BD-211

基因编辑是细胞基因治疗领域内的热门赛道，而递送系统是基因编辑的关键因素之一。最近，看到一位名叫Yair Einhorn的博主做了一张图，他根据递送系统对国际上从事基因编辑开发的公司做出分类。大体上可分为两类：一类是病毒载体，例如，腺相关病毒（AAV），慢病毒（LV），单纯疱疹病毒（HSV）等；另一类是非病毒载体，例如，脂质纳米颗粒（LNP），质粒等。这引起我的好奇心，很想知道，国内基因编辑公司都有哪些？进展如何呢？于是，我采用飞书多维表格统计了国内拿到新药临床批件（IND）的一些基因编辑公司分享给大家，当然，数据可能并不是很全面，如有遗漏之处，还希望有同学留言指出，以便添加修改（点击文末阅读原文，可直接查看飞书多维表格）。 近些年来，国内利用基因编辑技术进行新药研发的公司也越来越多。截止目前，据我们统计，NMPA批准的基因编辑药物临床试验批件总数达到14个。早期的时候，大部分都是采用病毒载体，在体外细胞水平展开基因编辑，再回输病人体内。随着新冠mRNA疫苗的成功，mRNA技术脂质纳米颗粒递送系统的安全性、有效性及便捷性得到广泛的认可，很多人开始转向开发基于mRNA-LNP技术的体内基因编辑疗法。 转甲状腺素蛋白淀粉样变（Transthyretin Amyloidosis, ATTR），是一种致死性疾病，由于转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体不稳定导致单体异常折叠，形成了淀粉样沉积。这些淀粉样纤维在血液循环中逐渐沉积于人体多个组织器官，尤其是心脏和神经系统。将靶向TTR基因的基因编辑组件递送至肝脏，以此阻断TTR蛋白表达，可从根源上解决淀粉样物质异常沉积。 今年，尧唐生物（YOLT-201）和锐正基因（ART001）均顺利拿到IND批件，这两款药物均是以LNP作为递送系统，采用基因编辑技术来治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变，标志着我国以LNP为递送系统的体内基因编辑药物正式进入临床。 我们能追溯到国内获批临床最早的一款基因编辑药物是博雅辑因开发的ET-01，获批时间是2021年1月8号，适应症是β地中海贫血症。说起地中海贫血症，大家应该还记得去年11月16号，英国批准了世界上第一个基于CRISPR/ Cas9 技术的基因编辑药物—CASGEVY ™，其适应症就是输血依赖性地中海贫血症，我们曾在旧文：首款获批上市CRISPR基因编辑药物设计思路和难关攻克，作过详细讨论。 目前国内有五款治疗β地中海贫血症的基因编辑药物，分别是：ET-01（博雅辑因），BRL-101（邦耀生物），RM-001（瑞风生物），CS-101(正序生物)，BD211（本导基因）。ET-01、BRL-101及RM-001均是通过CRISPR激活γ珠蛋白表达（基因编辑），而BD211是通过向自体造血干细胞中导入功能正常的β珠蛋白基因来增加正常血红蛋白的合成（基因补偿）。最为值得一提的是，正序开发的CS-101，号称中国首个针对β-地中海贫血症的碱基编辑创新疗法，利用变形式碱基编辑器tBE对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变，重新激活γ-珠蛋白的表达。 眼科遗传性疾病一直基因编辑药物开发的热门方向。2023年，辉大基因的首款IND批件（HG004）就是治疗RPE65突变相关的遗传性视网膜疾病。同年四月份，本导基因研发的治疗Ⅰ型单纯疱疹病毒性基质型角膜炎的基因编辑药物也获批IND，原理是采用VLP递送靶向切割单纯疱疹病毒基因组的Cas9 mRNA，降低甚至是清除HSV-1病毒基因组，号称国内首款CRISPR抗病毒药物。RHO基因编码蛋白（视紫红质）在视网膜光电信号传导中发挥重要作用，其突变会导致视网膜色素变性（RP）。今年二月份，中因科技开发的基因编辑治疗药物ZVS203e注射液I获批临床，用于治疗RHO基因变异导致的视网膜色素变性，号称首个体内AAV基因编辑治疗产品。 杭州启函生物的核心技术是多重基因编辑，他们曾创纪录地在一个细胞里同时敲掉过62个基因。做过基因编辑的同学可能会知道，在一个细胞的基因组上打掉一两个基因不是什么难事，但是敲掉的基因越多，基因组会变得非常不稳定，多基因打靶是很容易导致细胞死亡的。启函生物一个长久的愿景是希望利用多基因打靶技术在猪身上去除掉与免疫排斥相关和猪内源性逆转录病毒，让猪和人的细胞表型变得一样，从而实现异种器官移植。2023年七月份，启函首款基因编辑药物QN-019a获批IND，适应症为CD19阳性的复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。运用多位点基因编辑技术修改人源多能诱导干细胞（iPSC），并将其分化成为靶向CD19阳性B细胞肿瘤的自然杀伤细胞（NK），这是中国第一个获批的基因编辑iPSC来源的细胞治疗产品。 值得一提的是，2022年底，邦耀生物开发的一款治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的基因编辑药物也获批临床，不过，这款药物是采用非病毒PD1定点整合靶向CD19的CAR-T，在不使用病毒载体的情况下，将CAR序列定点插入到T细胞基因组的特定位点（PD1位点)，一步实现CAR稳定整合和敲除PD1基因[1]。与基于病毒载体的基因编辑方式不同，这种非病毒、基因特异性整合T细胞生成方式基于电穿孔递送Cas9 RNP和同源重组DNA片段，可在在原代人T细胞基因组的特定位点快速有效地插入大DNA序列（> 1kb），同时保持细胞活力和功能[2]。此外，美杰赛尔开发的PD-1基因敲除自体T细胞制剂在今年一月份获批IND，用于治疗晚期非小细胞肺癌患者。 相对来说，基于基因编辑技术改造的细菌载体药物或者疫苗比较小众，国内从事这个方向研发的公司有两家比较知名：和度生物和羽冠生物。这两家公司目前都没有获批临床的药物。和度更加侧重开发口服基因工程菌药物，而羽冠更想做耐药菌细菌疫苗。朋友曾经在和度从事研发。自己也应聘过羽冠，那是羽冠还处于早期的筹备中，需要先到南京的一个实验室过渡，后来我就放弃了。小结 一家新兴的Biotech要想起来，离不开推动技术革新的前沿科学家，国内基因编辑行业的创始人都发了很厉害的文章，年轻有活力，研发能力处于世界一流水平。资本的力量，加上国内生物技术产业化土壤多年来的积淀，一群认真做事的创业团队将来一定会让国内基因编辑药物走向更加广阔的远方。 参考文献： [1] Non-viral, specifically targeted CAR-T cells achieve high safety and efficacy in B-NHL. [2] Reprogramming human T cell function and specificity with non-viral genome targeting. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。