Peptide-I3

来源：中晟全肽 撰文：刘颖霏，中晟星秀AI药物研发部助理研究员 2025年10月11日，中晟全肽联合百度在Journal of Chemical Information and Modeling上发表了一篇论文《State-Specific Peptide Design Targeting G Protein-Coupled Receptors》，开发了一套名为 “状态特异性肽设计流程” 的计算与实验相结合的新方法，针对GPCR的不同激活状态（如活性和非活性），设计并筛选出能够有效作用于特定受体状态的肽类药物候选分子，为针对GPCR的药物开发提供了新的策略和技术支持。 以下为中文版全文  1.GPCRs的重要性及面临的挑战 1.1 GPCRs的重要性及面临的挑战 G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs)是人体内数量最多、功能最广的膜蛋白受体家族，在神经信号传递、内分泌调节、免疫应答、代谢控制等几乎所有生理过程中发挥关键作用。目前，全球约有三分之一以上的上市药物以GPCR为靶点，涉及心血管疾病、代谢综合征、神经退行性疾病、肿瘤等多个领域，可谓是“药物研发的中心枢纽”。 相较于传统小分子药物，肽类药物在靶向GPCR时具有显著优势： ·拥有更高的结合亲和力和选择性； ·能精准区分同源GPCR亚型； ·可更真实地模拟天然配体的结合模式与信号机制。 但与此同时，GPCR的复杂性也为肽药设计带来了三大难题： ·构象多态性：GPCR在“活化态(active)”与“非活化态(inactive)”之间动态转换，不同状态对应完全不同的信号输出通路。传统设计难以针对特定构象精准建模。 ·功能不确定性：设计出的肽是否是激动剂(agonist)或拮抗剂(antagonist)，仅依靠结构对接或能量评分难以区分。 ·化学空间受限：传统基于模板或序列优化的方法无法覆盖更广的肽结构空间，限制了创新序列的产生。 因此，如何实现对受体状态进行识别与区分，并据此设计功能可控的肽分子，成为GPCR药物设计领域的核心科学问题。 2.设计高效的针对 G蛋白偶联受体肽类药物的设计流程 2.1 整体框架图 中晟全肽团队提出的状态特异性肽设计流程(State-Specific Peptide Design Workflow)以深度学习结构预测为核心，通过高通量计算生成、筛选与实验验证相结合，实现从“受体状态识别”到“功能定向肽生成”的全流程设计。该流程包括以下四个关键模块： ·候选肽生成(Structure-based peptide generation) ·状态特异性结构预测与筛选(HF-Multistate filtering) ·计算验证与功能关联分析 ·实验验证与生物活性评估 2.2 模块一：候选肽生成——从结构出发探索新序列 该模块以目标GPCR的结构（活化或非活化态）为起点，结合功能需求（激动/拮抗），通过结构搜索与逆折叠设计生成丰富的候选肽序列库。 （1）肽骨架发现：在蛋白质数据库(PDB)中扫描所有已解析的蛋白-肽复合物，筛选出那些在目标GPCR结合口袋区域具有高接触密度和连续肽段的复合物结构。 （2）序列设计：使用ESM-IF或ProteinMPNN等蛋白质逆折叠模型作为设计引擎，采用两种设计策略： ·自由设计模式(Unconstrained)：最大化序列多样性； ·锚定设计模式(Anchored)：在关键热点残基处引入已知功能位点，增强结合方向性。 这种“结构模板 + 生成模型”的组合极大拓展了肽的化学空间，为后续筛选提供高质量起点。 2.3 模块二：状态特异性折叠模型(HF-Multistate)过滤筛选 利用HF-Multistate模型进行高通量结构预测与功能筛选，基于多重置信度指标和状态一致性过滤，遴选出高潜力候选肽。 （1）HF-Multistate模型：该模型基于HelixFold-Multimer构建，并在包含大量GPCR-肽复合物结构的数据集（如GPCRdb, Propedia）上进行针对性微调，使其擅长预测肽与GPCR的相互作用界面。并整合了AlphaFold-Multistate的策略，在模型输入中显式指定目标GPCR的构象状态（活化/非活化），引导模型生成特定功能状态下的复合物结构。 （2）多重过滤筛选流程： 结构置信度初筛：利用pLDDT（预测局部距离差异测试）评估肽自身构象稳定性，以pAE（预测对齐误差）衡量GPCR-肽结合界面精度，通过设定合理阈值快速淘汰预测质量不佳的候选肽。 状态一致性精筛：对同一肽在活化与非活化两种构象下分别预测结合，依据目标功能进行双态比较，激动剂(Agonist)在活化态中表现更优，拮抗剂(Antagonist)在非活化态中表现更优。这一“双态对比–状态特异”机制可有效剔除非特异结合肽，显著提升筛选准确性。 3.模型验证结果分析 3.1 结构预测准确性验证 从界面精度与跨膜域构象还原度两方面评估HF-Multistate性能： （1）界面预测：在DockQ、iRMS、%correct 等指标上显著优于基线模型，说明模型更准确地捕捉了GPCR–肽相互作用网络。 （2）跨膜域构象还原：在Class A的TM3/TM6及Class B的TM3/TM6/TM7区域RMSD最低，显示HF-Multistate能精准区分不同功能态的关键结构差异。 3.2 肽筛选能力验证 模型的筛选效能通过双重验证体系进行评估，证明了其在实战中的可靠性。 （1）置信度与亲和力相关性：pLDDT、pAE与实验亲和力呈显著负相关，可作为计算筛选指标。 （2）状态区分测试：在目标功能态下的hit率达50%，远超随机筛选水平，验证了状态特异性筛选策略的有效性与可推广性。 4.实验验证结果分析 4.1 APJR验证 在APJR的实验中，该设计平台成功地验证了其在激动剂和拮抗剂开发方面的双重能力。对于激动剂设计，Peptide-A6和Peptide-A11表现出了卓越的生物活性，其EC50值分别为5.0nM和4.2nM。这些设计肽采用不同于天然配体Apelin-13的相互作用位点，展现出新颖的结合模式，为开发具有独特作用机制的APJR靶向药物提供了新可能性。 4.2 GLP-1R验证 GLP-1R的验证实验证明了设计的Peptide-I3具有很好的抑制活性，IC50值为874.1nM，比临床阶段参考肽Avexitide(IC50 = 1913 nM)更优。进一步研究表明，虽然Peptide-I3在序列上与激动剂有一定相似性，但与受体形成的相互作用网络却完全不同，这种结构上的差异最终导致了完全相反的功能输出，从而解释了其拮抗作用的机理。 4.3 GHSR验证 GHSR的实验验证展示了设计平台在不同功能模态设计上的通用性。对于激动剂设计，Peptide-G4表现出100nM的EC50值，显示出了高效的受体激活能力。同时，在拮抗剂设计方面，Peptide-G6也获得了1.10μM的IC50值，能够有效地阻断内源性配体的作用。 5.总 结 这篇论文提出了一种以结构信息驱动的多态GPCR肽设计与筛选体系，结合结构模板发现、逆折叠生成(ESM-IF/ProteinMPNN)与状态特异性预测模型(HF-Multistate)，实现了从结构到功能的全链条计算设计。该框架实现了“从构象态到功能筛选”的定向肽设计，为偏向性信号与亚型选择性GPCR调控剂开发提供了新思路。 关于Pep-AI 平台简介 中晟全肽倾力打造了全球领先的AI多肽药物研发平台——Pep-AI，其核心理念是基于“数据-算法-计算-实验”的闭环驱动，深度融合了人工智能、生物信息学与药物化学等多学科技术，通过机器学习与深度学习模型，深入挖掘海量文献与多维数据中的隐藏规律，并在实际研发项目中严格验证和深化迭代，形成自我强化的智能闭环。我们以前沿的计算能力赋能药物发现，让数据驱动决策，让算法指导实验，开创了多肽药物研发的新纪元。 核心技术 平台的技术架构建立在三大核心支柱上，构成了我们难以复制的技术护城河。 1. 全面独有的多肽数据智库构建了多肽分子的“数字宇宙”。全面收录公开发表和内部独有的各类多肽序列信息、活性数据、空间构象数据，理化性质、成药性数据、以及与各类靶点的相互作用机制等，打造核心数据壁垒。 2. 多维度的模型开发覆盖临床前研发全链条，从靶点识别、分子从头生成、分子活性预测到成药性预测，从一级序列到三维空间构象，从机器学习到深度学习模型框架，实现“一步式”多肽药物开发。 3. “干湿结合“实现闭环反馈与持续迭代，利用完善高效的湿实验平台，快速合成AI设计出的候选多肽，并这些多肽的结合活性、功能活性和成药性等，将湿实验得到的结果重新反馈给AI模型，通过这个“设计 → 合成 → 测试 → 学习”的循环，AI模型不断进化。 项目进展 1. 技术平台能力建设方面 我们已整合了超过万亿条多肽序列、十万余个高分辨率多肽-靶点复合物结构，超过三千万条多肽-靶点活性数据，以及数千条多肽成药性数据，并持续通过内部高通量实验产生高质量的专属数据。我们已实现了完全自动化的‘设计-合成-测试-学习’循环。单个循环周期已从传统的数月缩短至数周，极大地加速了候选分子的优化迭代速度。 2. 研发管线里程碑方面 Pep-AI平台已全面参与到公司的数十条全球新多肽药物研发管线中，聚焦肿瘤、CNS、代谢和自免类疾病靶点。在多个项目中，我们仅用了三轮设计和优化，就将先导多肽的代谢稳定性提高了10倍，同时保持了其纳摩尔(nM)级别的强大活性，加速推动项目进入PCC阶段。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。本文为原创内容，转发需获得作者同意，并注明出处。未经授权禁止擅自转载。 关于中晟全肽 PepLib 中晟全肽拥有全球独创的多肽信息压缩技术(PICT)，已构建完成包含近五亿种多肽信息的超大型多肽实体库及噬菌体展示多肽库、动物毒素多肽库、纳米环肽库、虚拟多肽库、mRNA展示多肽库等五大互补性分子发现库，为多肽新药发现提供了全球独一无二的“种子库”，解决了全球多肽新药发现端“卡脖子”技术难题。同时，中晟全肽已建成高通量筛选平台、虚拟筛选平台、结构解析及AI发现平台、多肽芯片筛选平台、多肽及小分子药物偶联平台、基因构建及多肽表达平台、靶标蛋白表达及细胞系建立平台、新药血脑屏障渗透性测试平台等十二大优势平台，基于这些平台，公司针对目标靶点发现全新的多肽先导化合物，并对其发现的先导化合物进行临床前研究。至今，中晟全肽针对肿瘤、代谢性疾病等领域建立了超过20条创新药管线，公司重点聚焦于PRC/PDC/POC领域的研发，其中，在核药PRC方向截至2025年10月底已有多个项目进入人体IIT阶段。