Lysine Acetate

在治疗性核素偶联药物，尤其是多肽偶联核素药物（RDC）的研发中，降低肾脏暴露常是候选优选的重要目标。肾脏既承担许多小分子和肽类构建体的清除，也可能通过近端小管再吸收使放射性片段停留，甚至于造成肾损伤。肾脏吸收剂量持续累积时，会压缩累计给药和重复给药的空间，并成为长期安全性评估的重要内容。部分经肾滤过的构建体可较快随尿排出；另一些可在近端小管相关区域再吸收并滞留更久。临床端可按产品标签实施患者筛选、监测、剂量调整及特定给药期措施；研发端可通过配体、连接子和药代性质优化，尝试改变肿瘤与正常器官的分布关系。近端小管为何会成为“回收站” 肾脏是许多小分子和肽类放射性配体的重要清除通道之一。构建体进入血液后，可随血流到达肾小球。肾小球可将满足滤过条件的游离小分子及部分肽类滤入原尿；其中未被肾小管再吸收的部分可随尿液排出。 原尿中既有待排出的物质，也有机体需要回收的小分子、肽段和蛋白片段。近端小管位于肾单位的前段，承担了这项选择性再吸收任务。部分放射性肽类构建体经过肾小球滤过后会被近端小管重新“捞回”，并在此形成更长的滞留。 近端小管刷状缘上的 megalin/cubilin 是这套回收系统的重要组成。它们属于多配体内吞受体，能够识别并介导部分分子进入细胞。在部分放射性肽研究中，megalin 相关再吸收被证实或被用于解释近端小管和肾皮质的放射性滞留。可以把它理解为近端小管上的“回收门”：它原本用于减少有用分子的流失，对仍携带放射性片段的特定构建体，也可能延长其肾内滞留。 近端小管再吸收只是肾脏分布的一个环节。靶点的肾组织表达可能构成特异性摄取来源；分子的大小、电荷、亲脂性和血浆蛋白结合会影响其滤过与廓清；连接体系会影响进入肾脏后的代谢路径；核素物理半衰期、辐射类型和能量则与给药活度、时间—活度分布共同影响肾脏吸收剂量。配体、连接子、螯合剂和核素的组合共同影响构建体的体内行为。 图 1｜近端小管再吸收是部分肽类放射性配体肾脏滞留的重要机制之一。核药肾脏摄取与肾损伤的关系 核药可能给肾脏带来伤害，但这是否构成真正的安全性负担，还需要更多的考量。 肾脏摄取反映构建体进入肾脏后的分布，肾脏吸收剂量则进一步量化这种分布在时间维度上的累计辐射负担。显像或生物分布实验能够显示药物是否进入肾脏、何时达到较高水平以及清除速度；结合多时间点成像、尿液排泄、肾内停留时间和核素衰变特征，可以估算整个疗程中的肾脏吸收剂量。构建体停留更久、给药周期增加或核素特征改变，都会推高累计暴露。 肾损伤则以肾功能和临床终点评价，包括血肌酐、肌酐清除率、eGFR、蛋白尿及 CTCAE 肾毒性分级等变化。因此，降低肾脏风险不能只以某一个时间点的肾摄取为目标。临床端需要通过肾功能监测、剂量调整和给药期管理识别并控制风险；研发端则需要从构建体设计阶段改变肿瘤与关键器官之间的暴露关系。临床如何把肾脏风险纳入治疗方案 临床管理的目标，是在维持肿瘤治疗暴露的同时，减少肾脏累计辐射负担，并及时识别肾功能变化。¹⁷⁷Lu-DOTATATE 和 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 提供了两种不同的实践路径。LUTATHERA：在给药期减少近端小管再吸收 ¹⁷⁷Lu-DOTATATE 用于肽受体放射性核素治疗（PRRT），即通过靶向肽将治疗性核素递送至表达相应受体的肿瘤。LUTATHERA 的给药方案将赖氨酸/精氨酸输注纳入治疗流程。带正电的氨基酸可在给药期竞争近端小管对肽类分子的再吸收，减少 ¹⁷⁷Lu-DOTATATE 在肾脏内的再摄取，从源头降低肾脏吸收剂量。 这一方案还包括水化、频繁排尿以及血肌酐和肌酐清除率监测。氨基酸输注作用于近端小管再吸收；水化和频繁排尿促进尿路排出，降低尿路和膀胱暴露；肾功能检查则用于识别治疗过程中的风险变化。对 ¹⁷⁷Lu-DOTATATE 而言，降低肾脏风险从给药当天已经开始。PLUVICTO：依据肾功能变化调整后续给药 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 的肾脏管理重点不同。PLUVICTO 标签要求在治疗前和治疗中监测血肌酐与计算肌酐清除率，并根据规定阈值暂停、减量或永久停止治疗。它是通过连续监测和剂量处置，避免肾功能恶化后继续累积暴露。 这一差异来自构建体、靶点和体内分布的不同。LUTATHERA 的措施聚焦于降低近端小管再吸收；PLUVICTO 则将肾功能变化直接纳入每个治疗周期的给药决策。两种方案都将肾脏风险放入治疗全过程，但干预的具体位置并不相同。 图 2｜LUTATHERA 在给药期降低近端小管再吸收；PLUVICTO 依据肾功能变化调整后续给药。降低肾脏暴露的分子设计路径 临床给药期措施用于降低或监测已进入治疗过程中的器官风险。分子设计可在更早阶段尝试改变构建体的肾脏进入、再吸收或肾内滞留，并评估是否改善肿瘤与关键器官的剂量关系。肾刷状缘酶可切割连接子：探索促进放射性代谢物排出的路径 连接子是连接靶向配体与螯合剂—放射性金属复合体的分子部件。肾刷状缘酶可切割连接子的设计目标，是使构建体在近端小管刷状缘界面被切割，生成更易随尿排出的放射性代谢物，从而减少相关放射性片段被内吞后在近端小管细胞内滞留。可以把它理解为在近端小管刷状缘界面设置一个可被特定酶识别的切割位点。 这类策略的价值取决于切割发生的位置和时间。如果放射性片段在肾脏中更易排出，而肿瘤中的构建体仍能保留，肿瘤/肾脏剂量关系就可能改善。个别临床前构建体中，降低肾摄取可能伴随肿瘤摄取或滞留改变；需要以对应构建体的时间—活度和剂量学数据判断。连接子设计由此成为一个需要同时看肿瘤保留、肾内代谢物、时间—活度曲线和剂量比的多目标问题。白蛋白结合与药代调节：改变循环与组织暴露 白蛋白结合利用血液中丰富的白蛋白改变构建体的循环时间和组织分布。构建体与白蛋白形成可逆结合后，可能在血液中停留更久，增加到达肿瘤的机会；最终价值取决于肿瘤有效暴露相对于肾脏及其他正常器官暴露的变化，而不在于半衰期是否单纯延长。 白蛋白结合强度、结合基团的位置，以及连接子亲水性和分子电荷等，均可能改变循环与组织分布。在特定动物构建体研究中，白蛋白结合可改变肿瘤/肾脏剂量关系，也可能增加血液、骨髓或其他正常组织暴露；需要逐个构建体报告相应时间—活度与吸收剂量结果。药代优化应比较肿瘤、肾脏、血液和骨髓等关键组织的时间—活度曲线与吸收剂量，评估结构调整是否改善治疗窗。调整配体与构建体性质：探索改变非靶组织分布与滞留 同一靶点下，不同构建体也可能呈现显著不同的肾脏时间—活度曲线。配体大小、电荷、亲脂性、蛋白结合和代谢稳定性可影响滤过、再吸收和排出；螯合剂、连接体系与核素也会影响放射性片段的代谢和肾内滞留。任一模块的调整都可能同时改变肿瘤和正常器官分布。 对肾脏可能成为限制器官的构建体，候选优选应将肾脏评价与肿瘤药代同步纳入。在同一组比较中，肿瘤保留、肾脏时间—活度曲线、肿瘤/肾脏比、关键器官剂量学，以及重复给药后的肾功能、血生化和组织病理，可共同用于评估构建体的治疗窗。瞬时摄取数据需要与这组药代和安全性指标共同解读。预靶向：把“找靶”与“送核素”拆成两步 预靶向将靶向与放射性递送分开：先给予带生物正交反应基团的非放射性靶向载体，待其在肿瘤定位并从部分非靶组织清除后，再给予携带互补反应基团的放射性小分子，使其在体内与预定位载体结合。时间分离在某些体系中可降低非靶组织的放射性暴露，实际效果取决于载体清除、反应效率和放射性效应分子的药代。 预靶向体系的肾脏表现受预定位载体、是否使用清除步骤、放射性效应分子及整体药代共同影响。某一体系获得较高治疗指数，并不意味着另一体系同样会降低肾脏剂量。对具体的预靶向设计，应分别报告肿瘤分布、肾脏廓清和器官剂量学。 降低肾脏暴露的设计尝试，旨在影响滤过、近端小管再吸收、血液循环与肿瘤滞留之间的分布平衡。评价标准是在维持肿瘤有效剂量的同时，使肾脏及其他关键正常器官的累计暴露处于可接受范围。 图 3｜降低肾脏暴露的数条路径从放射性配体治疗的器官风险到 RDC 候选优选中的治疗窗 对本文所称 RDC，研发需同时评价肿瘤吸收剂量与正常器官暴露。肿瘤靶向良好或单次给药耐受性可接受，尚不足以证明构建体可安全、有效地重复给药。肾脏摄取与廓清、肾内滞留、关键器官剂量学、肾功能、血生化和组织病理，需要与肿瘤摄取和保留同步进入候选优选。 对不少放射性配体治疗构建体，肾脏和骨髓是需持续观察的关键器官；实际限制器官由具体构建体的分布与剂量学确定。当肾脏或骨髓为相关风险器官时，肾脏暴露影响累计给药与长期安全性边界，骨髓暴露影响血液学耐受性和后续周期安排。本文将治疗窗理解为肿瘤剂量、关键器官暴露、疗效与毒性读数及重复给药可行性的综合关系；配体、连接体系、螯合剂和核素的选择，均需回到这一关系中评估。附：恒爱药业的一条 RDC 管线的肾脏分布情况 恒爱团队内部总结的一套分子设计原则，能够降低多肽分子的肾脏摄取。 例如一项 RDC 项目，在 144 小时离体生物分布比较中，恒爱 PCC 的肿瘤摄取与对照分子相近，而肾脏摄取显著更低；SPECT/CT 观察中，肿瘤/肾脏比随时间上升。这表明团队的分子设计原则在该候选物上形成了较低肾脏摄取与肿瘤保留兼顾的分布信号。 肾脏摄取的降低需要与肿瘤保留、器官剂量学、重复给药后的血生化和组织病理共同评价。在后续的临床试验中，团队将继续围绕这些指标推进后续研究，评估其对治疗窗的实际影响。主要资料与延伸阅读 PLUVICTO（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan）美国处方信息。DailyMed。 LUTATHERA（lutetium Lu 177 dotatate）美国处方信息。DailyMed。 Strosberg J, et al. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med, 2017. Bergsma H, et al. Renal toxicity after PRRT with 177Lu-DOTA-octreotate. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016. Durinova K, et al. Radiolabeled 15-mer peptide internalization is mediated by megalin. EJNMMI Research, 2024. Klebba JE, et al. Evaluation of Met-Val-Lys as a renal brush border enzyme-cleavable linker. Molecules, 2020. Kuo HT, et al. 177Lu-Labeled Albumin-Binder-Conjugated PSMA-Targeting Agents. J Nucl Med, 2021. 关于恒爱药业 恒爱药业聚焦环肽药物、放射性RDC药物及相关创新研发，持续探索以人工智能助力药物设计与研发决策的路径。 目前，我们正面向多肽及放射性药物研发领域，开放技术交流和项目合作。如果你正在做以下任何一项工作： 从疾病或组学数据中寻找 RDC 药物靶点或者其他多肽药物靶点 已有靶点但需要设计多肽配体 优化已有活性肽的稳定性、选择性或体内性质 原子级别精准模拟RDC/PDC等复杂偶联体系，计算药靶间亲和力 欢迎联系恒爱团队进行专业交流。 技术合作与项目咨询 公司名称：深圳恒爱药业有限公司 邮箱：healthyai@lionsking.com 联系电话：15927119791 公众号：HealthyAI-HA-Pep ⬇点击下方名片，关注恒爱药业⬇

EDITOR'S NOTE导读｜多肽核药不是“多肽+核素”，而是一套系统工程       从1989年首个人体受体显像，到2026年PSMA治疗前移、靶向α治疗、FAP环肽与中国原创RGD核药并行推进，多肽与拟肽核药已经从核医学中心里的示踪剂，演化为精准肿瘤药物的重要平台。 ·多肽核药真正的起点，不是某一种核素，而是1989年人类首次用放射性标记奥曲肽在体内“看见”受体阳性肿瘤。 ·37年的主线，是六次范式迁移：生理肽→稳定类似物、直接标记→螯合平台、平面显像→定量PET、诊断→治疗、单靶点→多靶点、β治疗→α治疗。 ·经典多肽核药的获批版图仍高度集中于SSTR轴；PSMA虽属于以Glu-urea-Lys为核心的拟肽型小分子边界赛道，却已建立PET筛选—¹⁷⁷Lu治疗—适应证前移的完整标杆，不能从产业主线中略去。 ·截至2026年9月3日，Pluvicto已从经ARPI和紫杉烷治疗后的mCRPC，前移至延迟紫杉烷的mCRPC，并进一步联合ARPI进入转移性激素敏感/雄激素通路调节初治阶段；中国获批的⁹⁹ᵐTc-3PRGD2则把整合素αvβ3推进到全球首个获批药物层面。 ·多肽核药不是“多肽+核素”的简单拼接。靶点密度、配体药理、螯合稳定性、停留时间、剂量学与供应链必须同时成立。 ·2026年的几起事件说明：阳性III期不是上市终点；同类诊断药的性能优势也不能绕开市场独占；漂亮的剂量学更不等于足够的临床获益。 图1｜多肽核药37年的六次范式迁移 药梦想编辑部制图；依据[3-65]所列论文、监管文件与临床登记核验。 PROLOGUE序章｜一条多肽，两个命运     1989年，鹿特丹团队在《柳叶刀》报告：将¹²³I标记到Tyr³-octreotide后，可以用γ相机在人体内定位内分泌相关肿瘤。那不是第一种多肽药，却是一个新药物逻辑的开端——多肽不再只负责激动或拮抗受体，而是成为把“放射性信号”送到病灶的导航头。[3]         从那一刻到2026年，37年间，多肽核药完成了从显像到治疗、从β粒子到α粒子、从单一SSTR靶点到多个受体与微环境靶点的扩张。真正被工程化的，不只是一条肽链，而是一套由靶点、配体、连接臂、螯合剂、核素、剂量学、生产与临床路径共同构成的系统。         这也解释了为什么核药行业经常出现看似矛盾的场景：同一个配体，换一种核素就改变配送半径；临床III期达到主要终点，仍可能因CMC与生产场地检查收到完整回复函；诊断性能获得认可，也可能因孤儿药市场独占无法上市。多肽核药的终点从来不只是“结合得好”。边界说明｜本文所称“多肽核药”，限定为由肽或明确的肽模拟配体承担靶点识别，并携带诊断或治疗核素的放射性药物。FAP-2286属于环肽，纳入经典多肽主线；PSMA-11、PSMA-617等以Glu-urea-Lys为核心，严格说属于拟肽型小分子放射性配体。本版将PSMA作为不可忽略的相邻标杆完整纳入，但不把其产品数量并入经典多肽核药统计；喹啉类FAPI仍仅作比较。 DISCOVERY一、1973—1994：先有稳定的受体配体，才有可用的分子导航1. 生理信号不是药物平台：somatostatin太短命      1973年，Brazeau等从下丘脑中分离出能够抑制生长激素释放的somatostatin，并确认其14个氨基酸的结构。[1]但天然肽在体内快速降解，半衰期只有数分钟：它适合解释生理，却不适合承担长时间的体内导航。       1982年，Bauer等报道环状八肽SMS 201-995，也就是后来被命名为octreotide的奥曲肽。它保留了对生长激素抑制的活性，又显著延长作用时间。[2]这一改造的研发意义并不只在于“做出长效多肽”，而是首次提供了一个足够稳定、可继续接上放射性标记模块的受体配体骨架。2. 1989：受体第一次成为全身可视的生物标志物       ¹²³I-Tyr³-octreotide证明了SSTR可以被体内显像，但直接碘化也暴露出代谢不稳定、制备繁琐和可用时间窗短等问题。[3-5]随后，DTPA-D-Phe¹-octreotide把¹¹¹In稳定地带到配体上，标记过程变得更可操作，肾脏清除也更可预测。       1994年，¹¹¹In-pentetreotide以OctreoScan获FDA批准。它建立了多肽核药的第一个商业闭环：用受体表达选择病人、发现全身病灶，并影响手术和系统治疗决策。[6]但它仍受限于SPECT分辨率、长成像流程和较高的肝脾背景。下一次跃迁，需要一个能同时容纳多种金属核素的化学接口。 CHELATION PLATFORM二、1994—2001：DOTA把“一个示踪剂”变成“可换弹头的平台”1. 从DTPA到DOTA，改变的是产品架构       DTPA适合¹¹¹In，却不是所有治疗性金属核素的理想容器。宏环螯合剂DOTA带来的关键价值，是让同一类肽配体可以装载⁶⁸Ga、⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu乃至后来的²²⁵Ac。于是，药物被拆成三个相对独立又彼此耦合的模块：靶向肽、连接/螯合模块和放射性核素。        模块化并不意味着随意替换。核素的离子半径、配位化学和标记条件会反过来改变成药性；连接臂的亲水性、电荷和空间构型又会改变血液清除、肾摄取与受体结合。所谓“同一配体换核素”，本质上仍是一项需要重新验证的药物工程。2. 显像开始变成治疗：⁹⁰Y-DOTATOC建立PRRT雏形       1990年代后半期，DOTA-Tyr³-octreotide（DOTATOC）进入临床治疗探索。⁹⁰Y释放高能β粒子，组织射程较长，能够形成“交叉火力”，对受体表达不完全均一的大体积病灶具有理论优势；但缺少适合常规定量成像的伴随γ射线，也使精细剂量学更困难。[7,8]         这一阶段真正定义了PRRT——peptide receptor radionuclide therapy。它不是传统外照射的小型化，而是先由受体显像确认靶点，再由同一生物学通路把辐射剂量送入全身病灶。诊断与治疗第一次使用了同一套靶点语言。 图2｜多肽核药的模块化产品架构 药梦想编辑部制图；依据DOTA肽诊疗一体化通用架构与[7-14,51]核验。 PET & PRRT三、2001—2015：⁶⁸Ga负责“看清”，¹⁷⁷Lu负责“打准”1. ⁶⁸Ga-DOTA肽把受体显像带入PET时代       2001年前后，⁶⁸Ga-DOTATOC的人体研究显示，PET可以获得更高的空间分辨率、更快的检查流程和半定量参数。[9,10] ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器还提供了一条不完全依赖大型回旋加速器的生产路径。对研发而言，PET不只是“图像更漂亮”，而是把靶点阳性从定性判断推进到可量化、可比较、可用于治疗筛选的生物标志物。        随后DOTATATE、DOTATOC、DOTANOC形成差异化的SSTR亚型结合谱。它们之间并不存在脱离场景的绝对优劣：诊断灵敏度、正常器官背景、治疗配对和注册路径共同决定产品价值。2. ¹⁷⁷Lu-DOTATATE解决了可视剂量与可控射程       ¹⁷⁷Lu释放中等能量β粒子，同时伴随可用于SPECT成像的γ射线；6.65天的物理半衰期也与DOTA肽的肿瘤滞留和跨区域配送更匹配。鹿特丹团队从2003年起连续报告¹⁷⁷Lu-DOTATATE的剂量学、疗效和安全性，2008年的大样本经验进一步奠定其临床基础。[11-14]        但PRRT从来不是无差别照射。DOTA肽经肾小球滤过后可在近端小管重吸收，肾脏因此长期被视为关键风险器官；骨髓剂量又限制累积活度。赖氨酸/精氨酸输注、分次给药、个体剂量学和长期血液学随访，都是药物本体之外的组成部分。3. 诊疗一体化的本质：不是同一瓶药，而是同一条决策链      用⁶⁸Ga-DOTATATE确认SSTR阳性，再用¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗，是“theranostics”最典型的临床表达。严格地说，诊断剂与治疗剂并非完全相同：核素、比活度、给药质量、制备和质量控制均不同；但两者共享同一靶点假设，使治疗前筛选、治疗中剂量学和治疗后评估能够串成闭环。 REGULATORY VALIDATION四、2016—2020：从中心自制到全球注册，SSTR轴完成产业化       2016年，⁶⁸Ga-DOTATATE（Netspot）获FDA批准，⁶⁸Ga-DOTATOC（SomaKit TOC）获欧盟批准；2017年Lutathera获欧盟批准，2018年获FDA批准。NETTER-1在进展性中肠NET中证明，¹⁷⁷Lu-DOTATATE相较高剂量octreotide LAR显著延长PFS并提高缓解率，完成了从单中心经验到随机III期证据的跨越。[15-19]       2019年，University of Iowa申报的Ga 68 DOTATOC Injection获FDA批准，适用于成人及儿童SSTR阳性NET定位；2020年，⁶⁴Cu-DOTATATE（Detectnet）获批。⁶⁴Cu的12.7小时半衰期扩大了集中生产与配送的时间窗口，也支持更晚时相成像。[20,21]        这段历史容易被简化成“换了更先进的核素”。更准确的说法是：受体生物学、DOTA化学、发生器/回旋加速器、无菌生产、跨中心一致性、影像判读与随机临床试验在同一时期成熟，才把学术中心的示踪剂变成可复制的药品。 图3｜SSTR多肽核药关键里程碑（1989—2026） 药梦想编辑部制图；批准年份依据FDA、EMA官方资料[6,16-21,23]，临床节点依据[3,8-15,22,27-28]。 表1｜已获主要监管机构批准的代表性多肽及拟肽类靶向核药 年份 产品/通用名 靶点与配体 核素角色 主要注册节点 1994OctreoScan¹¹¹In-pentetreotideSSTR；奥曲肽类似物 SPECT诊断美国FDA批准；开启受体显像产品化 1999NeoTect⁹⁹ᵐTc-depreotideSSTR；六肽类似物 SPECT诊断美国FDA批准；后停止商业销售，非因安全/有效性撤回 2016Netspot⁶⁸Ga-DOTATATESSTR2；TATE PET诊断美国FDA批准 2016SomaKit   TOC⁶⁸Ga-DOTATOCSSTR2；TOC PET诊断欧盟集中批准 2017/2018Lutathera¹⁷⁷Lu-DOTATATESSTR2；TATE β⁻治疗欧盟/美国批准；2024年美国扩至≥12岁 2019Ga   68 DOTATOC InjectionSSTR2；TOC PET诊断美国FDA批准，成人及儿童 2020Detectnet⁶⁴Cu-DOTATATESSTR2；TATE PET诊断美国FDA批准；较长半衰期改变配送半径 2020Ga   68 PSMA-11⁶⁸Ga-gozetotidePSMA；Glu-urea-Lys拟肽 PET诊断美国FDA批准；首个PSMA靶向PET药物 2021Pylarifypiflufolastat ¹⁸FPSMA；拟肽型小分子 PET诊断美国FDA批准；扩大PSMA PET配送与可及性 2022/2025/2026Pluvicto¹⁷⁷Lu-vipivotide tetraxetanPSMA；PSMA-617拟肽配体 β⁻治疗美国FDA批准；由后线mCRPC前移至mAPMN/S联合ARPI 2026锝[⁹⁹ᵐTc]佩昔瑞特加肽⁹⁹ᵐTc-3PRGD2整合素αvβ3；二聚RGD环肽 SPECT/CT诊断中国NMPA批准；肺癌区域淋巴结转移辅助检查 资料来源：FDA、EMA、NMPA/国家药监局公开文件[6,16-21,23,25,43-44,56,58,60-61]。PSMA产品为拟肽型小分子边界赛道；不同国家/地区商品状态可能变化。 EARLIER LINE & ANTAGONISM五、2021—2024：PRRT前移，但“更强结合”也带来新的剂量学代价1. NETTER-2把PRRT推向一线，却没有自动改写所有标签      2024年公布的NETTER-2纳入新诊断、晚期、分化良好的高G2/G3 GEP-NET患者。¹⁷⁷Lu-DOTATATE联合octreotide LAR将中位PFS从8.5个月提高至22.8个月，分层HR为0.276。[22]同年，FDA把Lutathera扩展至12岁及以上SSTR阳性GEP-NET，成为美国首个获批用于该年龄段的放射性药物。[23]       但临床阳性不等于全球标签同步扩展。2025年，企业撤回了在欧盟申请的一线新诊断适应证扩展。[24]因此，截至本文截止日，不应把NETTER-2结果直接改写为“Lutathera已在全球获批一线治疗”。证据、标签和指南，是三套相关但不同的坐标。2. SSTR拮抗剂：结合位点更多，不代表给药方案可以照搬        受体激动剂会内化，曾被认为天然更适合递送核素；随后研究发现，拮抗剂虽然不依赖内化，却可能结合更多受体构象与位点，获得更高肿瘤摄取。⁶⁸Ga-OPS202和¹⁷⁷Lu-satoreotide tetraxetan由此进入临床。        2019年的I期研究中，¹⁷⁷Lu-satoreotide tetraxetan显示45%的最佳总体缓解率，但第二周期后7例中4例出现4级血液学毒性，研究一度暂停并下调累积骨髓剂量与第二周期活度。[29]后续I/II期通过降低每周期活度和个体剂量学改善安全性。[30]这是一条重要的工程规则：肿瘤摄取提高时，必须重新定义骨髓、肾和脾的剂量上限，不能把激动剂方案机械复制到拮抗剂。 TARGETED ALPHA THERAPY六、2014—2026：α粒子不是β粒子的“高配版”       β粒子射程通常覆盖多个细胞直径，适合通过交叉火力弥补病灶内受体不均一；α粒子线性能量传递高、射程短，能够造成复杂DNA双链断裂，更适合微小病灶和耐受β治疗后的克隆。2014年，²¹³Bi-DOTATOC在β-PRRT难治NET中的首次人体经验，证明了受体靶向α治疗可以产生临床缓解。[31]随后²²⁵Ac-DOTATATE/DOTATOC的临床探索扩展。[32]        然而，²²⁵Ac会经历多级衰变并释放多个α粒子。每次衰变产生的反冲能量可能把子体核素踢出螯合剂；自由子体的再分布会把剂量带到非靶器官。²¹²Pb则可作为体内α发生器，经²¹²Bi等子体释放α辐射。两者都要求研发团队同时回答配位稳定性、子体滞留、微剂量学和核素供应问题。        ²¹²Pb-DOTAMTATE的首次人体I期研究在推荐II期方案的前10例中观察到80%的客观影像学缓解，且总体耐受性可控；这一结果需要在更大样本中确认。[33] 2025年，AlphaMedix的II期研究宣布在PRRT初治和既往PRRT暴露队列均达到预设主要疗效终点。[34]另一方面，²²⁵Ac-DOTATATE（RYZ101）的ACTION-1正在既往¹⁷⁷Lu治疗后进展的SSTR阳性GEP-NET中推进I b/III期，2026年发表的剂量学结果支持其肿瘤/正常组织剂量比。[35,36]        PSMA又提供了另一条α治疗验证路径。2016年，²²⁵Ac-PSMA-617的首批临床病例显示出在晚期前列腺癌中产生深度分子应答的潜力；2024年WARMTH Act多中心回顾性研究汇总488例mCRPC患者，中位OS为15.5个月、中位PFS为7.9个月，但在有记录的347例中，68%于首周期后报告口干。[62,63]这组非随机数据不能替代注册试验，却把PSMA α治疗的机会与唾液腺毒性同时摆到了台面上。        α治疗的合理定位，更可能是按病灶尺度、既往β治疗、受体异质性与器官风险分层，而非全面替代¹⁷⁷Lu。真正的比较问题不是“α和β谁更强”，而是“哪种射程和LET与这个患者的病灶空间结构最匹配”。 图4｜常见诊断与治疗核素的“物理时钟” 药梦想编辑部制图；半衰期取近似值，依据IAEA核数据与公开核药资料[51,53]核验。 BEYOND SSTR七、从SSTR到PSMA与多靶点：下一代平台在寻找可复制的诊疗闭环1. PSMA：不是经典肽，却定义了“显像筛选—治疗—前线扩展”的工业标杆       PSMA由FOLH1编码，是细胞膜上的谷氨酸羧肽酶II；其催化口袋位于细胞外，配体结合后可发生内化。主流PSMA核药不是线性肽或环肽，而是以Glu-NH-CO-NH-Lys（Glu-urea-Lys）为药效团的拟肽型小分子：PSMA-11在药效团后连接Ahx与HBED-CC，PSMA-617则通过连接臂接入DOTA，从而兼容诊断或治疗性金属核素。[54,55]分类上它处于多肽药与小分子核药的边界，研发逻辑却与多肽核药高度同构。       2013年前后的⁶⁸Ga-PSMA-11人体PET研究显示，前列腺癌复发与转移灶可在低背景下被清晰识别。[54] FDA于2020年批准Ga 68 PSMA-11，2021年批准¹⁸F-piflufolastat（Pylarify）；后者凭借¹⁸F更长的物理半衰期和集中配送能力扩大了PSMA PET的可及性。[56]更重要的是，PSMA PET不只承担“看见病灶”，还成为¹⁷⁷Lu-PSMA治疗前确认靶点表达的入组门槛。         治疗端的转折来自VISION。该III期研究在既往接受ARPI和紫杉烷治疗的PSMA阳性mCRPC中，将¹⁷⁷Lu-PSMA-617加入标准治疗，使中位OS从11.3个月延长至15.3个月，HR 0.62；FDA据此于2022年批准Pluvicto。[57,58] 2025年，PSMAfore又把其推进至适合延迟紫杉烷的mCRPC，中位rPFS为9.3个月对5.6个月，HR 0.41；OS差异在当时分析中未达统计学显著，且对照组60%交叉接受治疗。[59,60]         2026年7月31日，FDA基于PSMAddition批准Pluvicto联合ARPI用于PSMA阳性的转移性雄激素通路调节初治或敏感型前列腺癌——也就是此前通常所称的mHSPC。试验各组572例，中位rPFS均尚未达到，HR为0.72；OS数据仍不成熟。[61]从复发定位、后线mCRPC、紫杉烷前mCRPC再到mHSPC，PSMA走出的不是一次获批，而是一条由诊断筛选牵引治疗适应症持续前移的产品生命周期。         α治疗正在接棒下一轮迭代。²²⁵Ac-PSMA-617已从早期病例和回顾性队列进入前瞻性剂量探索，相关项目还包括²²⁵Ac-PSMA-I&T等；但口干、骨髓和肾毒性、α核素供应、衰变子体行为及治疗后PSMA异质性，仍决定其能否建立可注册的获益—风险比。[62-65] PSMA给多肽核药最重要的启示不是“照抄一个热门靶点”，而是同时打通靶点生物学、可规模化PET、治疗选择阈值、核素供应、随机III期和适应证前移。2. 整合素αvβ3：2026年，中国把RGD肽推进到首个获批产品       整合素αvβ3参与肿瘤血管生成和侵袭，RGD序列提供了天然的识别起点。⁹⁹ᵐTc-3PRGD2由两个环RGD单元组成，通过多价效应提高结合与体内成像表现。2016年的前瞻性临床研究显示，其对肺癌淋巴结转移的特异性高于¹⁸F-FDG PET/CT，而敏感性相近。[42]       2026年4月，国家药监局通过优先审评审批程序批准锝[⁹⁹ᵐTc]佩昔瑞特加肽注射液及配套药盒，用于可疑肺癌患者区域淋巴结转移的辅助检查。[43]北京协和医院披露，I—III期临床研究在全国11家三甲医院共纳入409例受试者，并将其称为我国首个自主研发的放射性1类创新药、全球首个获批的整合素αvβ3靶向药物。[44]       它的战略意义不只是一款SPECT显像剂获批。⁹⁹ᵐTc发生器与SPECT/CT在中国拥有更广的医院覆盖，意味着创新核药可以从既有基础设施切入，而不必把所有价值都押在PET或治疗核素上。适应证选择——肺癌区域淋巴结分期——也比“泛肿瘤显像”更接近可验证的临床决策。3. FAP-2286：FAP赛道中，环肽与小分子走出不同药代路线       FAP主要表达于多种实体瘤的癌相关成纤维细胞。很多FAPI属于喹啉类小分子，肿瘤摄取快但治疗所需的长滞留并不总是理想；FAP-2286则是FAP结合环肽，设计目标之一就是延长肿瘤停留。[37]       截至2026年9月3日，诺华将¹⁷⁷Lu-FAP-2286以AAA614列为实体瘤II期项目。[39] 2026年发表的LuMIERE早期临床结果继续评估其安全性、剂量学与初步活性。[38]这条路线的核心问题不是“FAP是否广泛表达”，而是正常组织表达、肿瘤间质可及性和治疗窗口能否在不同瘤种中重复。4. GRPR、CCK2R、GLP-1R、uPAR与αvβ6：有信号，还需要有临床位置       GRPR在前列腺癌、乳腺癌等实体瘤中表达。¹⁷⁷Lu-NeoB的I期结果显示了可接受的器官剂量学，并确定9.25 GBq为推荐II期剂量；但诺华在2026年停止推进该项目，公开报道指出早期临床数据不足以支持继续开发，且并非发现新的安全问题。[40,41]这提醒行业：低正常器官摄取和可给药剂量，只回答了“能不能打”，没有回答“是否值得继续打”。      CCK2R在甲状腺髓样癌中表达，¹⁷⁷Lu-PP-F11N的I期研究提示肾与骨髓剂量较低，但胃壁可能成为剂量限制器官；2024年的0b期研究通过抑制中性内肽酶提高肿瘤吸收剂量，显示“体内肽酶调控”也可成为核药工程的一部分。[49,50]      GLP-1R靶向的exendin-4在良性胰岛素瘤显像中形成了较强证据。2016年前瞻性队列中，⁶⁸Ga-NOTA-exendin-4灵敏度为97.7%；2024年多中心研究显示其诊断准确率94.4%，高于常规DOTA-SSA PET/CT及其他常规影像。[45,46]但强肾摄取、给药期低血糖管理以及恶性胰岛素瘤受体谱差异，仍限制其简单产品化。       uPAR肽AE105在2015年完成⁶⁴Cu-DOTA-AE105首次人体PET；αvβ6结合肽也已进入首次人体显像。[47,48]它们共同说明：能在人类肿瘤中成像，只是转化链条的中点。下一步必须证明影像能改变活检、分期、用药或手术决策，或者能够筛出真正从治疗核素获益的人群。 图5｜多肽/拟肽核药靶点临床成熟度地图（截至2026年9月3日） 药梦想编辑部制图；依据[33-65]公开论文、企业管线与监管资料核验。 表2｜主要多肽及拟肽类靶点平台与研发状态 靶点 代表配体 诊断/治疗核素 截至截止日阶段 主要研发瓶颈 SSTR2奥曲肽/奥曲肽酸类似物⁶⁸Ga、⁶⁴Cu / ¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y、²¹²Pb、²²⁵Ac 诊断与β治疗已上市；α治疗进入关键临床肾、骨髓、脾；受体异质性 PSMA（边界）Glu-urea-Lys拟肽配体（PSMA-11/PSMA-617等）⁶⁸Ga、¹⁸F / ¹⁷⁷Lu、²²⁵Ac PET诊断与β治疗已上市；2026年治疗前移至mAPMN/S；α进入临床唾液腺、肾、骨髓；异质性与阴性病灶；²²⁵Ac供应 整合素αvβ3RGD环肽/二聚体¹⁸F、⁶⁸Ga、⁹⁹ᵐTc 中国诊断药已上市炎症摄取、病灶尺度与适应证价值 FAPFAP-2286环肽⁶⁸Ga / ¹⁷⁷Lu AAA614处于II期（实体瘤）正常组织FAP、肿瘤滞留与骨髓剂量 GRPRNeoB等拮抗肽⁶⁸Ga / ¹⁷⁷Lu 早期临床；NeoB项目2026年停止推进胰腺生理摄取；剂量学到疗效的转化 CCK2Rminigastrin类似物PP-F11N¹¹¹In / ¹⁷⁷Lu I期/0b期探索胃壁剂量、肽酶降解 GLP-1Rexendin-4类似物⁶⁸Ga、¹¹¹In 胰岛素瘤临床显像证据成熟，尚未形成主流上市产品肾摄取、低血糖管理、良恶性差异 uPAR   / αvβ6AE105   / A20FMDV2与αvβ6-BP⁶⁴Cu、¹⁸F 首次人体及早期显像靶点异质性、快速清除与临床定位 资料来源：[33-50,54-65]。阶段为公开信息快照；PSMA为拟肽型小分子边界赛道，在研产品均未获批，除表中明确标注者外。 2026 INFLECTION八、2026：五个事件，把多肽与拟肽核药的真实门槛同时暴露出来事件一｜COMPETE阳性，ITM-11仍收到FDA完整回复函      COMPETE是首个将PRRT与everolimus直接比较的国际随机III期研究。¹⁷⁷Lu-edotreotide把中位PFS从14.1个月延长至23.9个月，HR 0.67；ORR为22%对4%，3/4级治疗相关不良事件为18%对40%。[27]        但2026年8月7日，FDA对ITM-11 NDA发出完整回复函。ITM披露，问题集中于CMC与第三方商业生产设施检查，FDA未指出临床、非临床或安全性数据缺陷。[28]这不是对COMPETE结果的否定，而是一个更现实的结论：核药的临床价值必须被一个可验证、可放大、可审计的制造与供应系统承接。事件二｜Deqtynet并非“效果不够”，而是撞上孤儿药市场独占       ⁶⁴Cu-oxodotreotide（Deqtynet）申请在欧盟用于SSTR阳性病灶PET显像。EMA在2026年最终拒绝上市申请，公开文件的关键理由是SomaKit TOC仍享有孤儿药市场独占，申请方未能证明足以适用豁免。[26]        这一案例把产品策略前移到立项阶段：同靶点、同用途、相邻适应症的核药，不仅要比较灵敏度、分辨率和配送窗口，还要在进入关键临床前完成孤儿药相似性、临床优越性与市场独占的路径设计。事件三｜NeoB有良好剂量学，仍无法跨过组合价值门槛       NeoB的早期临床论文在2026年正式发表，证明GRPR靶向¹⁷⁷Lu治疗可以达到可接受的器官剂量并找到推荐剂量。[40]但当项目需要进入乳腺癌等成熟治疗领域时，比较对象不再是“无药可用”，而是CDK4/6抑制剂、内分泌治疗、ADC等不断演进的标准方案。项目停止提醒我们：核药不能只在自身剂量学体系内证明优秀，还要在真实竞争格局中证明增量获益。事件四｜⁹⁹ᵐTc-3PRGD2获批，证明基础设施也可以定义创新       与全球资本最关注的¹⁷⁷Lu和²²⁵Ac不同，中国的标志性突破来自⁹⁹ᵐTc和SPECT/CT。[43,44]这不是“技术代际较低”，而是把核素可得性、医院覆盖和明确临床问题对齐。对于需要规模化落地的诊断核药，基础设施适配本身就是产品创新的一部分。事件五｜Pluvicto再前移，PSMA RLT进入mHSPC       2026年7月，PSMAddition让¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合ARPI从去势抵抗阶段进一步前移至转移性激素敏感/雄激素通路调节初治阶段，rPFS风险下降28%，但OS仍不成熟。[61]这标志着放射性配体治疗开始与更早期、疗程更长且竞争更拥挤的系统治疗正面组合，也把长期骨髓/肾安全性、治疗中心容量、PSMA PET筛选和¹⁷⁷Lu供应同时放大为商业化问题。 ENGINEERING QUESTIONS九、立项前必须回答的六个工程问题        多肽核药项目常被拆给多肽化学、放化、核医学和临床团队分别优化。真正的失败往往发生在接口：配体改造提高亲和力，却增加肾摄取；换成长半衰期核素扩大配送，却让非靶组织停留产生额外剂量；提高比活度减少肽质量，又可能放大辐射自分解。六个问题必须在同一张目标产品概况中回答。 图6｜多肽核药立项前的六个工程问题 药梦想编辑部制图；结合[28-30,33,35-41,49-53]所示临床、CMC与监管案例总结。        其中最容易被低估的是第六问。普通小分子药的成品可以库存数月，多数放射性药物的价值却在钟表上持续衰减。批次失败、航班延误、医院排程变化都会直接转化为患者无法按时给药。2026年的ITM-11案例已把这一点从运营风险提升为注册风险。[28]       因此，多肽核药的CMC策略不应等到临床III期后补课。核素来源与杂质谱、螯合前体的关键质量属性、无菌工艺、放射化学纯度、比活度、货架期、容器相容性、运输与院内放行，都应在临床路径和商业半径确定之前锁定。EMA也在2025—2026年推动放射性药品质量指南修订，监管关注正在从“能否制得”转向全生命周期一致性。[52] CHINA COORDINATE十、中国坐标：从一款原创诊断药，到完整诊疗生态还差什么？      ⁹⁹ᵐTc-3PRGD2的获批说明，中国已经能够完成原创多肽核药从靶点、分子设计到I—III期和注册生产的全链条闭环。[43,44]但诊断产品的成功不能自动外推到治疗核药。治疗端需要稳定的¹⁷⁷Lu/²²⁵Ac供应、更高等级的热室和无菌灌装、患者级剂量学、辐射防护、跨区域冷链/危化物流以及能够承接长期随访的核医学中心网络。       截至2026年9月3日，本次公开资料核验未发现¹⁷⁷Lu-DOTATATE已获NMPA上市批准的官方公告；国内已有多条仿制、改良与创新管线处于申报或临床阶段，但项目状态变化较快，应以CDE/NMPA登记与企业正式公告为准。PSMA的全球进展进一步说明，与其只追问“谁会成为中国Lutathera或Pluvicto”，更值得追问的是：谁能把核素、前体、PET筛选、生产网络、中心准入和患者流做成同一套可复制系统。        中国的另一项机会在于靶点与基础设施的本土匹配。⁹⁹ᵐTc适配广泛的SPECT网络；⁶⁸Ga适合发生器和区域化生产；⁶⁴Cu提供集中配送窗口；¹⁷⁷Lu兼顾治疗与剂量学；²²⁵Ac则更依赖上游产能和子体控制。立项不能从“热门核素”出发，而应从目标医院网络与适应证患者流出发。 CONCLUSION结语｜下一款成功的多肽核药，不会只是一条更高亲和力的肽        回看1989—2026，SSTR的成功并不是因为奥曲肽拥有某个无法复制的化学奇迹，而是它同时满足了四个条件：肿瘤中有足够而相对稳定的受体表达；配体能够快速到达并长时间留在病灶；诊断影像可以选择患者；治疗核素和临床基础设施能够承接全身性给药。PSMA虽然不是经典多肽靶向剂，却把这四个条件做成了更完整的工业标杆，并在2026年把RLT推进到mHSPC。       下一代多肽核药可能来自FAP、GRPR、CCK2R、GLP-1R、uPAR、αvβ6或新的受体，也可能来自更优的SSTR/PSMA配体、白蛋白结合策略、肽酶抑制、双靶点或α/β序贯治疗。但它们必须跨越的，不再只是“有没有肿瘤摄取”，而是能否建立足够宽的治疗窗口、足够清楚的临床位置和足够可靠的供应系统。        多肽决定去哪里，核素决定如何释放能量；剂量学决定能走多远，制造与注册决定能否真正抵达患者。37年的进化，最终把多肽核药从一张受体显像图，变成了一整套精准治疗工业。 REFERENCES参考文献与核验来源 [1] Brazeau P, et al. Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunoreactive pituitary growth hormone. Science. 1973;179:77-79. DOI: 10.1126/science.179.4068.77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4682131/ [2] Bauer W, et al. SMS 201-995: a very potent and selective octapeptide analogue of somatostatin with prolonged action. Life Sci. 1982;31:1133-1140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6128648/ [3] Krenning EP, et al. Localisation of endocrine-related tumours with radioiodinated analogue of somatostatin. Lancet. 1989;1:242-244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2563413/ [4] Bakker WH, et al. [111In-DTPA-D-Phe1]-octreotide, a potential radiopharmaceutical for imaging of somatostatin receptor-positive tumours. Life Sci. 1991;49:1583-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1658515/ [5] Krenning EP, et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]-octreotide in man. J Nucl Med. 1992;33:652-658. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1349039/ [6] DailyMed. OctreoScan (indium In-111 pentetreotide) official label. Updated 2022. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=93d8f3b2-1216-41dc-a63d-0e812b33891d [7] Otte A, et al. DOTATOC: a powerful new tool for receptor-mediated radionuclide therapy. Eur J Nucl Med. 1997. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9211767/ [8] Otte A, et al. Yttrium-90 DOTATOC: first clinical results. Eur J Nucl Med. 1999;26:1439-1447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10552085/ [9] Henze M, et al. PET imaging of somatostatin receptors using [68Ga]DOTA-D-Phe1-Tyr3-octreotide. J Nucl Med. 2001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11438627/ [10]Hofmann M, et al. Biokinetics and imaging with the somatostatin receptor PET radioligand 68Ga-DOTATOC. Eur J Nucl Med. 2001. DOI: 10.1007/s002590100639. [11]Kwekkeboom DJ, et al. Treatment of patients with gastro-entero-pancreatic tumours with [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12634971/ [12]Kwekkeboom DJ, et al. Radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors. J Clin Oncol. 2005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15837990/ [13]Kwekkeboom DJ, et al. Treatment with [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol. 2008;26:2124-2130. DOI: 10.1200/JCO.2007.15.2553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18445841/ [14]Esser JP, et al. Comparison of [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate and [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotide. J Nucl Med. 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16847654/ [15]Strosberg J, et al. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors (NETTER-1). N Engl J Med. 2017;376:125-135. DOI: 10.1056/NEJMoa1607427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28076709/ [16]FDA. Netspot (gallium Ga 68 dotatate) approval materials, NDA 208547. 2016. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2017/208547Orig1s004ltr.pdf [17]EMA. SomaKit TOC EPAR. Marketing authorisation issued 8 Dec 2016. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/somakit-toc [18]EMA. Lutathera EPAR. Marketing authorisation issued 26 Sep 2017. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lutathera [19]FDA. Lutathera approval materials, NDA 208700; original approval 26 Jan 2018. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2022/208700Orig1s019%2Cs023ltr.pdf [20]FDA. Ga 68 DOTATOC Injection approval letter, NDA 210828. 21 Aug 2019. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2019/210828Orig1s000ltr.pdf [21]FDA. Detectnet (copper Cu 64 dotatate) prescribing information. 2020. https://www.accessdata.fda.gov/Drugsatfda_Docs/Label/2020/213227s000lbl.Pdf [22]Singh S, et al. [177Lu]Lu-DOTA-TATE plus octreotide versus high-dose octreotide (NETTER-2). Lancet. 2024;403:2807-2817. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00701-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851203/ [23]FDA. FDA approves lutetium Lu 177 dotatate for pediatric patients 12 years and older with GEP-NETs. 23 Apr 2024. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-lutetium-lu-177-dotatate-pediatric-patients-12-years-and-older-gep-nets [24]EMA. Lutathera: withdrawal of application for variation to marketing authorisation. 2025. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/variation/lutathera [25]FDA. NeoTect (technetium Tc 99m depreotide) approval letter, NDA 21-012. 3 Aug 1999; FDA determination of discontinuation not for safety or effectiveness, 2020. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/99/21012_Neotect_appltrs.pdf ; https://www.federalregister.gov/documents/2020/03/03/2020-04319/determination-that-neo-tect-kit-kit-for-the-preparation-of-technetium-tc-99m-depreotide-injection [26]EMA. Deqtynet (copper 64Cu oxodotreotide): refusal of marketing authorisation. 2026. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/deqtynet [27]Walter T, et al. [177Lu]Lu-edotreotide versus everolimus for GEP-NETs (COMPETE). Lancet. 2026;408:234-247. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00604-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42392118/ [28]ITM. ITM Receives Complete Response Letter for 177Lu-edotreotide (ITM-11). 10 Aug 2026. https://www.itm-radiopharma.com/news/press-releases/press-releases-detail/itm-receives-complete-response-letter-for-177lu-edotreotide-itm-11-763/ [29]Reidy-Lagunes D, et al. Phase I Trial of 177Lu-satoreotide tetraxetan in well-differentiated NETs. Clin Cancer Res. 2019;25:6939-6947. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31439583/ [30]Wild D, et al. Phase I/II study of [177Lu]Lu-satoreotide tetraxetan in progressive SSTR-positive NETs. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10684626/ [31]Kratochwil C, et al. 213Bi-DOTATOC receptor-targeted alpha-radionuclide therapy in NETs refractory to beta radiation. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25070685/ [32]Ballal S, et al. Broadening horizons with 225Ac-DOTATATE targeted alpha therapy for GEP-NET. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020;47:934-946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31707430/ [33]Delpassand ES, et al. Targeted alpha-emitter therapy with 212Pb-DOTAMTATE: first-in-humans dose-escalation trial. J Nucl Med. 2022;63:1326-1333. DOI: 10.2967/jnumed.121.263230. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34992153/ [34]Orano Med. AlphaMedix achieved all primary efficacy endpoints in Phase 2 study. 2025. https://www.oranomed.com/en/resources/news/2025/alphamedixtm-212pb-dotamtate-achieved-all-primary-efficacy-endpoints-in-phase-2-study [35]ClinicalTrials.gov. ACTION-1: 225Ac-DOTATATE (RYZ101), NCT05477576. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05477576 [36]Sgouros G, et al. Dosimetry Results from the Phase 1b/3 ACTION-1 Trial of [225Ac]Ac-DOTATATE. J Nucl Med. 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42242867/ [37]Zboralski D, et al. Preclinical evaluation of FAP-2286 for FAP-targeted radionuclide imaging and therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35608703/ [38]McConathy J, et al. Targeting FAP with [177Lu]Lu-FAP-2286: LuMIERE phase 1/2 results. Clin Cancer Res. 2026. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-25-4356. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42223513/ [39]Novartis. Novartis Pipeline: AAA614, radioligand therapy targeting FAP, Phase 2. Accessed 2 Sep 2026. https://www.novartis.com/research-development/novartis-pipeline [40]Mittra ES, et al. Phase 1 Study of [177Lu]Lu-NeoB in GRPR-expressing advanced solid tumors. J Nucl Med. 2026;67:262-268. DOI: 10.2967/jnumed.125.270411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41344852/ [41]Fierce Biotech. Novartis drops phase 2-stage radioligand NeoB. Jul 2026. https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-drops-phase-2-stage-radioligand-therapy-commitment-modality-unchanged [42]Zheng K, et al. 99mTc-3PRGD2 SPECT/CT for diagnosis of lymph node metastasis in lung cancer. Radiology. 2016;281:958-966. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27479638/ [43]中国食品药品国际交流中心（摘自国家药监局）. 国家药监局批准锝[99mTc]佩昔瑞特加肽注射液及药盒上市. 2026-04-08. https://www.ccfdie.org/zryyxxw/yaop/jgdt/webinfo/2026/04/1774303181120733.htm [44]北京协和医院. 实现从0到1：99mTc-3PRGD2获批上市. 2026-04-16. https://www.pumch.cn/detail/45308.html [45]Luo Y, et al. GLP-1 receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-exendin-4 for insulinoma. J Nucl Med. 2016;57:715-720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26795291/ [46]Boss M, et al. Improved Localization of Insulinomas Using 68Ga-NODAGA-Exendin-4 PET/CT. J Nucl Med. 2024;65:1959-1964. DOI: 10.2967/jnumed.124.268158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39419553/ [47]Persson M, et al. First-in-human uPAR PET: Imaging of cancer aggressiveness with 64Cu-DOTA-AE105. Theranostics. 2015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26516369/ [48]Hausner SH, et al. Evaluation of an integrin αvβ6-binding peptide using 18F PET in metastatic carcinoma. J Nucl Med. 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401687/ [49]Rottenburger C, et al. Cholecystokinin 2 receptor agonist 177Lu-PP-F11N for radionuclide therapy of medullary thyroid carcinoma. J Nucl Med. 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31519804/ [50]Nock BA, et al. Neutral endopeptidase inhibition increases tumor doses of [177Lu]Lu-PP-F11N in humans: LUMED phase 0b. 2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38581480/ [51]Fani M, Maecke HR, Okarvi SM. Radiolabeled peptides: valuable tools for the detection and treatment of cancer. Theranostics. 2012;2:481-501. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3364555/ [52]EMA. Guideline on radiopharmaceuticals, Revision 2 consultation documents. 2025-2026. https://www.ema.europa.eu/en/radiopharmaceuticals-scientific-guideline [53]IAEA Nuclear Data Services. Medical Portal: radionuclide decay and production data. Accessed 2 Sep 2026. https://nds.iaea.org/medportal/ [54]Afshar-Oromieh A, et al. PET imaging with a [68Ga]gallium-labelled PSMA ligand for the diagnosis of prostate cancer: biodistribution in humans and first evaluation of tumour lesions. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013;40:486-495. DOI: 10.1007/s00259-012-2298-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23179945/ [55]Afshar-Oromieh A, et al. The theranostic PSMA ligand PSMA-617 in the diagnosis of prostate cancer by PET/CT: biodistribution in humans, radiation dosimetry, and first evaluation of tumor lesions. J Nucl Med. 2015;56:1697-1705. DOI: 10.2967/jnumed.115.161299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26294298/ [56]FDA. FDA approves second PSMA-targeted PET imaging drug for men with prostate cancer; includes first approval of Ga 68 PSMA-11 on 1 Dec 2020 and approval of Pylarify in 2021. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-second-psma-targeted-pet-imaging-drug-men-prostate-cancer [57]Sartor O, et al. Lutetium-177-PSMA-617 for metastatic castration-resistant prostate cancer (VISION). N Engl J Med. 2021;385:1091-1103. DOI: 10.1056/NEJMoa2107322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34161051/ [58]FDA. Drug Trials Snapshot: PLUVICTO; original approval 23 Mar 2022. https://www.fda.gov/drugs/drug-trials-snapshots/drug-trials-snapshots-pluvicto [59]Morris MJ, et al. 177Lu-PSMA-617 versus a change of androgen receptor pathway inhibitor therapy for taxane-naive mCRPC (PSMAfore). Lancet. 2024;404:1227-1239. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01653-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39293462/ [60]FDA. FDA expands Pluvicto's metastatic castration-resistant prostate cancer indication. 28 Mar 2025. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-expands-pluvictos-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-indication [61]FDA. FDA approves lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan with ARPI therapy for metastatic androgen pathway modulation-naive or -sensitive prostate cancer. 31 Jul 2026. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-lutetium-lu-177-vipivotide-tetraxetan-androgen-receptor-pathway-inhibitor-therapy [62]Kratochwil C, et al. 225Ac-PSMA-617 for PSMA-targeted alpha-radiation therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer. J Nucl Med. 2016;57:1941-1944. DOI: 10.2967/jnumed.116.178673. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27390158/ [63]Sathekge MM, et al. Actinium-225-PSMA radioligand therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer (WARMTH Act): a multicentre, retrospective study. Lancet Oncol. 2024;25:175-183. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00638-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38218192/ [64]ClinicalTrials.gov. AcTION: 225Ac-PSMA-617 in PSMA-positive prostate cancer, NCT04597411; and AAA817 plus ARPI, NCT06855277. Accessed 3 Sep 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04597411 ; https://clinicaltrials.gov/study/NCT06855277 [65]ClinicalTrials.gov. FPI-2265 (225Ac-PSMA-I&T) in PSMA-positive mCRPC, NCT06402331. Accessed 3 Sep 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06402331声明｜本文用于药物研发与行业研究交流，不构成诊疗建议或投资建议。核药的批准适应证、给药条件与安全要求，请以所在国家或地区最新监管标签为准。