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▎药明康德内容团队报道 近段时间，中国在精神分裂症治疗领域迎来多项进展。仅六月份，就有3款精神分裂症疗法在中国获批上市；而在七月，又有至少2款新机制的精神分裂症药物在中国获批临床。 精神分裂症是一种慢性且严重的精神疾病，对于公共卫生是一项重要的挑战。患者阳性症状包括幻觉、妄想、思维混乱，阴性症状包括情感淡漠、社交退缩以及记忆、决策等认知功能的损伤。尽管当下一些疗法可以有效控制某些症状，但仍有很大一部分患者对现有疗法无效，或出现不可接受的副作用。 精神分裂症新药开发难度大，失败率高，研发界一直期待能够在这一领域有新的突破。本文将根据公开资料，整理当前在中国正在研发的精神分裂症产品管线，仅供读者参阅。（注：本文仅盘点部分在中国开展临床研究的精神分裂症在研管线，为不完全统计。） 图片来源：123RF 再鼎医药/百时美施贵宝：KarXT 作用机制：M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂 中国研发阶段：3期临床 KarXT（xanomeline-trospium）是一种潜在“first-in-class”毒蕈碱类抗精神病药物。该产品用于治疗成人精神分裂症的新药申请已被美国FDA受理，PDUFA目标日期为2024年9月26日。根据新闻稿，如果获得批准，KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。 在中国，再鼎医药拥有KarXT在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）的开发、生产和商业化权益。再鼎医药正在开展一项评估KarXT用于精神分裂症的3期桥接注册研究。在近日公布的第二季度财务报告中，再鼎医药表示预计未来12个月内将向中国NMPA提交KarXT用于治疗精神分裂症的上市申请。 公开资料显示，通过新的作用机制，KarXT在中枢神经系统中充当M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，被认为可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状。且与现有疗法不同，KarXT不会直接阻断多巴胺受体，提供了一个治疗精神分裂症的潜在新方法。在百时美施贵宝公布的长期试验结果中，52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状的疗效指标。 勃林格殷格翰：lclepertin（BI 425809） 作用机制：Gly-T1抑制剂 中国研发阶段：3期临床 Lclepertin是勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）研发管线中一款新型甘氨酸转运蛋白1（Gly-T1）抑制剂，通过抑制Gly-T1改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的功能减退起到治疗作用。NMDA受体功能低下导致的谷氨酸能途径异常是精神分裂症和阿尔茨海默病发病的病理原因之一。 目前该产品正在开展全球3期临床试验，中国也同步参与其中。2021年5月，美国FDA 基于一项2期临床试验的积极结果，授予lclepertin治疗精神分裂症的突破性疗法认定。同年6月，该产品在中国也被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍（CIAS）。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，该产品有3项针对精神分裂症的临床研究正在进行中，其中包括两项3期疗效和安全性试验研究（招募完成）和1项长期安全性延长试验（招募中）。 翰森制药：HS-10380片 作用机制：多靶点激动剂 中国研发阶段：2期 公开资料显示，HS-10380是翰森制药神经系统疾病领域的自主研发项目之一，为一款D2、D3受体和5-HT1A部分受体多靶点激动剂，对5-HT2A受体具显著拮抗作用，有望改善精神疾病患者的症状。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，翰森制药正在开展HS-10380片治疗急性期精神分裂症的一项2期临床研究，以及一项针对中国成年精神分裂症患者的1b/2期临床研究。 京新药业：JX11502MA片 作用机制：多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂 中国研发阶段：2期 根据京新药业公开资料介绍，JX11502MA为该公司在研的一款多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂，它同时对5-HT1A和5-HT2A受体具有拮抗作用，可以改善精神分裂症患者的情感淡漠。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，京新药业目前正在开展一项2b期和一项2c期临床研究，评估JX11502MA针对成人急性期精神分裂症的有效性和安全性。 灵北制药/恩华药业：Lu AF35700/NHL35700 作用机制：小分子靶向药 中国研发阶段：2期临床 Lu AF35700是灵北公司（Lundbeck）开发的一款口服小分子药物，拟用于治疗难治性精神分裂症。公开资料显示，该产品可靶向多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体，对多巴胺D1受体的亲和力高于D2受体，其药理学机制有望减少锥体外系反应、高泌乳素血症等副作用的发生率。2021年11月，恩华药业与灵北达成合作，获得Lu AF35700在大中华区的独家权益。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价NHL35700治疗精神分裂症的有效性及安全性的2期临床试验正在进行中。 中泽医药：ZZ6398 作用机制：D2/D3/5-HT1A/5-HT2A四个受体泛拮抗剂 中国研发阶段：2期临床 中泽医药聚焦精神分裂症创新药研发。该公司核心产品ZZ6398是一款D2、D3、5-HT1A和5-HT2A四个受体泛拮抗剂，可通过合理D2/D3选择性和5-HT1A拮抗作用，来同时改善精神分裂阳性、阴性和认知症状。ZZ6398在动物模型中对三大症状都有效且呈剂量覆盖。目前，中泽医药正在开展一项1b/2a期临床研究，评估该产品在精神分裂症患者中多次给药剂量递增的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。中泽医药产品管线中还有其他3款处于临床前阶段的精神分裂症在研药物，靶点和作用机制方向分别为DA/5-HT、免疫、神经发育。 默沙东（MSD）：MK-8189 作用机制：PDE10A选择性抑制剂 中国研发阶段：1期临床 MK-8189是一款磷酸二酯酶10A（PDE10A）的选择性抑制剂。PDE10A在人脑纹状体中大量表达，而在其他组织中没有。纹状体的异常输出与精神分裂症阳性症状有关，包括精神病、幻觉和妄想。临床前研究表明，PDE10A抑制剂有可能缓解多巴胺能和谷氨酸能功能障碍，表明MK-8189除了精神病症状外，还可能对认知障碍具广谱活性。 早前，MK-8189已在健康人群和精神分裂症患者中完成了多项1期试验，目前在全球正在进行2期临床。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价MK-8189在健康中国受试者中的安全性、耐受性和药代动力学行为的多次给药临床研究已经完成。 绿叶制药：LY03020 作用机制：TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂 中国研发阶段：1期临床 LPM787000048马来酸盐缓释片（LY03020）为绿叶制药基于新分子实体/新治疗实体技术平台开发，为一款痕量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）双靶点激动剂，为新一代抗精神病药物。近日，绿叶制药宣布该产品在中国获批临床，拟用于治疗精神分裂症和阿尔茨海默病精神病性障碍。8月13日，该产品单次剂量递增1期临床研究已经登记启动。 据绿叶制药新闻稿介绍，不同于已上市抗精分药物抑制突触后膜D2和5-HT2A受体的机制，新一代抗精分药物以激动突触前膜为特征。TAAR1和5-HT2CR双靶点作用机制可起到提高疗效，减少不良反应的作用，有望减少锥体外系反应（EPS）和代谢综合征等不良反应，并可显著改善精神分裂症阴性症状和认知症状等现有治疗方案尚无法满足的治疗需求。临床前研究表明，LY03020可显著改善精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍，且未见明显的EPS和体重增加、糖脂代谢异常等代谢综合征风险。 恩华药业：NH300231肠溶片 作用机制：5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂 中国研发阶段：1期临床 根据恩华药业此前公告介绍，NH300231是该公司自主研发的1类新药，具有新颖的药理机制，为新一代非典型抗精神分裂症药物。它是一种5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂，且对5-HT2A受体的拮抗活性明显高于多巴胺D2受体，同时能够抑制五羟色胺转运体活性。临床前试验结果表明，NH300231在多种精神分裂症动物模型中均有药效。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，恩华药业正在开展一项1期临床研究，评估单次口服NH300231的安全性、耐受性和药代动力学特征。 旺山旺水生物医药/中国科学院上海药物研究所：TPN672 作用机制：双向调节多巴胺受体 中国研发阶段：临床1期 TPN672是一款在研抗精神分裂症药物，由中国科学院上海药物研究所和旺山旺水生物医药共同开发。公开信息显示，TPN672对多巴胺受体具有双向调节作用，并同时作用于5-羟色胺受体和5-羟色胺转运体，从而起到平衡调节中枢神经系统功能的作用。它在临床前研究中表现出更好的改善精神分裂症阴性症状和认知功能的作用。TPN672于2017年5月在中国获批临床。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，该产品已经完成两项1期临床，还有一项评价TPN672片在精神分裂症患者的1b期临床研究目前状态为主动暂停。 礼来/索元生物：美泊谷美特（pomaglumetad，DB103） 作用机制：强效mGlu2/3受体激动剂 中国研发阶段：1期临床 DB103（pomaglumetad methionil）是一款开发用于治疗精神分裂症的药物，靶点是谷氨酸受体。该产品由索元生物从礼来公司（Eli Lilly and Company）引进。在中国，该产品的国际多中心临床试验于2018年底获得NMPA批准。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项DB103在早期精神分裂患者中的安全性、耐受性和药代动力学研究1b期研究已经完成。 纽欧申医药：NS-136 作用机制：毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂 中国研发阶段：获批临床 NS-136片是纽欧申医药研发的一款新型选择性毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂（M4 PAM）。根据纽欧申医药此前新闻稿介绍，对M4受体进行正向调节是治疗精神分裂症的新作用机制，尤其是对阴性症状和认知功能损伤的改善被认为是精神分裂症治疗重要的进步，受到广泛的关注。NS-136片此前已经在澳大利亚启动1期临床研究。今年7月，该产品在中国获批IND，拟开发治疗精神分裂症。 恩华药业：CY150112 中国研发阶段：1期临床 CY150112片是恩华药业正在研发的一款小分子药物（尚未披露靶点机制），于2020年在中国获批临床，开展开展精神分裂症的临床试验。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价CY150112片在成人健康受试者中滴定给药及多次给药的1b期临床研究正在招募中。 翰森制药：HS-10509片 中国研发阶段：1期 HS-10509片为翰森制药在研的一款1类化药新药，目前正在开展针对中国精神分裂症成人患者的1期临床研究。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。 绿叶制药：LPM526000133富马酸盐胶囊（LY03017） 中国研发阶段：1期 绿叶嘉奥制药申报的LPM526000133富马酸盐胶囊已于今年在中国获批临床，拟开发治疗精神分裂症阴性症状（NSS）、帕金森病精神病性障碍（PDP）相关的幻觉和妄想、阿尔茨海默病精神病性障碍（ADP）相关的幻觉和妄想。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，绿叶制药已经针对该产品开展3项1期临床研究，评估其安全性、耐受性和药代动力学。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。 旺山旺水生物：VV119胶囊 中国研发阶段：1期 VV119胶囊为一款化药1类新药，于2023年在中国获批IND。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，旺山旺水生物正在开展两项1期临床研究，分别评估单次和多次口服VV119胶囊，在中国成年健康受试者和精神分裂症患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。 相关阅读： 治疗精神分裂症，这款口服新药在中国获批 每月一次！绿叶制药长效精神分裂症疗法获批上市 一年仅需2次！强生长效精神分裂症疗法在华获批 参考资料： [1]各公司官网及公开新闻稿 [2]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2023年的最后一个月，中枢神经系统（CNS）领域并购活跃。短短一个月时间，就有BMS、艾伯维两大MNC进行CNS领域的交易。巨头的重金布局，使素有“研发黑洞”之称的CNS药物研发再次引起市场关注。140亿美元，BMS收购神经科学公司Karuna Therapeutics2023年12月22日，BMS宣布，已和Karuna Therapeutics达成最终合并协议：BMS已同意以每股330美元的现金收购Karuna，总股本价值为140亿美元。Karuna是一家生物制药公司，致力于为患有精神和神经系统疾病的患者开发变革性药物。其核心产品为KarXT，这是一款口服M1/M4型毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂，由毒蕈碱激动剂Xanomeline和毒蕈碱拮抗剂Trospium组成，其中Trospium是已经批准上市的抑制剂（用于抑制膀胱过度活动）。这样的组合使得与精神疾病症状有关的中枢神经系统中的毒蕈碱受体优先被激活，而其他外周组织不被激活，从而减少药物的副作用，有望为精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍提供新的治疗手段。2023年12月14日，Karuna在柳叶刀上公布了KarXT的III期EMERGENT-2临床结果，在精神分裂症成年患者中，接受KarXT治疗的精神分裂症患者的显性症状（如幻觉、妄想）和隐性症状显示有临床意义和统计学意义的减少，且总体耐受性良好。目前，KarXT用于治疗成人精神分裂症的新药上市申请（NDA）已获得FDA受理，PDUFA日期为2024年9月26日。另外，KarXT还处于其他适应症的注册试验中，评估其作为精神分裂症现有标准护理药物的辅助治疗，及用于治疗阿尔茨海默病患者精神病的疗效和安全性。除KarXT外，Karuna的另一款在研产品KAR-2618被开发用于治疗焦虑症。通过此次收购，BMS将扩充其CNS管线。87亿美元，艾伯维收购Cerevel Therapeutics2023年12月6日，很少做并购的艾伯维宣布已与Cerevel Therapeutics达成协议，将以约87亿美元的现金收购Cerevel。此次收购包括Cerevel的神经系统科学管道系统，包括多种临床阶段和临床前候选产品，具有治疗精神分裂症、帕金森病和情绪障碍等多种疾病的潜力候选药物。Cerevel的主要晚期资产包括Emraclidin、Tavapadon、Darigabat和CVL-354等。Emraclidine是一款具有高选择性的靶向毒蕈碱m4正向变构调节剂（PAM），被认为是潜在的BIC药物和下一代抗精神病药物，可能对治疗精神分裂症患者有效，目前正在开展两项II期注册性临床试验。此外，Emraclidine在阿尔茨海默病和帕金森病等痴呆相关精神病方面也有一定的治疗潜力，已启动I期在老年健康志愿者中的多次剂量递增实验，以评估安全性、耐受性和药代动力学。未来，Emraclidine与KarXT可能存在同类竞争关系。Tavapadon是一种用于治疗帕金森病的口服多巴胺D1/D5受体部分激动剂，有潜力成为治疗帕金森病的FIC药物，处于临床III期阶段。目前正在进行针对帕金森病的单一疗法（早期）试验、辅助疗法（晚期）试验、相应的开发标签拓展试验。Darigabat是一款α2/3/5选择性GABAA受体正向变构调节剂，正在开发用于治疗难治性癫痫和恐慌症，处于II期临床阶段。CVL-354是一种潜在BIC kappa型阿片受体（KOR）拮抗剂，目前处于I期临床阶段。与现有的重度抑郁障碍（MDD）疗法相比，CVL-354有潜力显著提高疗效和耐受性。此次收购完成后，艾伯维将进一步扩大在神经科学领域的影响力。短短一个月时间，两大MNC都重金押注CNS赛道，这让该领域吸引了业界众多关注。其实，CNS领域一直是医药行业一个重要的细分赛道，只不过，其研发历程屡屡碰壁。引无数药企竞折腰简单来说，CNS领域药物主要分为两大类：一、精神心理科疾病药物，如抑郁症、焦虑症、双向情感障碍等。二、神经科疾病用药，如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化（渐冻症）等。由于CNS发病机制复杂，近年来CNS领域药物研发取得的重要进展较少。塔夫茨大学药物开发研究中心曾对1995-2007年期间的274种CNS药物和1168种非CNS药物临床进行研究分析，发现FDA最终批准上市的CNS药物的成功率不到非CNS药物批准率的一半（分别为6.2%和13.3%）。在这些折戟的药企中，不乏MNC巨头。如罗氏于2023年5月终止了其精神分裂症候选药物Ralmitaront的II期临床试验。Ralmitaront是一种痕量胺相关受体1（TAAR1）激动剂，该II期研究旨在评估Ralmitaront相较于安慰剂用于治疗精神分裂症或分裂情感障碍阴性症状患者的疗效。试验终止的原因是中期分析表明Ralmitaront不太可能在该研究中达到主要终点。同样终止试验的还有默沙东。2023年9月和10月，出于对肝毒性的担忧，默沙东先后终止了其口服新药MK-1942的两项II期临床，分别是作为治疗难治性抑郁症的辅助治疗，以及作为轻度至中度阿尔茨海默病的辅助治疗。同样是在2023年10月，制药巨头诺华证实其已经取消了一项治疗与自杀意念相关的重度抑郁症MIJ821管线的II期临床试验。发言人表示，该决定是“在对现有数据进行益处风险评估后”做出的。MIJ821是诺华于2020年12月以最高达7.7亿美元的价格从生物医药企业Cadent Therapeutics收购的。MIJ821管线的II期临床试验终止，也意味着诺华这笔高达7.7亿美元的收购就此落空。在CNS领域折戟的案例远不止这些。究其原因，主要是在CNS新药研发中，药物有效穿透血脑屏障是其特有的难点。由于血脑屏障的存在，能够进入神经中枢的药物分子非常有限，这对药物设计提出了更高的要求。另外，进入大脑中的药物浓度也无法进行直接的测量，药物浓度与临床终点的联系过于复杂，这也给造成了CNS新药开发造成了困难。不仅如此，CNS药物研发的动物模型存在局限性，临床试验评估主要靠量表，而量表具有一定的主观性等，都在制约着CNS赛道药物的研发。与新药研发困难相对应的，是神经系统疾病在现代疾病发病率中日益增长的占比，如阿尔茨海默病、帕金森病、中枢神经系统肿瘤、精神分裂症、抑郁症等。据弗若斯特沙利文数据显示，2019年全球CNS药物市场规模为1245亿美元，为第四大药物市场；未来15年，CNS药物市场预计保持稳定增长，2034年将达到1721亿美元。2019年中国CNS药物市场规模为296亿美元。未来15年，中国CNS药物预计实现快速增长，2034年达到571亿美元。放眼整个CNS，其医疗需求缺口都很大。本土企业的CNS布局情况为了顺应未满足的临床需求，国内近年来也涌现了很多CNS新药研发企业。绿叶制药围绕CNS领域，公司已形成一系列优势显著的产品组合：2023年1月，在美获批的Rykindo（利培酮缓释微球注射剂）是首个由中国药企自主研发并在美获批的CNS新药；2022年11月，在国内获批的1类新药若欣林（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片）为中国首个自主研发的、用于治疗抑郁症的化药1类创新药。在研产品中，棕榈酸帕利哌酮注射液LY03010（精神分裂症）、注射用罗替戈汀缓释微球LY03003（早期帕金森病）、VMAT2抑制剂LY03015（迟发性运动功能障碍）等多个在研新药亦在中国及海外市场同步开发。恩华药业作为国内医药行业中唯一一家专注于CNS细分市场的上市企业，其产品涵盖麻醉镇痛类、精神类和神经类等药物。建立了国际领先水平的CNS药物新靶点挖掘及分子生物学信息平台，拓展了多巴胺、谷氨酸受体等多种中枢神经系统药物靶标，建立了高端中枢神经递药系统研发平台。进入临床阶段的药物涵盖帕金森病、抑郁症、精神分裂症等。中泽医药成立仅两年多的时间，在自主研发和引进相结合的模式下，已建立了包括11款候选药物的产品管线，领域涵盖精神分裂症、抑郁、成瘾戒断、阿尔茨海默病等CNS疾病。其中，针对精神分裂症的创新药物ZZ6398已完成I期临床。结语与肿瘤领域相比，全球范围对CNS疾病的研究起步晚，所获得的科研资金支持也较少。不过，随着人类生活环境的改变和寿命的延长，CNS疾病正成为全球最大的疾病负担之一。据一项WHO评估显示，全球范围内超过10亿人口饱受CNS疾病困扰，他们迫切需要新的治疗选择。在这种背景下，CNS新药研发正受到越来越多国家的重视，全球许多国家都开启了脑科学计划等项目，目前资金和研发是迅速上升阶段。在这片充斥着模糊、破碎与不确定的试验场，尽管挑战重重，仍然难以阻挡科学家投身其中的热情。CNS已成为肿瘤之后新药研发领域的下一个风口。参考来源1.https://news.bms.com/news/corporate-financial/2023/Bristol-Myers-Squibb-Strengthens-Neuroscience-Portfolio-with-Acquisition-of-Karuna-Therapeutics/default.aspx.2.Merck ends PhII trials of Alzheimer’s and depression small molecule after liver toxicity observations – Endpoints News (endpts.com).3.Study Details | Efficacy and Safety of MK-1942 as an Adjunct Therapy in Participants With Mild to Moderate Alzheimer's Disease Dementia (MK-1942-008) | ClinicalTrials.gov.