询委员会最终以1票赞成、19票反对否决了tanezumab的上市申请，而这一决定主要是由于tanezumab可能存在重大的安全风险。       • fasinumab是一款靶向NGF的全人化单抗，用于治疗膝或髋骨关节炎和伴有膝或髋骨关节炎的慢性腰痛患者。2016年9月，梯瓦与再生元就该药达成一项高达2.5亿美元的研发协议。但由于可能会增加关节问题，目前fasinumab已从再生元管线中剔除。       • DS002是达石药业研发的一个靶向NGF的人源化单克隆抗体，也是国内进展最快的NGF抗体药物，已公布的1期临床试验结果显示其具有良好的安全性。DS002不诱导成瘾和耐药，而且支持8周一次的皮下给药间隔，为国内外饱受癌痛及阿片药耐药及毒副作用困扰的肿瘤患者带来极大的福音。2022年9月，DS002针对癌症骨转移疼痛的2期临床研究启动。       • AK115是康方生物自主开发的靶向NGF人源化IgG1亚型单抗，具有良好的结构稳定性，能以高亲和力与人体内的NGF结合，阻断其与受体相互作用，从而阻断负责感知疼痛的伤害感受器发出的信号，达到缓解疼痛的目的。同时，AK115引入消除Fc受体和补体C1q结合的Fc区氨基酸点突变，这将有助于AK115实现区别于IgG4等亚型的同靶点在研药物的更好的安全性。而且，AK115具有长效安全、无成瘾性等特征。2022年2月，该药在国内获批临床，用于治疗疼痛，包括癌痛。       • EP-9001A是苑东生物首个自主研发生物 1 类新药，通过选择性靶向结合并抑制 NGF，阻止来自肌肉、皮肤和器官的疼痛信号进入脊髓和大脑，具有与阿片类药物、非甾体类抗炎药等其他镇痛药不同的全新作用机制，能够在强效镇痛的同时避免成瘾性的产生，兼具靶向性强、特异性高的特点。2021年9月，该药在国内获批临床，用于治疗骨转移癌痛。       • SMR7694是继达石药业DS002第二款国产NGF抗体，2021年3月在国内获批临床，用于治疗骨关节炎痛。       总结       全球上千万癌症病人受到癌痛的困扰，市场空间数百亿美金。而国外的临床研究表明，抗NGF抗体在中高剂量的镇痛效果优于临床上常用的阿片药物曲马多，且不诱导成瘾或耐受，在骨转移癌症疼痛和化疗药引起的疼痛等适应症中具有取代阿 片类和 NSAIDs 药物的潜力。       不过，目前抗NGF抗体进展较慢，进入3期临床的tanezumab和fasinumab进展并不顺利。近年来，虽然多款抗NGF抗体取得新进展，但其前景并不没明确。我国药企也积极布局抗NGF抗体领域，其中达石药业的DS002进展较快，已进入2期临床，期待未来抗NGF抗体可以改善癌痛治疗现状。此外，除了治疗癌痛，抗NGF抗体还有望用于治疗骨关节炎等引起的疼痛。智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，自2022年以来，已经有258项临床试验申请通过“默示许可”。本周新增22款1类新药（不含补充申请）。经过梳理，这些1类新药包括了多款双特异性抗体，如PD-L1/OX40双抗、抗PD-1/TIM3双抗、PD-L1/CTLA-4双抗、TIGIT/PD-L1双抗等，还包括了抗NGF单抗、Aurora A抑制剂、CD39单抗等等。 1、康宁杰瑞：KN052注射液、KN046 作用机制：PD-L1/OX40双抗、PD-L1/CTLA-4双抗 适应症：晚期实体瘤、晚期非小细胞肺癌 康宁杰瑞本周有两款1类新药获得临床试验默示许可。其中，KN052为康宁杰瑞自主研发的PD-L1/OX40双抗，其可有效阻断PD-L1/PD-1通路，并激活OX40信号通路。根据康宁杰瑞新闻稿，在临床前研究中，KN052的活性明显强于两个单靶点对照抗体单用及联用。基于此次获批，该公司将开展KN052治疗晚期实体瘤的1a/1b期临床研究。 KN046为康宁杰瑞自主研发的可同时靶向PD-L1/CTLA-4的双特异性抗体。据康宁杰瑞公开资料，该药已经在全球开展覆盖十余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验。本次其获批临床的适应症为联合阿昔替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者。 2、康方生物：AK115注射液 作用机制：抗NGF单抗 适应症：疼痛（包括癌痛） 康方生物自主开发的靶向神经生长因子（NGF）的人源化IgG1亚型单抗AK115注射液获得临床试验默示许可，用于治疗疼痛（包括癌痛）。根据康方生物新闻稿，这是该公司首次切入疼痛管理领域。 据介绍，抗NGF单抗被认为是疼痛领域最具希望的下一代镇痛药物之一，具备了长效安全、无成瘾性、无耐药性等优越特征。AK115具有良好的结构稳定性，能以高亲和力与人体内的NGF结合，阻断其与受体相互作用，从而阻断负责感知疼痛的伤害感受器发出的信号，达到缓解疼痛的目的。  3、圣和药业：SH006注射液 作用机制：TIGIT/PD-L1双抗 适应症：晚期实体瘤 圣和药业自主研发的TIGIT/PD-L1双特异性抗体SH006注射液获得临床试验默示许可，适应症为晚期实体瘤。。同时，TIGIT通路被认为可与PD-1通路协作，最大程度抑制效应肿瘤浸润免疫细胞。 根据圣和药业新闻稿介绍，临床前研究结果表明，SH006能够特异性阻断TIGIT/PVR及PD-1/PD-L1信号通路，通过双重作用机制解除肿瘤免疫抑制，在非小细胞肺癌、结直肠癌、淋巴瘤中具有显著的抗肿瘤活性。 4、安斯泰来（Astellas）：注射用zolbetuximab 作用机制：靶向Claudin18.2抗体 适应症：转移性胰腺癌 安斯泰来申报的注射用zolbetuximab在中国获得临床试验默示许可，适应症为：联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨，用于Claudin18.2阳性转移性胰腺癌患者的一线治疗。公开资料显示，zolbetuximab为安斯泰来公司于2016年以14亿美元收购Ganymed公司所得，是一款靶向Claudin 18.2的抗体药物，在全球范围内已经处于3期临床研究阶段。针对转移性胰腺癌一线治疗适应症，zolbetuximab目前正在海外进行一项2期临床研究。 5、君境生物：WJ05129片 作用机制：Aurora A抑制剂 适应症：晚期癌症 君境生物申报的WJ05129片获得临床试验默示许可，拟用于目前没有有效治疗手段的晚期癌症。公开资料显示，君境生物由君实生物与微境生物共同投资成立。WJ05129片（研发代号为JS112）为一款口服小分子Aurora A抑制剂，君实生物拥有该在研药物的50%权益。研究显示，Aurora A抑制剂与KARS G12C抑制剂联用可以克服后者的耐药，与RB1基因缺失或失活具有合成致死的效果，可用于治疗小细胞肺癌和三阴乳腺癌等RB1缺失或失活的恶性肿瘤。 6、科望医药：ES002 作用机制：CD39单抗 适应症：晚期实体瘤 科望医药自主研发的靶向CD39的单抗药物ES002获得临床试验默示许可，适应症为晚期实体瘤。根据科望医药新闻稿，通过阻断CD39蛋白ATP酶活性，ES002能够抑制腺苷的生成，同时维持具有促炎作用的细胞外ATP的水平，从而创造有利于抗肿瘤的免疫微环境。目前，ES002已在美国开展1期临床试验。本次获批后，ES002即将在中国开展1期临床试验。 7、迈博斯生物：MSB2311注射液、MSB0254注射液 作用机制：抗PD-L1 抗体、抗VEGFR-2单抗 适应症：联合使用治疗实体瘤 迈博斯生物申报的MSB2311注射液和MSB0254注射液均获得临床试验默示许可，二者拟联合使用治疗实体瘤。公开资料显示，迈博斯生物为创胜集团旗下子公司，MSB2311为迈博斯生物开发的一款具有pH依赖性再循环特性的抗PD-L1抗体。MSB2311与PD-L1的结合引发自身的内吞，当进入pH值低于5.5的核内体时，MSB2311可从结合的PD-L1上分离，在FcRn的帮助下再循环到质膜，并重新与其他肿瘤细胞上的PD-L1结合。 MSB0254是一种高亲和力的人源化抗VEGFR-2单克隆抗体，具有抑制肿瘤血管生成的抗肿瘤作用机制，由创胜集团开发。根据创胜集团官网，目前MSB2311注射液、MSB0254注射液均在中国处于1b/2a期临床研究阶段。 8、Nektar Therapeutics：NKTR-214 作用机制：IL-2免疫刺激疗法 适应症：膀胱尿路上皮癌 Nektar Therapeutics公司申报的NKTR-214获得临床试验默示许可。公开资料显示，NKTR-214为靶向IL-2信号通路的激动剂bempegaldesleukin，此前该产品已经在中国多次获批临床。本次其获批临床的适应症为联合纳武利尤单抗注射液适用于不适合顺铂治疗且是根治性膀胱切除术候选者的高危膀胱尿路上皮癌，包括肌层浸润性膀胱癌患者的围手术期治疗。 2018年，Nektar公司曾与百时美施贵宝（BMS）达成超36亿美元的研发合作，以全方位研究NKTR-214与百时美施贵宝管线中多种免疫检查点抑制剂联用在多种癌症中的治疗效果，其中就包括PD-1抑制剂纳武利尤单抗。 9、健信生物：注射用重组抗PD-1/TIM3人源化双特异抗体 作用机制：抗PD-1/TIM3双抗 适应症：晚期恶性肿瘤 健信生物申报的注射用重组抗PD-1/TIM3人源化双特异抗体获得临床试验默示许可，适应症为晚期恶性肿瘤。根据健信生物新闻稿，该产品为其自主研发的产品Bis5，此前其已经在美国获批临床。 据健信生物介绍，Bis5是一款PD-1/TIM3对称二价双抗产品。与其他同靶点双抗不同的是，Bis5具有序列特异对称结构，针对双靶点具有同等亲和力，拟用于抗PD-1抗体治疗无效和耐药的肺癌、食管癌、结直肠癌等肿瘤患者，以及因肿瘤微环境抑制、先天免疫细胞活性不足、T细胞耗竭等原因引起的无效和或耐药的细分人群。临床前药效研究显示其针对PD-1抑制剂单药治疗，以及PD-1抑制剂与抗TIM3单抗联用均无效的肿瘤，显示出显著抑制肿瘤和延迟生存期的效果。 10、原基华毅：HY010101胶囊 适应症：治疗非24小时睡眠-觉醒障碍 原基华毅申报的HY010101胶囊获得临床试验默示许可，拟开发适应症为治疗非24小时睡眠-觉醒障碍。据原基华毅在官网披露，该公司创新地建立了一个体外系统检测睡眠的新型药物研发体系，寻找睡眠调节药物，满足对于高质量睡眠和觉醒状态的巨大需求。其正在开发的化学药物包括了节律调节药物和睡眠调节药物。原基华毅希望开发有效的药物，满足对调节时差的巨大需求。 11、盛禾生物：注射用IAP0971 作用机制：抗体细胞因子 适应症：晚期恶性实体瘤 盛禾生物申报的注射用IAP0971获得临床试验默示许可，适应症为晚期恶性实体瘤。根据盛禾生物早先发布的新闻稿，IAP0971是该公司研发的创新抗体细胞因子。2021年12月，该产品已经获得FDA批准进入临床，用于治疗晚期恶性实体瘤。 参考资料： [1] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Feb 11，2022, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2] 各公司官网及公开资料 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除，谢谢。