HIV vaccine(Chinese Center For Disease Control & Prevention)

作者 | 吴克 博士（博沃生物创始人、CEO）编辑 | 芝麻核桃2023年伊始，蒲公英Ouryao邀请国内疫苗行业资深专家吴克博士就2022年疫苗行业进行了回顾和总结（疫苗行业的2022年），取得了非常好的社会反响。在2024年到来之际，我们继续邀请吴克博士对2023年疫苗行业情况进行梳理和总结。一、疫苗是控制传染病最有效最经济的手段刚刚过去的2023年是各种呼吸道传染病极其活跃的一年。2023年1月8日起，国家对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”。依据传染病防治法，对新冠病毒感染者不再实行隔离措施，不再判定密切接触者；不再划定高低风险区……尽管还有很多人纠结于“重阳”、“阳康”还是“阴人”，更多的人甩掉了口罩，怀着对未来的憧憬，准备大干一场，好好地把失去的时间和快乐抢回来。于是，出游火了，餐饮火了，淄博烧烤和贵州“村BA”出圈了。与人们想尽情释放的心态相呼应，此前被“压制”的各种呼吸道传染病也逐渐冒出头来。在2023年，流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、肺炎支原体、肺炎球菌等呼吸道病原体“群魔乱舞”，带来一波又一波感染高峰[1、2]。 图1  2023年全国哨点医院流感样病例新冠和流感病毒阳性率变化趋势2023年11月26日国家卫健委举行新闻发布会，中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆表示，多病源监测结果显示，近期呼吸道感染性疾病不同年龄群体流行的主要病原体不同。1—4岁人群以流感病毒、鼻病毒为主，5—14岁人群以流感病毒、肺炎支原体、腺病毒为主，15—59岁人群中以流感病毒、鼻病毒、新冠病毒为主，60岁及以上人群以流感病毒、人偏肺病毒和普通冠状病毒为主。专家建议 “一老一小”等重点人群积极接种相关疫苗，有效减少感染发病和重症发生的风险[3]。中国正在快速进入老龄化社会。2025年我国60岁及以上人口占比将达19.5%，2040年60岁及以上人口占比将达28%左右。根据Frost Sullivan的预测，预计到2031年，我国65岁及以上人口将显著增长至2.8亿人，占比将提升至20%。传染病的负担在幼儿和老人中最大，因为他们更容易受到感染、患严重疾病的可能性更大。除艾滋病毒（HIV）外，针对全球负担最高的那些疾病都有疫苗可用。尽管流感疫苗问世60多年，但全球每年仍导致数十万人死亡。老年人的疫苗接种率较低，加上毒株匹配问题，推高了患病和死亡人数。新冠像挥之不去的梦魇，依然在全球各地游荡。根据世界卫生组织的最新统计[4]，仅仅根据各国上报的数据，全球因新冠感染死亡的人数依然保持在每周1~4千人的水平，说明新冠疾病仍是一个威胁生命的主要传染病（图2）。虽然这个死亡人数远低于疫情高峰期，但这种疫苗可预防的传染病带来的死亡是不可接受的。图2  2023下半年全球向世界卫生组织报告的新冠死亡数据世界卫生组织消息，近日在瑞士达沃斯举行的世界经济论坛设置了题为"为X疾病作准备”的分论坛。美国哥伦比亚广播公司称，根据世卫组织的数据，如果人类没有做好准备，“X疾病”可能比新冠更致命，而新冠疫情就已导致全球超700万人死亡。为了追踪和应对新出现的病毒威胁，除了交流探讨，世卫组织和其他卫生专家一直在加大力度发现和监测致命疾病。与此同时，流行病防范创新联盟 (CEPI) 等组织正在支持快速反应疫苗平台，以期在出现具有大流行潜力的病毒后100天内开发出新疫苗[5]。面对病毒的持续变异和长新冠（long COVID）等问题，相关疾病研究、疫苗和药物研发仍需迭代更新，疾控体系重塑和医防融合的机制创新也应尽快提上日程。与此同时，需要注意的是全球的传染病监测体系尚待完善、公共产品亦存在重大资金缺口。中国疾病预防控制中心原副主任冯子健近日对《第一财经》等媒体表示，新冠大流行刚刚过去，但传染病的威胁永在，下一次大流行随时都有可能突然发生，国家、地区和社区等各个层面都需要为此做好充足的准备[6]。2023年以来，尽管新冠病毒等呼吸道病原体仍在全球流行和变异，疫情防控在全球卫生资源分配中的优先级已逐步下降。随着行业需求拐点到来，企业相继调整疫苗产品比例和研发管线布局——这些也是不争的事实。二、资本寒冬疫情期间业绩暴涨的某公司停止生产新冠疫苗的新闻近期一直是网络热搜话题，吃瓜群众从公司的经营，到疫苗的效果，到接种后的现象，众说纷纭，不亦乐乎。由于大流行的终结，新冠相关疫苗、药物、检测试剂公司业绩的大幅下降肉眼可见，人们在感叹命运捉弄的同时，也应当思考：下一次瘟疫到来的时候，我们是否准备好了？《红刊财经》回顾2023年全年，医药生物在申万一级31个行业中涨跌幅排名第16。估值上，医药生物行业处于2022年9月以来的低点位置，估值处于历年低点。具体到疫苗领域，疫苗板块在2022年遭受剧烈下挫的基础上，2023年继续下行，A股市场疫苗板块的12家上市公司中有8家下跌，平均跌幅超20%。申万疫苗指数全年下跌大约18.94%，远超医药生物全行业跌幅（7.05%）[7]。图3  2023年申万一级行业涨跌排行资本是逐利的，资本也是未来的风向标。然而，资本往往又是短视的，特别是那些投机性的。根据全球防范工作监测委员会（GPMB）在近期公布的2023年年度报告，过去的一年里，“应对突发卫生事件全球风险”的多项指标出现下降，其中包括大多数融资指标。新冠大流行期间进行的重要投资正在流失[6]。2020~2021年疫苗概念的火爆透支了行业未来的预期，眼下的冰河期未尝不是一种“报复式”矫枉过正？根据美国CDC报告的废水中新冠病毒监测数据[8]，2023年底美国废水新冠病毒浓度已经超过2022年同期水平，表明这一波是美国大流行以来第二大感染浪潮。数据显示美国目前每天有140万新增感染病例，有可能进一步增长到约200万感染病例。从美国CDC发布的2023年呼吸道疾病监测数据看，我们发现了一个奇怪的现象：新冠引起的住院比例一直领先于流感，而且新冠引起的死亡例数更是流感的数倍至数十倍之多[9]，请见图4、图5。图4 美国2022.10.1~2024.1.6 因新冠或流感住院率图5  美国2022.10~2023.12.30 因新冠或流感或RSV死亡率然而，也许是厌倦了正视新冠，也许是对疫苗信心不足，也许是觉得疫苗保护期太短，不愿意疲于接种“最新版”疫苗，结果是：无论儿童还是成人，新冠疫苗的接种水平，均远远低于流感疫苗[10、11]。请见图6、图7。图6 美国2022.9.30~2023.12.30新冠或流感疫苗儿童接种率图7 美国2022.9.30~2024.1.6新冠或流感或RSV疫苗成人接种率那么，问题来了——我们是继续开发和使用新冠疫苗，还是刻意忽视、轻视它的存在，任由病毒肆虐呢？到目前为止，人们仍未开发出可以面世的广谱新冠疫苗，而一旦出现一种新的免疫逃避高突变株，对于人类而言无疑是一个潜在的灾难。由此衍生出一个话题——疫苗犹豫。三、疫苗犹豫“疫苗犹豫”是全球公共卫生难题，世界卫生组织将其定义为“对接种疫苗感到矛盾或反对的一种动机状态”。疫苗犹豫已被世界卫生组织列为全球健康面临的重大威胁之一，近年来更是愈演愈烈。随着疫苗品种的增多和信息的传播，公众对疫苗的疑虑和争议变得更加错综复杂，导致疫苗接种的推迟或被拒绝。近期的麻疹、流感以及新冠等疾病的反复流行进一步凸显了疫苗犹豫的负面影响。据英国广播公司报道，英国各地麻疹疫情不断加剧，一些地方病例数达到了上世纪90年代以来的最高水平，而与之对应的是，麻腮风疫苗的接种率处于十多年来的最低点[12]。2023年7月刊《Vaccines》分析了疫苗犹豫的原因，发现人们对疫苗的接受程度受到了复杂而多样的知识影响。有人因为对疫苗不了解而产生疫苗犹豫，而有人尽管对疫苗知之甚少，却仍会接受疫苗接种。换句话说，相关的医学知识并不必然带来疫苗接种。疫苗犹豫不仅受到个人因素的影响，还受到更为复杂的社会和政治因素的驱动，包括个人的世界观、社交网络和社区的影响、政治问题和权力关系、贫困和边缘化，以及获得疫苗服务和医疗经验的机会。人们对疫苗接种的观念和行为，不仅与疫苗本身有关，还受到社会规范和价值观等等的影响。疫苗犹豫可能还来自于缺乏对疫苗的风险和不确定性进行坦诚沟通的渠道，研究、政策和决策不够公开、透明以及对专家、机构或系统的不信任[13]。疫苗犹豫是一个世界范围的难题，并不是某一个国家和地区特有。在信息爆炸的时代，错误的信息可以迅速传播，随之而来的疫苗犹豫就会像病毒一样扩散、蔓延。公共卫生界必须跟上步伐，而保持疫苗话题的开放、透明和持续，对于及早识别和解决新出现的问题非常重要。逃避问题并不能解决问题。我们不能自欺欺人、掩耳盗铃，否则最终受害的可能还是我们自己以及我们最关心爱护的人。四、内卷在应用端发生疫苗犹豫的时候，供给端则出现了内卷。2023年12月1日~3日，神州细胞、沃森生物、石药集团旗下新诺威、康希诺、丽珠集团分别发布公告，其研制的新冠疫苗获批纳入紧急使用。在此之前，中国政府已经批准了国药中生北京所/武汉所、科兴生物、威斯克生物、康泰生物、医科院生物所、万泰生物、智飞龙科马、三叶草生物等的16款新冠疫苗上市。至此，中国批准（紧急）使用的新冠疫苗已达到21款，参与的企业、获批的疫苗品种数量均属全球第一。只是不知道这种“百花齐放”、“群雄纷争”的局面会持续多久，可以坚持下去的企业有多少。据Frost Sullivan、光大证券等统计，目前获批狂犬病疫苗的厂家达到21家，包括Vero细胞疫苗企业14家（成大生物、依生生物等）；地鼠肾细胞疫苗企业6家（亚泰生物、远大生物等）；二倍体细胞企业1家（康华生物）。而正处于临床研究阶段的人用狂犬病疫苗共有20种。按照培养细胞基质分类来看，其中Vero细胞有12种，人二倍体细胞6种，鸡胚细胞2种。换言之，如果这些疫苗最终都能顺利上市，未来的狂犬病疫苗生产企业数量可能达到40家左右。目前国内布局流感疫苗的企业有中生集团旗下武汉所、长春所、上海所，以及科兴生物、华兰疫苗、金迪克、百克生物、智飞生物、康泰生物、天坛生物、培森生物、成大生物、天元生物、沃森生物等近20家。备受关注的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗是另外一个“卷”起来的赛道。中国正处于临床研究阶段的HPV疫苗共有20种，其中2价疫苗3款，3价疫苗1款，4价疫苗5款，6价疫苗1款，9价疫苗6款，11价疫苗、14价疫苗、15价疫苗和17价疫苗各1款。九价HPV疫苗研发进展较快的本土企业有瑞科生物、万泰生物、沃森生物、博唯生物、康乐卫士五家，其相关疫苗产品均已进入III期临床阶段。五、破局之道另辟蹊径，是打破内卷的有效手段。2023年1月，百克生物国内首款带状疱疹减毒活疫苗获批上市，带来了业绩的大幅成长。7月，智飞生物重组B群脑膜炎球菌疫苗进入Ⅰ期临床试验。9月，康华生物重组六价诺如病毒疫苗获美国FDA许可进入临床研究。11月，欧林生物称，继续推进重组金黄色葡萄球菌疫苗（大肠杆菌）Ⅲ期临床研究，适应症为预防骨科手术后金黄色葡萄球菌感染。12月，中国生物兰州生物制品研究所首款国产口服三价重配轮状病毒减毒活疫苗（Vero细胞）获得批签发证明，即将开始接种。2023年10月2日，伴随着“诺贝尔生理学或医学奖”获奖名单的揭晓，mRNA疫苗再次成为热门议题。石药集团、沃森生物mRNA新冠疫苗先后被批准使用，这也标志着中国企业已经充分掌握了这个新型平台技术。在新冠疫苗开发中初露锋芒之后，mRNA技术继续在其他传染性疾病疫苗开发中大展身手，包括狂犬病、呼吸道合胞病毒、流感、猴痘等等，越来越多的中国疫苗企业也开始入局，如国药中生、华兰疫苗、康希诺、艾美疫苗。当然，mRNA技术在肿瘤和慢性病（如阿尔兹海默症）领域的治疗性疫苗开发中也会发挥越来越重要的作用。除了大热的mRNA技术，病毒载体技术、纳米技术、新型佐剂、反向遗传学、结构生物学、合成生物学、抗原提呈技术、人工智能AI药物设计、新型制剂等新技术的应用也已拓展至RSV疫苗、登革热疫苗、艾滋病疫苗、巨细胞病毒疫苗、诺如病毒疫苗等的开发，越来越多的新疫苗将会陆续开发成功，原有的疫苗品种也可能会面临着更新换代，将以更高的安全性、更好的预防效果，源源不断地为民众提供防病的利器。说到疫苗的品种，国内疫苗市场早期以引进为主，目前自主产品正在逐渐发力抢占市场份额，但仍处于me-too/me-worse阶段。疫苗行业的研发、销售高壁垒造就了其高净利率、投资回报高、产品放量速度快等优点。一些重磅疫苗品种针对的疾病发病率高、渗透率低、具有消费升级需求、民众接种意愿高，预示着未来良好的发展前景。据IQVIA统计全球临床阶段研发管线，预防性疫苗和治疗性疫苗的比率为2:1。在预防性疫苗当中，新冠、流感、HIV/艾滋和RSV是主要的适应症，大约三分之一的预防性疫苗临床管线专注于未被充分关注的领域，如结核、寨卡等。治疗性疫苗的开发以肿瘤领域为主。图8 全球疫苗研发管线一览，引自IQVIA微信公众号随着国内竞争的激烈和行业的内卷，“出海”成为了许多疫苗企业的自觉行为。有的企业选择在海外开展临床研究（如沃森生物、博沃生物、康希诺、康华生物等），这推动了我国疫苗评价标准与国际标准的融合；有的通过海外注册去实现新的销售增长点，如万泰生物二价HPV疫苗已陆续获得摩洛哥、尼泊尔、泰国、刚果（金）、柬埔寨等境外国家的上市许可，科兴甲肝灭活疫苗在土耳其、吉尔吉斯斯坦、埃及等国获批；还有的企业通过在境外建设疫苗工厂，推动了我国疫苗企业走向国际化。近日，康华生物将重组六价诺如病毒疫苗的海外权益授权给HilleVax公司，达成最高合计2.705亿美元的交易金额（首付款1500万美元+里程碑款项2.555亿美元）。这是国产创新疫苗首次授权出海，具有里程碑意义。六、展望肆虐全球的新冠带来的教训令疫苗开发的重要性被提升到了战略性的高度，疫苗已成为妇孺皆知的概念，新冠疫苗起到了很好的宣传、促进和引导作用，而从肺炎到带状疱疹再到呼吸道合胞病毒RSV，疫苗及时有效的开发与人类健康的保障息息相关。未来人们的预防意识会逐渐加深，我国的疫苗技术不断发展，政府也会给予必要的宣传和支持。疫苗本质上是一项关系到国计民生的战略新兴行业，不仅涉及到国民的身体素质和健康，也关乎国家安全和社会稳定，理应受到政府、社会和民众的大力支持。在中美博弈的大背景下，国家不能允许疫苗出现卡脖子的情况，疫苗的国产替代也是大势所趋。我国疫苗产业的未来发展将更聚焦于临床急需，加强疫苗开发的规范化、创新化、规模化、集约化和国际化，具体表现为：鼓励倡导研制及使用多联疫苗产品，提高临床适用性、依从性；加快疫苗已上市产品的升级换代，进一步提升疫苗的安全性和有效性；结合我国传染病特点，布局创新疫苗品种及技术路线，加强通用疫苗和广谱疫苗的开发；布局更多的技术路线，推动新技术发展，实现新发突发传染病平台开发及储备；关注肿瘤疫苗、慢性病疫苗、过敏性疾病疫苗等研发[14]。太阳每天照常升起，生活总要继续。在龙年到来之际，让我们抖落衣袍上的尘土，整理好行囊，去拥抱新的挑战和希望吧！参考资料1. https://www.163.com/dy/article/INUADRM105199NPP.html2. https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/szkb_11803/jszl_13141/202401/t20240110_271902.html 3. https://finance.sina.com.cn/jjxw/2023-11-27/doc-imzvzpwx7644992.shtml 4. https://data.who.int/dashboards/covid19/deaths?n=c 5. https://finance.sina.com.cn/stock/med/2024-01-21/doc-inaehpty6157065.shtml 6. https://www.yicai.com/news/101956646.html 7. https://news.sohu.com/a/750838321_121124541 8. https://www.cdc.gov/nwss/rv/COVID19-nationaltrend.html 9. https://www.cdc.gov/respiratory-viruses/data-research/dashboard/illness-severity.html 10. https://www.cdc.gov/respiratory-viruses/data-research/dashboard/vaccination-trends-children.html11. https://www.cdc.gov/respiratory-viruses/data-research/dashboard/vaccination-trends-adults.html12. https://www.bbc.com/news/articles/cw0d7rpr6ndo13. https://doi.org/10.3390/vaccines1107115514. 李敏,郭志鑫,付志浩,张辉。生物制品的研发现状和发展趋势。中国食品药品监管,2023(12):18-33.作者简介吴克 博士博沃生物创始人、CEO，上海市产业领军人才、湖北省政府特聘产业教授，中国疫苗行业协会理事、糖疫苗专委会副主委、国际合作促进委员会委员，中国食药促进会疫苗及生物制品分会副主委。牵头主持国家重点研发计划、863项目、重大新药创制专项在内的多个项目开发，带领企业获评德勤“2020中国明日之星”、2023中国最具成长性疫苗企业TOP 10、2023亚洲及太平洋地区最佳疫苗品种AVEA大奖等。声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Biopharma。蒲公英生物运营团队给生物制药同仁拜年啦！

每年，美国食品和药物管理局 (FDA) 都会批准多种新药和生物制品。2023年，FDA 批准 了51种新药用于治疗多种疾病，从阿尔茨海默病和癌症到偏头痛、更年期症状和产后抑郁症。其中很多药物实现了相当程度的突破与创新，将在未来几年对行业产生深远的影响。有很多药物成功获批推向市场的同时，也有更多不成功的疗法被宣布临床实验失败。不成功的疗法有的来自大药企，也有的来自Biotech。这些临床失败的消息一经宣布，就引起了股市的下跌，进而引发业内对于整个药物类别的担忧，或将希望转向其他选择。我们可以从失败的案例中学习到药物开发的知识，了解到行业的风向。这些信息的价值，不亚于来自成功案例的启示。海外生物医药行业媒体Pharmaceutical Techonology和Fierce Biotech分别总结了2023年度全球十大重磅获批新药和十大失败临床试验。2023年全球十大重磅获批新药         01      ORSERDU（弹性材料）——治疗晚期转移性乳腺癌全球每年约有 1000 万人死于癌症，其中约 685,000 人死于乳腺癌。 Orerdu（elacestrant）是一种选择性雌激素受体降解剂（SERD），由美纳里尼美国子公司 Stemline Therapeutics 销售，是第一个被批准用于治疗绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌的 SERD。该治疗专门针对雌激素受体 (ER) 阳性、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性乳腺癌患者，这些乳腺癌在至少一轮内分泌治疗后出现进展，且以 ESR1 突变为特征。  临床医生的积极反馈导致 Orserdu 的初步应用强劲，预计 2023 年销售额将至少达到 1.75 亿美元。       02      ZURZUVAE——治疗产后抑郁症产后抑郁症 (PPD) 可能发生在怀孕期间或产后第一年，影响多达七分之一的女性。  Zurzuvae (zuranolone) 是由Sage Therapeutics和Biogen开发的一种 γ-氨基丁酸 (GABA) 正变构调节剂。FDA 已批准其作为第一个治疗女性产后抑郁症的口服药物。每天服用，持续 14 天，其改善情绪的效果在短短三天内就能感受到。   GlobalData 分析师表示，Zurzuvae 对于可能担心长期药物进入母乳的患者特别有吸引力。 然而，虽然 PPD 的批准意义重大，但 FDA 拒绝了 ZURZUVAE 用于治疗重度抑郁症（MDD），这本来会打开一个巨大的潜在市场。该药物是一种中枢神经系统抑制剂，有滥用的可能性，因此在进入市场之前必须经过排程审查。  Zurzuvae 的销售预测各不相同，一些分析师建议 PPD 销售总收入在 2.5 亿至 5 亿美元之间，未来 MDD 市场的总收入将超过 10 亿美元。           03      VEOZAH（fezolinetant）      ——治疗更年期潮热血管舒缩症状（潮热）影响约 80% 的更年期女性，包括出汗、发冷等虚弱的时期。 Vezoah (fezolinetant) 是安斯泰来制药 (Astellas Pharma)销售的神经激肽 (NK) 3 拮抗剂。该药物是第一个被授权用于治疗更年期引起的中度至重度潮热的口服非激素神经激肽 3 (NK3) 受体拮抗剂。它通过结合并阻断 NK3 受体的活动发挥作用，NK3 受体在大脑调节体温中发挥作用。  VEOZAH 包含潜在肝损伤的警告，并且在使用该药物的前九个月内应每三个月进行一次常规血液检查。  GlobalData 预计全球销售额：到 2029 年将达到 25 亿美元          04      ZAVZPRET（zavegepant）      ——治疗偏头痛  偏头痛是一种使人衰弱的神经系统疾病，每年影响全球超过十亿人。它在年轻人和妇女中的患病率特别高。 Zavzpret（zavegepant）是辉瑞与百时美施贵宝合作开发的降钙素基因相关肽（CGRP）拮抗剂鼻喷雾剂。它是第一个也是唯一一个 CGRP 拮抗剂的非口服制剂，并被证明可以预防和治疗成人慢性和阵发性偏头痛，无论有无先兆。Zavzpret 于 3 月份获得 FDA 批准，为需要缓解疼痛且因偏头痛相关恶心或呕吐而无法服用口服药物的患者提供了另一种治疗选择。  鼻内制剂将使 Zavzpret 相对于同一药物类别的竞争对手，即艾伯维的 Ubrelvy（ubrogepant）和 Biohaven 的 Nurtec（rimegepant）具有显着优势。 预计全球销售额：根据 GlobalData，2029 年全球销售额为 7.25 亿美元           05      VOWST（粪便微生物孢子）      ——预防复发性艰难梭菌感染   艰难梭菌 （也称为艰难梭菌或 CDI）是一种引起腹泻和结肠炎的细菌。在美国，它每年造成近 50 万例感染，并且可能在几周内复发，每 11 名被诊断患有与医疗保健相关的艰难梭菌感染的 65 岁以上患者中，就有一人在一个月内 死亡。 Vowst（粪便微生物孢子）是一种微生物组调节剂，由美国生物技术公司 Seres Therapeutics 开发，由雀巢销售。Vowst 或 SER-109 是一种微生物疗法，用于预防 18 岁及以上因复发性 CDI 接受过抗菌治疗的个体的 CDI 复发。  尽管抗生素对 CDI 有效，但它们也会扰乱肠道微生物群的敏感生态系统。Vowst 是第一个获得 FDA 批准的口腔微生物组疗法，利用纯化的厚壁菌孢子（一种有益的微生物组）来竞争性地改变艰难梭菌，并使肠道微生物组恢复健康平衡。一项临床研究表明，服用 VOWST 六个月后，大多数人没有出现 CDI 复发。 预计全球销售额：根据 GlobalData，2029 年全球销售额为 4.42 亿美元          06      LEQEMBI（lecanemab）      ——治疗阿尔茨海默病   在全球范围内，阿尔茨海默病和其他痴呆症的发病率正在增加。全球有超过 5500 万人患有痴呆症，预计到 2050 年这一数字将增至 1.39 亿。 Leqembi (lecanemab) 是一种抗 β-淀粉样蛋白 (Abeta) 原纤维单克隆抗体，由卫材 ( Eisai ) 销售，通过静脉输注给药。该药物靶向并清除大脑中的β-淀粉样蛋白（该疾病的一个决定性特征），从而减少早期阿尔茨海默氏症患者的认知和功能下降。  一些医生评论说，该药物对这种疾病的作用可能在临床上不够有效，不足以保证有脑肿胀的风险，而脑肿胀是潜在的副作用之一。然而，试验数据显示 Leqembi 可以减缓 27% 的认知能力下降，许多早期阿尔茨海默病患者都热衷于使用它。Leqembi 一月份获得 FDA 批准，但仍在等待欧洲药品管理局的批准。  尽管如此，GlobalData 分析师预测这种突破性药物将成为重磅药物。  Leqembi 面临来自礼来公司 donanemab 的竞争，donanemab 是一种类似的单克隆抗体，针对淀粉样蛋白斑块，用于治疗早期阿尔茨海默病。该药物预计将于 2024 年初获得批准。              07      SKYCLARYS（omaveloxolone）      ——治疗弗里德赖希共济失调 弗里德赖希共济失调是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，通常在青春期发现。它会导致协调性、肌肉力量和能量水平下降，通常会导致过早死亡。  Skyclarys (omaveloxolone) 是由Reata Pharmaceuticals开发的核因子红细胞衍生 2 (Nrf2) 激活剂。FDA 2023年 2 月批准 SKYCLARYS 用于治疗 16 岁以上患者的 Friedreich 共济失调症。该药物是第一个也是唯一一个被批准治疗这种疾病的药物，并已被 FDA 授予快速通道和罕见儿科疾病资格。  Skyclarys 最初是通过 Reata Pharmaceuticals 和艾伯维 (AbbVie) 合作开发的，后来于 2019 年被 Reata 回购。百健 (Biogen) 于 2023 年收购了 Reata，目前从事 Skyclarys 的营销。Reata 已在欧洲申请批准，并计划于 2024 年初在欧洲推出。 预计全球销售额：根据 GlobalData，到 2029 年将达到 13 亿美元                  08 ELEVIDYS（delandistrogene moxeparvovec）      ——治疗杜氏肌营养不良症  杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种遗传性疾病，由于 肌营养不良蛋白（一种保持肌肉细胞完整的蛋白质）的改变而导致进行性肌肉退化。患病率约为每 100,000 人中有 6 人，在儿童早期发病。 Elevidys（delandistrogene moxeparvovec）是一种由Sarepta Therapeutics销售的微肌营养不良蛋白基因疗法。它是唯一被授权用于治疗 DMD 的基因疗法，并获得 FDA 加速批准，因为它表明它可以增加接受治疗的患者中的标记物微肌营养不良蛋白。  Elevidys 用于治疗 4 至 5 岁患有 DMD 且已确认肌营养不良蛋白基因突变的行走儿童。该药物的进一步批准可能取决于额外验证性试验中临床益处的验证和描述。  现有的治疗方法主要侧重于控制疾病的症状，而不是针对其基本的遗传基础。包括辉瑞在内的其他几家制造商正在开发治疗 DMD 的基因疗法，例如 fordadistrogene movaparvovec。预计全球销售额：根据 GlobalData，到 2029 年将达到 56 亿美元              09     POMBILITI（西帕葡萄糖苷酶阿尔法）      ——治疗庞贝病  庞贝病（酸性 α-葡萄糖苷酶 [GAA] 缺乏症）是一种遗传性疾病，其特征是呼吸困难和肌肉无力。发病率约为四万分之一。 Pombiliti（cipaglucosidase alfa）用于治疗成人迟发性庞贝病 (LOPD)。它是一种 α 葡萄糖苷酶长期酶替代疗法，与酶稳定剂 Opfolda（miglustat）一起使用，作为独特的双组分疗法。在临床试验中，接受 Pombiliti 加 Opfold 治疗的患者比未接受该药物治疗的患者平均步行距离基线多 21 米。Pombiliti 于 9 月获得 FDA 批准，将由Amicus Therapeutics分销和销售。  Pombiliti（与 Opfolda 联合）也已在欧盟和英国被批准用于治疗患有 LOPD 的成人。  预计全球销售额：根据 GlobalData，到 2029 年将达到 4.53 亿美元         10      NARCAN 鼻喷雾剂      ——治疗阿片类药物过量  虽然阿片类药物有助于治疗慢性疼痛，但其成瘾性和非法使用加剧了美国阿片类药物危机。药物过量仍然是美国的一个主要公共卫生问题；据报道，2023年，发生了 111,355 起致命过量用药事件，其中大多数涉及非法和危险的合成阿片类药物芬太尼。 纳洛酮是一种阿片类拮抗剂，通过阻断阿片类药物的作用来缓解血液中阿片类药物含量过高引起的危险症状。这是海洛因、羟考酮和芬太尼等药物过量的标准治疗方法。 FDA 此前曾于 2015 年批准 NARCAN 鼻喷雾剂用于处方用途，但至关重要的是，今年的批准允许 非处方药 (OTC) 使用——这是第一个获批无需处方即可使用的纳洛酮产品。鉴于阿片类药物危机的范围，这一决定将产生深远的影响，增加公众通过当地商店、加油站和其他商店接触阿片类药物的机会，并有可能挽救更多的生命。 2023年全球十大临床试验失败药物      1      艾滋病毒疫苗       2023 年 1 月 18 日，医疗保健巨头杨森制药公司宣布，在世界各地开展研究的 3 期 Mosacio 研究失败了。该试验对3900 名入组患者进行了其HIV疫苗方案的研究，该研究在一年内四次施用腺病毒血清型 26 载体，并在第三次和第四次就诊时施用可溶性蛋白药物（Clade C/Mosaic gp140，辅以磷酸铝）。杨森发现该疗法不能预防艾滋病毒，并且预计该研究不会达到其主要终点，因此临床试验被终止。在Mosacio Ⅲ期临床研究宣告失败的几周后，Fierce Pharma 发现强生开始对其传染病研发部门进行彻底改革，裁员并完全停止艾滋病疫苗的研发工作。到2023年8月，强生传染病部门的研发工作已经停止，已上市的艾滋病相关产品的研发工作将在强生其他部门继续进行。        2            Rezpeg     ——治疗自身免疫性疾病   2023年2月23日，Nektar Therapeutics公布了偏向性IL-2 Rezpegaldesleukin治疗系统性红斑狼疮的二期临床顶线数据，尽管有数据上的改善但没有达到统计学显著，研究没有达到主要终点。合作方礼来决定不再推进狼疮适应症到三期临床。几个月后，2023年8月，Nektar指出其前合作伙伴礼来对rezpeg的临床数据统计有误，错误数据来自礼来进行的两项关于rezpeg的Ib期特应性皮炎以及银屑病的临床研究。而礼来也证实了这些错误。随后，Nektar起诉了礼来。Nektar在2023年10 月公布了其Ⅰb期试验的最终结果，数据显示在12周的治疗中，rezpeg通过不同程度给药都对特应性皮炎的治疗实现了缓解和改善，并且保证了36 周内的持续有效。Nektar已在同月启动了Ⅱb期研究。      3      BEN-2293  ——治疗特应性皮炎     2023年4月5日， AI制药公司BenevolentAI宣布其核心产品局部泛Trk抑制剂BEN-2293 在治疗特应性皮炎方面的IIa期研究结果失败，虽然达到了安全性主要终点，但是错过了减少瘙痒和炎症的次要疗效终点。Trk是最广为人知的是癌症药物的靶标，但BenevolentAI的人工智能平台将这些靶点确定为特应性皮炎中诱导瘙痒和炎症的介质。BenevolentAI认为，BEN-2293具有治疗轻中度特应性皮炎症状的潜力，且与现有药物相比其副作用更少。但该药物在改善皮炎或瘙痒的面积和严重程度方面并没有击败安慰剂，而皮炎和瘙痒是这项临床研究的次要终点。此后，BenevolentAI放弃了BEN-2293的研发。       4      Sitravatinib  ——治疗非小细胞肺癌     2023年5月24日，Mirati Therapeutics宣布西曲替尼（sitravatinib）联合纳武利尤单抗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的III期SAPPHIRE研究在最终分析中未达到显著改善患者总生存期（OS）的主要终点。西曲替尼是一种广谱选择性小分子多激酶抑制剂，可有效抑制受体酪氨酸激酶（RTK），包括TAM家族受体（TYRO3，Axl，Mer），分裂家族受体（VEGFR2，KIT）和RET。在随机III期 SAPPHIRE 研究中，Mirati评估了西曲替尼与纳武利尤单抗联合治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的非鳞状NSCLC患者的情况。该研究旨在比较研究药物联合纳武单抗与多西他赛在该患者群体中的疗效。试验组中的患者除了每日一次口服Sitravatinib外，还通过静脉输注30 分钟以上的纳武利尤单抗。该试验评估的主要终点是 OS，次要终点包括不良事件、客观缓解率和无进展生存期。由于未达主要终点，Mirati选择终止该药物的开发。但百济神州拥有该药物在亚洲、新西兰和澳大利亚的开发和商业化权利。         5      Tarcocimab tedromer  ——治疗糖尿病黄斑水肿     2023年7月，Kodiak Sciences宣布，其在研抗体偶联生物聚合物（ABC）靶向VEGF 的Tarcocimab Tedromer（KSI-301），在治疗眼底血管性疾病的两项Ⅲ期临床研究中未达到主要终点，并且结果表明，接受Tarcocimab Tedromer治疗的患者白内障发病率增加。此前，Tarcocimab Tedromer曾在一项针对557名新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的单独试验中证明了疗效。但在两项代号为GLEAM 和 GLITTER 的临床试验中遭遇失败。因此，Kodiak决定终止该药物的临床开发计划。去年11月，Tarcocimab Tedromer一批新的后期数据公布，这组数据表明该药还有获批的希望，有望将Kodiak从悬崖边缘拉回来。在5毫克剂量tarcocimab tedromer 的队列中，其治疗非增殖性糖尿病视网膜病变的GLOW 试验表明该药达到主要终点。Kodiak随后宣布重新启动Tarcocimab Tedromer的研发。       6         Izokibep  ——治疗化脓性汗腺炎     2023年9月11日，Acelyrin宣布IL-17融合蛋白拮抗剂Izokibep治疗中重度化脓性汗腺炎（HS）的IIb/III期研究B部分没有达到HiSCR75（脓肿和炎性结节减少至少75%）的主要终点。受此消息影响，Acelyrin当日股价盘后暴跌62%。Acelyrin的IL-17A抑制剂的意外失败给市场带来了冲击。这家Biotech曾利用该药物的潜力筹集了5.4亿美元实现了IPO。Izokibep为一种小分子量的IL-17A抑制剂（分子量仅为传统单抗的十分之一），其可以通过皮下注射，达到传统单抗静脉给药的吸收水平。该项试验在175例中重度HS患者中进行，旨在评估每周（QW）和每两周（Q2W）的izokibep（160mg）相较于安慰剂的有效性与安全性，结果显示，39%每周接受izokibep治疗的患者在第16周达到HiSCR75，每两周接受izokibep治疗的比例为34%，安慰剂组为29%，没有实现统计学意义上的改善。Izokibep 未能在主要终点上击败安慰剂，致使Acelyrin 在消息公布当日的股价暴跌 58% 至 11.60 美元。而在两个多月后，Acelyrin发布消息称，临床试验的失败可能是由 CRO的错误造成的。其团队最近发现负责izokibep几个临床试验的CRO在临床试验执行时出现了重大失误，导致分组出错，剂量顺序有误，两组患者未按计划给药。虽及时发现且解决了问题，但潜在影响仍在调查中。这让Acelyrin 合理怀疑此前失败的化脓性汗腺炎Ⅲ期试验是不是也存在临床执行错误。目前，Acelyrin 的股价尚未恢复，自 2023 年 11 月以来一直徘徊在6-7美元大关。        7       Efruxifermin——治疗非酒精性脂肪性肝炎    2023年10月10日，Akero Therapeutics公布了efruxifermin（EFX）治疗代偿性肝硬化（F4）非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的IIb期SYMMETRY研究中期分析结果。研究结果显示，第36周时，试验观察到了肝纤维化改善的主要终点趋势，但不具有统计学意义。实际上，efruxifermin在早期患者中已显示出疗效，但 Akero 希望在更晚期患者中显示出肝纤维化的减少。瑞穗分析师当时表示，患者的病情可能已经太严重，导致治疗效果不佳，这很类似于阿尔兹海默病或癌症。Akero 此后已进入Ⅲ期临床，以开展efruxifermin在患有MASH 的肝硬化前期患者中的疗效评估。首批患者于 2023年12月接受给药，预计数据将于 3 月公布。           8                 Elevidys——治疗杜氏肌营养不良症（DMD）    2023年10月，Sarepta Therapeutics公布了DMD基因疗法Elevidys Ⅲ期验证性临床EMBARK的最新数据，研究没有达到NSAA主要终点，但达到了次要终点TTR、10MWR。Elevidys通过AAV递送表达微抗肌萎缩蛋白来发挥作用。去年5月13日，FDA咨询委员会以8:6投票，支持Elevidys通过加速批准通道上市。去年6月，FDA批准Sarepta的Elevidys作为治疗杜氏肌营养不良（DMD）的首款基因疗法。但由于Sarepta将Elevidys表达的微抗肌萎缩蛋白水平作为替代终点，因此FDA要求完成验证性临床研究以证实临床获益。Sarepta为Elevidys制定的价格是320万美元。罗氏表示，目前正在对所有数据进行进一步分析，并将与监管部门进行讨论，以确定今后的发展方向。“DMD患者的需求仍未得到满足，我们对创新基因疗法 Elevidys 在所有关键次要功能终点上取得的一致且有意义的结果感到鼓舞。”罗氏首席医学官兼全球产品开发主管、医学博士Levi Garraway表示：“我们将努力进一步分析EMBARK的结果，并尽快与监管部门协商。”         9           Asundexian    ——预防有卒中风险的房颤   2023年11月19日，拜耳宣布将提前终止asundexian用于预防有卒中风险的房颤患者发生卒中或体循环栓塞的III期OCEANIC-AF研究，原因为独立数据监测委员会（IDMC）在分析数据时发现asundexian的疗效不如对照组（阿哌沙班）。asundexian 是一种新型口服抗凝FXIa抑制剂，通过抑制 XIa 因子，预防病理性血栓形成，进而防止缺血性事件复发。拜耳将asundexian视为公司的下一代重磅抗凝药物，在2023年早些时候，公司高管曾预计，asundexian的最终年销售额将超过50亿美元，原本应该是辉瑞重磅药物Eliquis的竞争对手。这并不是 aundexian 的第一次失败。2022年，asundexian在治疗心脏病发作和中风康复患者的两项中期试验中未能击败安慰剂，该药物并未降低隐性脑梗塞或缺血性中风的综合发生率。 目前，拜耳对不适合接受口服抗凝治疗的房颤患者还抱有希望。一项针对该适应症的临床研究已于2023年11月上旬开始。       10         Evobrutinib    ——治疗多发性硬化症    2023年12月6日，默克公布了evobrutinib治疗复发性多发性硬化症的两项III期EVOLUTION研究（evolutionRMS 1 和evolutionRMS 2）最新结果：与特立氟胺相比，evobrutinib未达到降低年化复发率（ARR）的主要终点。Evobrutinib是一种口服、高度选择性的共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，具有中枢神经系统渗透性，有望能突破血脑屏障进而遏制阴燃病灶以控制RMS的疾病进展。默克一直在寻找一个产生重磅炸弹药物的机会，公司寄希望于BTK抑制剂evobrutinib，但evobrutinib却在临床中遭遇失败。该疗法在两项Ⅲ期多发性硬化症 (MS) 临床试验中未能击败赛诺菲的Aubagio。BTK抑制剂有望为多发性硬化症等自身免疫性疾病提供新颖的治疗方案。不过，evobrutinib带来的失利消息，引发了业内对BTK抑制剂的质疑。默克在该领域的竞争对手包括赛诺菲、渤建、诺华和罗氏，这几家公司的候选药物已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床。默克已经指明了其公司上市产品和内部管线，以及“外部创新方向”的布局，但evobrutinib 的未来现在仍悬而未决。免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！