Shanghai BDgene Therapeutics Co., Ltd.

近日，上海本导基因技术有限公司宣布，其BD112体内基因编辑疗法于2023年10月6日获得了美国FDA的孤儿药资格认定，该药拟用于治疗亨廷顿舞蹈症。 亨廷顿舞蹈症 （Huntington's Disease, HD）是一种常染色体显性遗传疾病，会导致脑细胞死亡。早期症状往往是情绪或智力方面的轻微问题，接着是不协调和不稳定的步态。随着疾病的进展，身体运动的不协调变得更加明显，能力逐渐恶化直到运动变得困难，无法说话。心智能力则通常会衰退为痴呆症。罹患此症患者的具体症状会有所不同。症状通常出现在30到50岁之间，但可以从任何年龄开始发生。在带有与罹患此症相关异常的染色体家族中，其成员可能于较年轻时就发病。 大约8％的病例在20岁以前发病，其典型症状与帕金森病更近似。 此症患者经常会低估了自身病状。 亨廷顿舞蹈症目前无法治愈。在病程进展至末期时，患者需要全时间的照顾。 亨廷顿病 在各种族人群均有报道，其中以高加索人种最为常见，患病率为（10.6~13.7）/10万。中国HD发病率为每百万人中4.1人。虽然中国HD发病率较西方国家低，但是由于中国人口基数大，受此疾病影响的人群并不少。此症在男性及女性的发生率相近。此症会引发像肺炎、心脏病等并发症，也会因为跌倒造成身体受伤，这些原因都会降低患者的预期寿命。经统计，此症患者在确诊后的十五年到二十年之间死亡率最高。 孤儿药认定（Orphan Drug Designation, ODD）是FDA 孤儿药产品开发办公室（Office of Orphan Products Development， OOPD) 对符合条件的用于预防、治疗及诊断罕见病的药物（包括生物制品）授予的一种资格认定。FDA针对罕见病有明确的界定标准，即影响美国人群少于20万的疾病。由于罕见病的患病率和发病人数是动态的，所以FDA并没有标准的罕见病目录。

上海本导基因技术有限公司（以下简称“本导基因”），BD112体内基因编辑疗法于2023年10月6日获得了美国FDA的孤儿药资格认定，该药拟用于治疗亨廷顿舞蹈症。 此次获批也意味着本导基因BD112已获得欧美两个市场的ODD认定，是本导基因的又一大重要里程碑。 ｜关于亨廷顿舞蹈症 亨廷顿 舞蹈症 （Huntington's Disease, HD）是一种常染色体显性遗传疾病，会导致脑细胞死亡。早期症状往往是情绪或智力方面的轻微问题，接着是不协调和不稳定的步态。随着疾病的进展，身体运动的不协调变得更加明显，能力逐渐恶化直到运动变得困难，无法说话。心智能力则通常会衰退为痴呆症。罹患此症患者的具体症状会有所不同。症状通常出现在30到50岁之间，但可以从任何年龄开始发生。在带有与罹患此症相关异常的染色体家族中，其成员可能于较年轻时就发病。大约8％的病例在20岁以前发病，其典型症状与帕金森病更近似。此症患者经常会低估了自身病状。 亨廷顿舞蹈症目前无法治愈。在病程进展至末期时，患者需要全时间的照顾。 亨廷顿病 在各种族人群均有报道，其中以高加索人种最为常见，患病率为（10.6~13.7）/10万。中国HD发病率为每百万人中4.1人。虽然中国HD发病率较西方国家低，但是由于中国人口基数大，受此疾病影响的人群并不少。此症在男性及女性的发生率相近。此症会引发像肺炎、心脏病等并发症，也会因为跌倒造成身体受伤，这些原因都会降低患者的预期寿命。经统计，此症患者在确诊后的十五年到二十年之间死亡率最高。 ｜关于美国FDA孤儿药 孤儿药认定（Orphan Drug Designation, ODD）是FDA 孤儿药产品开发办公室（Office of Orphan Products Development， OOPD) 对符合条件的用于预防、治疗及诊断罕见病的药物（包括生物制品）授予的一种资格认定。FDA针对罕见病有明确的界定标准，即影响美国人群少于20万的疾病。由于罕见病的患病率和发病人数是动态的，所以FDA并没有标准的罕见病目录。 如果一个在研药物（包括生物制品）能在孤儿药认定（ODD）申请中证明其在治疗、预防或诊断一种罕见病的潜力，OOPD在审评申请资料后将会授予该药物ODD。一般情况下，临床研究数据、动物模型（in-vivo）数据以及体外研究（in-vitro）结果均有可能作为证明在研新药有效性潜力的科学依据。因此，获得孤儿药认定对于新药研发具有重要意义。

2021年的诺贝尔奖颁奖典礼刚刚落下帷幕，比获得诺奖更引发讨论的是，呼声很高的mRNA修饰技术并未获奖。 讨论mRNA修饰技术是否获得诺奖，并非是业界对荣誉的向往，而是对这项技术在新冠疫情中带来希望的认可。可以看到的是，不论是否获得诺奖，全球对于mRNA疫苗、mRNA疗法的发展仍保持着高度关注和重金投入。 2021年10月12日，作为“2021上海国际生物医药产业周”的重要组成部分，以上海市生物医药产业发展领导小组为指导单位，由上海实业(集团)有限公司、上海医药集团股份有限公司、上海生物医药基金、上海生物医药前沿产业创新中心（筹）主办，E药经理人杂志承办的“浦江医药健康产融创新发展峰会”在上海世博中心隆重召开。 本届大会以“原创生态和中国机遇”为主题，邀请了业界企业家、投资家、科学家对疫苗、mRNA疗法及其他核酸药物进行了深入探讨。 01 新冠疫苗的布局：为时不晚 “去年一位哈佛大学教授发表文章说，新冠疫情不论是否有疫苗，都会延续至2025年。当时我还有点不太相信，但现在看来，包括世界卫生组织和科研界都达成了这样的共识：新冠病毒并不会消失。而面对不会消失的病毒，疫苗成为了我们建立保护屏障的重要手段。”中国科学院院士魏于全开门见山地说道。 正是由于新冠病毒会变异，但不会消失，研发高端疫苗尤为重要。“现在疫苗的研发还面临着很大的挑战：疫苗不能只防重症或死亡，理想的疫苗应该要防感染。我觉得从现在开始做高端疫苗都不晚，疫苗特别是新冠疫苗的研发还有很多机遇。”即便目前市面上已有多款新冠疫苗，但魏于全认为此时布局新冠疫苗仍不晚。 他也身体力行地加入到了新冠疫苗研发之中，不过与已上市的疫苗所运用的技术不同，魏于全所使用的是昆虫细胞系统。 目前国际上已有使用昆虫细胞系统做疫苗成功的案例。赛诺菲的流感疫苗Flublok和GSK的早期宫颈癌疫苗Cervarix均是用此技术研发而成。国内还没有以此技术为基础的上市产品。“这个技术看起来很简单，但里边有很多关键技术和挑战。其中一个就是：规模化生产。”魏于全说道。 而这项挑战在其团队十几年的研究下，终于被攻克。去年该团队第一次尝试大规模生产便挑战成功，如今正向着进一步临床试验挺进。 时刻关注疫苗新技术、新动态的人很多，江苏省疾病预防控中心副主任朱凤才也是其中一位。会议上，朱凤才重点介绍了一款雾化吸入式新冠疫苗。“雾化吸入最大的好处就是黏膜免疫，黏膜免疫是互动的。雾化吸入最重要的是要经过临床试验考验，对比mRNA疫苗、蛋白疫苗、灭活病毒疫苗的数据来看，试验的设计和执行都是非常完整和科学的。” 同时，朱凤才也强调疫苗的接种不能阻止疾病的传播，可以减缓病死和危害，所以接种疫苗后还需要戴口罩、保持社交距离。 康希诺生物首席运营官、执行董事巢守柏则介绍了康希诺与陈薇院士合作研发的5型腺病毒载体疫苗最新进展。 疫苗的保护力是大众十分关心的事。“不同的疫苗有不同的结果，根据我们做的试验，5型腺病毒载体疫苗在6个月后能够保持70%左右的抗体水平，加强以后再过6个月还是能够保持比较高的抗体水平，可能已经结合了人体B细胞免疫。”巢守柏解说道。 而打一针、两针、三针的保护力又有何区别呢？巢守柏结合数据解释道：“我们在江苏做的试验结果显示，接种2针灭活疫苗后，第3针用腺病毒载体新冠疫苗加强，抗体水平与用灭活新冠疫苗加强形成数倍差异。在接种两种灭活疫苗3-6个月后用腺病毒载体新冠疫苗进行加强，抗体升高约200倍，而接种灭活疫苗提高30倍，两者相差6-8倍。总结来说，同源加强完成6个月以后再加强1针有很好的免疫加强，序贯比同源加强效果更好。” 新冠疫情让全球看到mRNA疫苗的研发速度，也见证了两大Biotech公司的崛起。不论是Moderna还是BioNTech，我们都看到了其技术的先进，而在这两家公司的背后却还有着一家中国公司——兆维生物。 “与其他的疫苗相比，mRNA疫苗不一样的是，第一其规模化已经得到了验证；第二是响应速度。兆维科技陪着Moderna跑了10年，在它成立的时候我们帮他们开发了非常重要的修饰体。我们陪跑了BioNTech 8年时间，帮他们做了很好的修饰性结构，这次大规模的生产完成也出乎了两家公司的意料。兆维科技走到今天20年，目前建成的产能是mRNA原产料核苷酸可以达到70亿剂。在响应速度方面，我们和他们也非常快。1月13日公布新冠病毒序列后，1月23日我收到Moderna CEO的邮件，他要研发新冠疫苗。从提出想法到推到I期临床，整个过程2个多月时间，大家的响应速度非常快。这是区别于传统疫苗技术平台的。”兆维生物创始人江伟介绍道。 02 核酸药物的投资：持续深耕 mRNA疫苗及技术在世界舞台上闪闪发光，自然也引来资本的青睐。康桥资本董事总经理邢菲则从资本角度阐述了他们的观察与投入。 在邢菲看来，mRNA相关技术有着这几大优势： 第一，开发速度快。“mRNA技术的优势在这次疫情中有很大的体现。从序列公布到真正进入I期临床只用了63天,这个开发速度是非常惊人的。” 第二，生产和扩张的稳定性高。“相较于灭活疫苗，mRNA疫苗可以更稳定和快速的扩张。Moderna和Lonza开始合作一年中突破了10亿剂的产能，这在传统疫苗行业中是无法想象的。Moderna研究mRNA技术几十年了，他们以前更注重肿瘤。这次因为疫情，让这项技术在成药性、短期的安全性和有效性上得到了大量人群数据的验证。” 随着mRNA疫苗的效果被更多人看到，其更多治疗场景也在不断被挖掘。邢菲介绍了mRNA目前的3大应用场景： 第一，疫苗领域。其优势是灵活性、高效性。 第二，蛋白替代。mRNA可作为一个平台为蛋白疗法提供更高效、更经济的药物。 第三，肿瘤领域。这也是mRNA研究最多的领域，其进展相对慢一些，但也是一个非常优选的平台。 疫情期间，我们也看到了Moderna和BioNTech两年的市值已经超过了部分百年老店的市值，说明了业界对技术平台的信心。 对于中国mRNA技术公司的投资，邢菲表示，主要看三点：第一是mRNA的修饰技术方向，第二是递送系统，第三是生产工艺。 03 核酸药物的研发：百花齐放 mRNA药物作为核酸药物研发中的明星赛道，研究这个领域的公司自然也是很多。正如邢菲所言，递送系统的开发是业内公认的难点，但也是众多公司及科研机构常选的突破点。 本导基因选择用VLP技术来破解递送难题。 “如果说LNP（脂质体纳米颗粒）是做技术创新，我们的VLP（类病毒载体）则是全新的递送技术。”本导基因创始人蔡宇伽介绍道。“VLP 非常适用于体内基因治疗，因为它感染细胞的效率特别高，可以确保基因编辑的瞬时性，在基因编辑这一过程完成之后，核酸酶就会自动降解，也不会产生先天性免疫反应，更安全。我们和复旦大学五官科医院合作，开展了国内首个CRISPR体内临床研究。我们发现注入到眼睛部位的VLP-mRNA并不会移动到其他组织中，这对临床应用至关重要。” 四川大学华西医院研究员宋相容团队则借助人工智能算法来解决mRNA疗法研发中的难题。“我们做mRNA疗法研发时，常常会看到药物在细胞水平有效，但到了动物水平就没有效了，所以我们就做了一个算法：通过反向筛选蛋白来寻找合适的化合物。我们通过对比Moderna、BioNTech等公司的辅料，最后筛选出了几个在蛋白水平可以持续表达的辅料。 现在很多载体是正电荷的，而我们的细胞是负电荷的，所以载体注入到体内很难到达靶器官，所以我们做了电荷反转，我们成功把电荷30毫伏做到负20毫伏，这样我们的载体不仅能很好地在体内吸附，还可以到达免疫细胞，抑制肿瘤的生长。mRNA要发挥功能，不仅要把它装起来，还要让它在某些地方释放，这是一个整体。我们采用了人工智能技术，通过体内筛选我们的配方，直接看体内效果，做到可控定制的设计。”宋相容介绍道。 中科院生化与细胞研究所、分子生物学国家重点实验室研究员吴立刚则认为RNA药物有很多方向可以研究。“我们看到大家在RNA药物上布局了很多管线，但实际上我觉得不是太多了而是太少了。少的是什么？少的是想象力，RNA药物能够做的应用非常多。 我们正在搭建mRNA和siRNA药物开发和转化的平台，做多种尝试。例如，可以做长效的mRNA药物。DNA药物有整合的危险，如果RNA药物可以做到长效性，就有机会做到非常多类型疾病的治疗。也可以开发组合性的RNA药物，有些基因是点突变，点突变基因有竞争性的副作用，所以需要把内源不好的mRNA抑制掉，补充另外一种siRNA。通过这种组合可以达到治疗的目的。” 苏州大学药学院刘密教授则将目光放在了mRNA预防和治疗癌症上。“我们自己开发了一些技术，把癌细胞所有的组分加载到纳米疫苗里，相当于把微米级的癌细胞重组成纳米级的纳米疫苗，再注入小鼠体内。注射后的纳米疫苗可以被抗原吞噬，进入淋巴结，从而激活CD4和CD8 T细胞对癌细胞进行杀伤。 我们采用FDA批准的材料来制备纳米疫苗，内部和外部都附载了抗原和免疫剂，这样可以有效激活机体针对癌细胞的免疫反应。我们在黑色素瘤、三阴性乳腺癌等疾病中做了小鼠实验，可以看到疫苗组能够显著延长小鼠的生存期，并且没有显著性的毒性。” 浙江大学医学院卓巍教授则尝试采用反义寡核苷酸(ASO)药物对癌症转移进行治疗。“我们在研究胃癌转移过程中发现了一个很重要的靶点——LncRNA。LncRNA在肿瘤性里表达水平很高，在体外、体内对于肿瘤转移非常关键。我们对此设计了一款反义寡核苷酸药物。 在递送过程中，我们采用的是LNP技术。初步尝试后，效果还可以，后续会进一步优化。针对抗肿瘤转移的靶点，之前没有人尝试过，我们想努力去试一试。” 而上海交通大学医学院药理学与化学生物学系副主任高小玲则选择了新方向——脑靶向药物递送和生物大分子药物递送。“我们课题组的一个亮点我们是从临床需求出发，聚焦在非常难治的脑疾病，包括阿尔兹海默症、脑肿瘤、脑损伤等，主要解决的是生物大分子药物递送这一瓶颈。 我们通过纳米技术和磷酸钙、核苷酸上的磷酸根共沉淀技术，把亲水性核酸药物包裹在载体内。载体可以在溶酶体的低PH值条件下溶解，通过渗透压的作用将siRNA、mRNA释放在溶酶体里。再通过激活巨胞饮机制，治疗脑胶质瘤。 与其他的核酸递送载体相比，该载体可穿透血脑屏障，有靶向性和长循环效应，还可以克服免疫反应。”高小玲介绍道。 杉本思医疗高级经理吴哲睿则分享了小核酸药物在干眼症上的研发与应用。“今年诺奖生理学和医学将颁发给了David Julius教授，表彰他确定了辣椒素受体TRPV1通道。针对TRPV1来研发的药物很多，其中一项就是针对TRPV1的小核酸药物。干眼症会释放TRPV1，使得眼部更敏感，更容易激活疼痛。人体中有siRNA酶，眼部的siRNA酶浓度是血清的1/40。所以以siRNA酶作为眼部药物作用于角膜、结膜上面的TRPV1，不会有全身性的副作用风险。做成一天一次的滴眼液，依从性非常好。目前该项目已经做了一个临床I期、II期和II/III期的研究，结果显示安全性非常好，没有观察到严重的副作用，达到了客观效果。” 我们可以看到的是，在众多公司和科研机构的努力之下，核酸药物在更多疾病领域发挥重要作用，有机会为患者提供更多治疗选择。