Zonsen Peplib Biotech Co., Ltd.

2026年，大环肽（Macrocycle）药物迎来商业化里程碑之年。强生和默沙东的大环肽药物相继获批上市；上月，诺和诺德以最高14亿美元，与Orbis Medicines达成多靶点口服大环肽发现合作。在半年内密集落地重磅消息，标志着这个曾长期徘徊在学术圈的冷门分子类型，跻身全球制药巨头的战略赛道。 技术难题 大环肽不是又一个热门靶点，而是一种全新的药物形态。以往，在药物研发长期存在一道鸿沟：小分子药物口服方便、成本低廉，但分子量小、结合表面积有限，面对蛋白-蛋白相互作用（PPI）这类大而平坦的靶点界面往往力不从心；抗体药物精准靶向、亲和力高，但分子量庞大（约150kDa），只能注射给药，生产成本高昂。 大环肽分子量通常在500~2000Da，环状结构赋予分子刚性与稳定性，既能像抗体一样高亲和力地结合平坦的PPI界面，又因分子量相对较小而具备口服给药的潜力。更独特的是其“变色龙特性”——可在水相和脂相中变换构象，从而实现普通多肽难以企及的膜渗透性。 大环肽口服化需连闯三关：消化酶降解、肠壁穿透、细胞外排泵回吐。1983年FDA批准的环孢素A是自然界偶然所得（1971年被发现），口服生物利用度约30%，但此后40余年间，人工设计的口服大环肽几乎全军覆没。直到2026年，这一僵局才被彻底打破。 商业落地 强生3月17日获批的Icotyde（icotrokinra）是全球首个口服靶向环肽药物，在涵盖约2500名患者的4项Ⅲ期临床试验中，24周时74%的患者皮损几乎清除，其中一项研究52周随访数据显示，完全清除率进一步提升至49%，达到所有主要疗效终点。4个月后，默沙东Lipfendra（enlicitide）获批，具有和注射剂型相当的疗效，定价每月315美元，不到注射类竞品的一半。 自2015年首款PCSK9单抗获批以来，这类药物已实现约60%的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降幅，但全美约600万符合用药条件的患者中，真正在用的仅约1%。核心瓶颈不是疗效，而是注射门槛。Lipfendra的出现，通过剂型变化重新定义竞争维度。值得注意的是，两款获批产品的口服生物利用度均在1%左右，因此原料成本和定价仍受制约。 而诺和诺德与Orbis Medicines的合作覆盖心血管代谢领域多个靶点，同时进行战略股权投资。 Orbis的核心资产是nGen平台：生成式AI设计分子，自动化化学平台高速合成测试，实验数据回灌模型迭代优化，几周内可合成分析数千种大环肽分子。其产出的nCycles全合成大环肽分子，临床前口服生物利用度最高达到18%，是第一代已获批口服大环肽的数倍。 对诺和诺德而言，这笔交易有更深的战略考量。其口服GLP-1药物基于沙波立沙钠（SNAC）吸收促进剂技术，生物利用度不到1%，患者需空腹服药，再等待半小时才能进食；而礼来的口服小分子GLP-1不受食物限制。大环肽技术为诺和诺德提供了新的选择，加上今年2月诺和诺德已与Vivtex签署最高21亿美元的口服递送技术合作，其在口服化赛道的布局形成双保险。 争先布局 全球巨头已形成三条布局路径：强生、默沙东产品获批在先，验证了研发到商业化的完整闭环；诺华、勃林格、渤健平台合作跟进，以数亿至十数亿美元BD锁定平台使用权；诺和诺德对Orbis的战略投资则代表资本绑定。 巨头集体入局的底层逻辑，是“依从性革命”。当同一类药物疗效达到一定高度，竞争维度将从“谁治得更好”转向“谁能让患者坚持用药”——例如口服替代注射，正是最直接的答案。这也契合支付方的商业逻辑：药物单价受限，更多利润来自更多患者、更长用药时长。据行业报告，全球环肽市场预计2026年将达到近36亿美元，到2032年将达到53亿美元。 国内元思生肽、中晟全肽、信立泰等企业也在快速跟进。BD层面，国产技术受到跨国药企关注，阿斯利康与元思生肽在今年3月达成总额约34.75亿美元的授权合作，获得Synova（由元思生肽自主研发）智能化高通量大环肽药物研发平台的使用权，旨在解决传统大环肽药物筛选效率低、成药性差等关键技术瓶颈；翰森制药在6月将口服IL-23环肽资产AVR-001的海外权益授权给Avere Therapeutics，获得1.2亿美元首付款及最高21.8亿美元里程碑付款，刷新了中国口服环肽BD交易纪录。 ☆☆★结语★☆☆ 从1971年环孢素A诞生，到2026年两款口服大环肽相继获批以及诺和诺德14亿美元锁定AI平台，大环肽技术的解题工具已经配备：AI在设计空间里搜索，自动化化学把设计变成分子，真实数据让模型越来越准。当“口服”成为慢病领域抗体药物的重要竞争维度，这个赛道的故事，才刚刚开始。 版式：余远泽 编辑：高颖茵 校对：陈丽娜 审核：马   飞 广东、上海、湖南启动新一轮“四同”药价治理 采浆量越涨、利润越跌？上海莱士收购勃林格基地，国内血液制品企业进入转型分岔路。 全球首款乙肝治愈新药提前半年布局中国商业化，看GSK神操作 www.yyjjb.com.cn 洞悉行业趋势 长按关注医药经济报 《中国处方药》 学术公众号 聚焦药学学术和循证研究 长按关注中国处方药 《医药经济报》 终端公众号 记录药品终端产经大事件 长按关注21世纪药店

谁在疯狂扫货中国创新药？海外买方 TOP16 榜单出炉（2022–2026.9 · 上篇） 阿斯利康 16 笔领跑，罗氏、默沙东、GSK、礼来紧追——全球大药企包揽前排，中国创新药出海的"金主"版图第一次被完整画出。一、为什么做这份榜单 2022 年以来，中国创新药 "出海" 从零星试水，变成了全球大药企管线布局的 "必选项"。License-out 交易笔数逐年攀升，2025 年单年就有 164 笔有效交易，2026 年前三季度已达 147 笔。 那么，过去近五年（截至 2026 年 9 月），到底谁是中国创新药资产最积极的海外"买手"？ 基于近几年BD交易统计中 China Out License 全量数据，按海外买方合并统计，剔除重复登记、国外转国外误标、合作意向书/临床合作开发（非授权）条目，以及买方为中国企业的交易后，得到 457 笔有效交易。二、TOP16 总览：MNC 通吃 排名 海外买方 累计交易数 2022 2023 2024 2025 2026(1-9月) 1 AstraZeneca16 1 3 3 4 5 2 Roche11 1 1 2 3 4 3 Merck & Co.10 3 0 5 1 1 4 GSK10 0 3 2 1 4 5 Eli Lilly10 0 0 0 4 6 6 Novartis8 0 1 2 2 3 7 Sanofi7 0 0 2 3 2 8 Takeda6 0 2 2 1 1 9 Pfizer6 0 1 0 3 2 10 BMS5 1 1 1 1 1 11 AbbVie5 0 0 1 2 2 12 Merck KGaA5 0 2 0 3 0 13 BioNTech5 0 3 2 0 0 14 Gilead4 0 0 1 2 1 15 Eisai2 0 1 1 0 0 16 Novo 2 0 0 0 1 1  三、具体情况1. AstraZeneca 阿斯利康（16 笔 · 英国） 五年稳居榜首，打法"广撒网"：从早期双抗/ADC 平台到已上市小分子全覆盖。石药是其最高频的中国伙伴。 时间 卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2022 和铂 HBM7022 CLDN18.2/CD3 双抗 临床前 肿瘤 350 2023 诚益 ECC5004 GLP-1R 小分子 I期 肥胖/T2D 2,010 2023 康诺亚/乐普 CMG901 Claudin18.2 ADC I期 胃癌/胰腺癌 1,188 2023 礼新 LM-305 GPRC5D ADC 临床前 多发性骨髓瘤 600 2024 安锐 EGFR L858R 变构抑制剂 EGFR(L858R) 小分子 临床前 肿瘤 540 2024 和铂 单抗 未披露 单抗 临床前 肿瘤 604 2024 石药 YS2302018 Lp(a) 小分子 — 心血管 2,020 2025 加科思 JAB-23E73 pan-KRAS 小分子 I/II期 非小细胞肺癌 2,015 2025 石药 AI 双轮驱动发现平台+口服小分子 未披露 小分子 临床前 / 5,330 2025 元思生肽 大环肽平台 未披露 环肽 — 罕见病/免疫/代谢 3,475 2025 和铂 2 个临床前免疫项目 未披露 抗体 临床前 免疫 175 26-1 石药 长效多肽管线:SYH2082 — — 临床/临床前 肥胖 18,500 26-1 西比曼 TC-CAR031 GPC3 CAR-T I/II期 鳞癌 630 26-7 迪哲医药 sunvozertinib EGFR ex20ins 小分子 已上市 非小细胞肺癌 1,500 26-7 正大天晴 TQC3721 PDE3/4 小分子 III期 哮喘/COPD 2,100 26-7 石药集团 siRNA 候选物 — 核酸 临床前 肾病 1,7702. Roche 罗氏（11 笔 · 瑞士） 罗氏（含 Genentech）偏好 ADC 与下一代技术平台，宜联生物、映恩生物、信达、翰森均是其中国"补给站"。2026 年 9 月刚拿下先声 SIM0660（CD79a/CD19/CD3 三抗）。 时间 中国卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2022 济民可信 JMKX002992 AR PROTAC 临床前 前列腺癌 650 2023 赞荣医药 ZN-A-1041 HER2 小分子 I期 乳腺癌脑转移 680 2024 宜联生物 YL211 c-MET ADC 临床前 肿瘤 1,050 2024 锐格医药 下一代 CDK 抑制剂组合 CDK 小分子 — 乳腺癌 850 2025 翰森制药 HS-20110 CDH17 ADC I期 胃肠道肿瘤 1,530 2025 荃信生物 QX031N TSLP/IL-33 双抗 PCC COPD/哮喘 1,070 2025 信达生物 IBI3009 DLL3 ADC I期 小细胞肺癌 1,080 26-1 宜联生物 YL201 B7H3 ADC III期 实体瘤/小细胞肺癌 未披露 26-2 圣因生物 RNAi 疗法 未披露 siRNA 临床前 待定 1,500 26-8 映恩生物 DUPAC ADC 项目+平台 未披露 双载荷 ADC 未披露 多实体瘤 1,045 26-9 先声药业 SIM0660 CD79a/CD19/CD3 三抗(TCE) 临床前 淋巴瘤 1,5303. Merck & Co. 默沙东（10 笔 · 美国） 默沙东的"科伦博泰情结"众所周知：2022 年一口气拿下 7 款临床前 ADC（94.75 亿美元）+ SKB264 + SKB315，奠定其中国 ADC 储备。近年转向 GLP-1（翰森）、Lp(a)（恒瑞）等代谢/心血管大单。 时间 中国卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2022 科伦博泰 7款临床前 ADC 多项目 ADC 临床前 肿瘤 9,475 2022 科伦博泰 SKB264 TROP2 ADC II/III期 实体瘤 1,410 2022 科伦博泰 SKB315 CLDN18.2 ADC I期 实体瘤 936 2024 科伦博泰 SKB571 EGFR/cMET ADC — 肺癌/消化道肿瘤 许可 2024 同润生物 CN201 CD3/CD19 TCE — B细胞恶性肿瘤/自免 1,300 2024 礼新医药 LM-299 PD-1/VEGF 双抗 — 肿瘤 328.8 2024 科伦博泰 SKB535 unknow ADC — 肿瘤 许可 2024 翰森制药 HS-10535 GLP-1R 口服小分子 临床前 代谢 2,012 2025 恒瑞医药 HRS-5346 Lp(a) 小分子 II期 心血管 1,970 26-9 思璞锐 SPR2015 KRAS G12D Degrader 临床前 非小细胞肺癌 2,1304. GSK 葛兰素史克（10 笔 · 英国） GSK 重仓 ADC（翰森 B7-H3/B7-H4）与 TCE 三抗（恩沐），2025 年以 125 亿美元打包拿下恒瑞 HRS-9821 等 12 个项目，是其中国布局的"重手笔"。 时间 中国卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2023 翰森制药 HS-20093 B7-H3 ADC I/II期 肺癌/肉瘤 1,710 2023 翰森制药 HS-20089 B7-H4 ADC I期 妇科肿瘤 1,570 2023 药明生物 至多 4 款 TCE 双抗/多抗 CD3/TAA 双抗(平台) 临床前 肿瘤 1,500 2024 恩沐生物 CMG1A46 CD3/CD19/CD20 三抗 — 自免 850 2024 映恩生物 DB-1324 未披露 ADC 临床前 胃肠道肿瘤 1,005 2025 恒瑞医药 HRS-9821 + 11 个临床前项目 未披露 小分子 — COPD 12,500 26-2 前沿生物 FB7011+FB7013 MASP2/CFB siRNA 临床前 肾脏 1,003 26-5 时安生物 SA030 ALK7 siRNA I期 肥胖 1,005 26-9 和黄医药 HMPL-A830 EGFR&KRAS ADC I期 实体瘤/胰腺癌 1,295 26-9 恩沐生物 trispecific TCE TCE 三抗 临床前 多发性骨髓瘤 7505. Eli Lilly 礼来（10 笔 · 美国） 2026 年单年 6 笔、跃居第一，是本期最大"变量"。礼来几乎把 2025–2026 的中国交易押在早期资产：英矽智能（AI 发现，2 笔）、信达（8.85 亿美元平台合作）、诺诚健华、海思科、和誉、中晟全肽。 时间 卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2025 晶泰科技 Ailux antibodies 未披露 AI 抗体 临床前 多领域 345 2025 英矽智能 Pharma.AI 平台 未披露 AI 药物发现 未披露 多领域 99 2025 圣因生物 LEAD-based RNAi 未披露 siRNA 临床前 代谢 120 2025 泽安生物 新型髓系接合疗法 未披露 生物药 临床前 自免 未披露 26-2 信达生物 创新药研发合作 未披露 平台技术 临床前 肿瘤/免疫 8,850 26-2 中晟全肽 new peptide drugs 未披露 多肽 临床前 待定 未披露 26-3 英矽智能 口服小分子候选物 未披露 小分子(AI) 临床前 未披露 2,750 26-6 海思科 至多 5 个创新药项目 未披露 小分子 临床前 未披露 3,054 26-6 和誉医药 多靶点创新药项目 未披露 小分子 临床前 未披露 未披露 26-9 诺诚健华 新靶点药物发现项目 新靶点 小分子 未披露 待定 3,3506. Novartis 诺华（8 笔 · 瑞士） 诺华偏爱小核酸（舶望制药 siRNA，两笔大单）与前沿技术（赛神医药 AD、博锐创合 RLT、中晟全肽多肽）。 时间 卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2023 传奇生物 LB2102 DLL3 CAR-T I期 实体瘤(SCLC) 1,110 2024 舶望制药 多个 siRNA 项目 AGT、，Lp(a) siRNA I期/临床 心血管 4,165 2024 百裕制药 KBD1928 DNA-PK 小分子 — 肿瘤 1,170 2025 舶望制药 BW-00112 等 2 款早研产品 ANGPTL3 siRNA II期/临床前 高脂血症 5,360 2025 维泰瑞隆 Brain Delivery Module 平台 未披露 平台技术 — / 175 26-1 赛神医药 SNP234 Aβ 单抗 临床前 阿尔茨海默 1,665 26-1 中晟全肽 RLT —— RLT 临床前 待定 50 26-9 博锐创合 RLT  —— RLT 临床前 肿瘤 9007. Sanofi 赛诺菲（7 笔 · 法国） 赛诺菲重点布局小核酸（维亚臻 APOC3 siRNA）、自免（华深智药双抗）与罕见病（正大天晴 rovadicitinib）。 时间 中国卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2024 天境生物 uliledlimab CD73 单抗 — 非小细胞肺癌 213（欧元） 2024 箕星药业 aficamten 心肌肌球蛋白 小分子 Filed 梗阻性肥厚型心肌病 资产收购 2025 维亚臻 plozasiran APOC3 siRNA Filed 家族性乳糜微粒血症 395 2025 天演药业 third SAFEbody 未披露 前抗体 临床前 实体瘤 战略投资25 2025 华深智药 HXN-1002/1003 02(α4β7/TL1A)、 03(TL1A/IL-23) 双抗 临床前 肠炎/银屑病/克罗恩 1,845 26-1 华深智药 bispecific antibodies — 双抗 临床前 炎症 2,560 26-3 正大天晴 rovadicitinib JAK/ROCK 小分子 已上市 血液/罕见病 1,5308. Takeda 武田（6 笔 · 日本） 武田以"已上市品种引进"见长——和黄医药呋喹替尼（VEGFR，11.3 亿美元）、亚盛奥雷巴替尼（BCR-ABL），再到 2025 年信达 IBI363/IBI343 一揽子大单。 时间 中国卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2023 和黄医药 呋喹替尼 VEGFR 小分子 已上市 结直肠癌 1,130 2023 中国生物制药(F-star) Fcab/mAb2 双抗平台 未披露 双抗(平台) 平台 肿瘤免疫 最高 1,000 2024 达歌生物 分子胶降解剂+GlueXplorer® 未披露 分子胶 临床前 未披露 1,200 2024 亚盛医药 奥雷巴替尼 BCR-ABL 小分子 已上市 肿瘤 1,300（选择权+里程碑） 2025 信达生物 IBI363、IBI343 、IBI3001 PD-1/IL-2、Cldn18.2、EGFR/B7H3 双抗/ADC — III期全球多瘤种 11,400 26-7 英矽智能 Pharma.AI 候选分子 — 小分子/AI 临床前 待定 6009. Pfizer 辉瑞（6 笔 · 美国） 辉瑞从和铂 HBM9033（MSLN ADC），到 2025 年三生 SSGJ-707（PD-1/VEGF 双抗，61.5 亿美元）、先为达 ecnoglutide，再到 2026 年信达 4 个肿瘤项目（10.5 亿美元）。 时间 中国卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2023 和铂医药 HBM9033 MSLN ADC 临床前 实体瘤 1,103 2025 复星/药友 YP05002 GLP-1R 小分子 I期 肥胖/代谢 2,085 2025 和铂医药 HCAb 平台 未披露 抗体平台 未披露 抗体发现 未披露 2025 三生制药 SSGJ-707 PD-1/VEGF 双抗 III期 非小细胞肺癌 6,150 26-2 先为达 ecnoglutide GLP-1R 多肽 已上市 代谢 495 26-5 信达生物 4 个肿瘤独家授权项目 未披露 多项目 临床前 肿瘤 10,50010. BMS 百时美施贵宝（5 笔 · 美国） 2023 年百利天恒 BL-B01D1（EGFR×HER3 双抗 ADC，84 亿美元）是极具眼光的现象级交易；2026 年再以 15.2 亿美元拿下恒瑞血液/肿瘤多项目。 时间 中国卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2022 礼新医药 LM-302 CLDN18.2 ADC I/II期 肿瘤 >1,000 2023 百利天恒 BL-B01D1 EGFR×HER3 双抗 ADC I/II期 实体瘤 8,400 2024 环码生物 环形 RNA 平台 未披露 环状 RNA 未披露 未披露 未披露 2025 和铂医药 下一代多特异性抗体 未披露 双抗 临床前 未披露 1,125 26-5 恒瑞医药 13条管线 未披露 多项目 临床前 肿瘤/血液 15,20011. AbbVie 艾伯维（5 笔 · 美国） 艾伯维从明济 TL1A、先声 SIM0500（GPRC5D/BCMA/CD3 三抗）、荣昌 RC148，再到海思科 Nav1.8 小分子镇痛。 时间 中国卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2024 明济生物 FG-M701 TL1A 抗体 IND IBD 150 2025 泽璟制药 alvetamig DLL3/CD3 三抗(TCE) III期 小细胞肺癌 1,235 2025 先声再明 SIM0500 GPRC5D/BCMA/CD3 三抗 I期 多发性骨髓瘤 1,055 26-1 荣昌生物 RC148 PD-1/VEGF 抗体 II期 结直肠癌 5,600 26-4 海思科 HSK55718/HSK51155 Nav1.8 小分子 II期/临床前 疼痛 74512. Merck KGaA 德国默克（5 笔 · 德国） 以和誉 pimicotinib（CSF-1R，6,055 万欧元）、恒瑞 PARP1/CLDN18.2 组合、百奥赛图 RenMice® 平台为代表。 时间 中国卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2023 和誉医药 pimicotinib(ABSK021) CSF-1R 小分子 III期 腱鞘巨细胞瘤 605.5（欧元） 2023 恒瑞医药 HRS-1167+SHR-A1904 PARP1/CLDN18.2 小分子+ADC I期 肿瘤 最高 1,400（欧元） 2025 百奥赛图 RenMice® 平台 未披露 抗体平台 临床前 抗体偶联 LNP 未披露 2025 泽璟制药 重组人促甲状腺激素(rhTSH) TSH 多肽 — 激素 347.5 2025 恒瑞医药 SHR7280 GnRH 小分子 III期 妇科/不孕 /13. BioNTech 拜恩泰科（5 笔 · 德国） 中国交易高度集中于 2023 年：普米斯 PM8002（PD-L1/VEGF 双抗，10.55 亿美元）、映恩 DB-1303/DB-1311（HER2/B7-H3 ADC，16.7 亿美元）、宜联 YL202（HER3 ADC，超 10 亿美元），一举奠定其中国 ADC/双抗储备；2024 年再补两笔平台合作。 时间 中国卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2023 普米斯生物 PM8002 PD-L1/VEGF 双抗 II期 实体瘤 1,055 2023 映恩生物 DB-1303、 DB-1311 HER2 、 B7-H3 ADC I/II期 实体瘤 1,670 2023 宜联生物 YL202 HER3 ADC 临床 实体瘤 >1,000 2024 药明生物 2 款未披露抗体 未披露 单抗 临床前 未披露 20 2024 宜联生物 TMALIN® ADC 平台 ADC 平台 ADC(平台) 未披露 未披露 1,82514. Gilead 吉利德（含 Kite）（4 笔 · 美国） 从百奥赛图抗体平台，到普瑞金"下一代原位编辑疗法"（体内 CAR-T，16.4 亿美元大单），再到勤浩 GH31，全部为临床及更早阶段。 时间 中国卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2024 百奥赛图 特定靶点抗体 + RenMice® 未披露 单抗(平台) 临床前 未披露 未披露 2025 普瑞金生物 下一代原位编辑疗法 未披露 体内 CAR-T — 未公开 1,640 2025 希华医药 encequidar P-gp(ABCB1) 抑制剂 — 肠道 P-gp 选择性 近 100 26-2 勤浩医药 GH31 MAT2A 小分子 I期 肿瘤 1,53015. Eisai 卫材（2 笔 · 日本） 时间 中国卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2023 百力司康 BB-1701 HER2 ADC II期 乳腺癌 最高 2,000 2024 Seed Therapeutics 分子胶降解剂 未披露 Degrader — 神经退行/肿瘤 1,50016. Novo Nordisk 诺和诺德（2 笔 · 丹麦） 时间 中国卖方 项目/资产 靶点 Modality 阶段 适应症 总金额(百万$) 2025 联邦制药 UBT251 GLP-1R/GIPR/GCGR 多肽 III期 代谢/胃肠 2,000 26-9 恒瑞医药 HRS-1596 GLP-1R/GIPR 口服多肽 IND T2D/肥胖 2,600四、小结：ADC 是硬通货，肿瘤是重点布局领域。2026 年的"新风向"是抢早期 数据截至时间：2026-09-30；10月份更新的尚未统计在内。如有疏漏之处还请批评指正

近三年（2023—2026年）MNC大环肽并购与重磅交易全景 2023年至2026年间，全球大环肽治疗市场步入高速扩张期。行业统计数据显示，2025年全球大环肽药物市场规模达48亿美元，预计将以10.3%的年均复合增长率（CAGR）增长至2034年的116亿美元，其中人工合成大环肽（Synthetic Macrocyclic Peptides）占据62.4%的市场份额，而天然大环肽占37.6%20。大环肽分子量通常介于500至2,000 Da之间（含6至20个氨基酸残基），恰好填补了传统小分子与大分子生物制剂之间的结构空白，能够靶向约占疾病相关靶点总数40%却难以被传统小分子成药的蛋白-蛋白相互作用（PPI）界面9。 在近三年的MNC商业拓展（BD）版图中，跨国药企围绕大环肽资产的交易呈现出清晰的“双轨制”特征：一方面，针对临床前至临床早中期的高壁垒管线，MNC倾向于采取直接企业并购或项目买断（Acquisition）以独占底层分子架构；另一方面，针对mRNA展示或AI驱动的环肽筛选引擎，MNC则通过十亿美元级平台授权合作（Licensing）锁定多靶点发现权益4。 近三年MNC直接并购与项目买断交易（Acquisitions） 近三年内被跨国药企直接并购（含公司整体收购与核心资产买断）的环肽交易主要集中于口服自身免疫环肽与靶向环肽核药（放射性配体疗法，RLT）两大细分赛道。 在口服自身免疫环肽领域，最具代表性的交易即为2026年10月吉利德科学以12.75亿美元现金首付款买断瀚辰星泰处于I期临床的核心候选药HCXT-2001及口服IL-23R抑制剂项目全球权益，该资产针对IBD和银屑病设计，凭借长半衰期口服大环肽特性成为吉利德炎症管线的核心支柱资产1。此前在2024年，另一自免巨头艾伯维（AbbVie）亦以2亿美元首付规模收购了由罗氏（Roche）分拆孵化的多肽技术公司Nimble Therapeutics，将其高通量化学合成口服环肽发现平台及针对银屑病等自免疾病的临床前口服环肽管线纳入麾下，以巩固自身在免疫学领域的长期领导地位23。 在靶向环肽核药与多肽偶联物领域，跨国药企的并购规模同样庞大。百时美施贵宝于2023年12月宣布并于2024年2月正式完成对临床阶段放射性药物公司RayzeBio的整体收购，交易总额达41亿美元全现金21。 为进一步扩充大环肽筛选源头的多样性，诺华支付5,000万美元现金首付款直接收购了PepLib旗下专有的多样化多肽库（Peptide Libraries）相关项目资产，用于针对多种疾病标志物的高通量快速筛选24。 近三年MNC重大环肽平台战略合作与授权交易对比 除上述直接并购案外，MNC在2023—2026年间还密集签署了多笔总额逾十亿美元的环肽平台合作协议，与资产并购共同构成了MNC在大环肽领域的完整布局网络： 综合上述交易图谱可以发现，MNC对环肽资产的估值逻辑已发生深刻转向。2023至2024年初，并购重心集中于利用大环肽的高亲和力与快清除特征作为靶向递送载体（如BMS收购RayzeBio、诺华收购Mariana及扩充PeptiDream合作），服务于肿瘤核药（RLT）和肽偶联药物（PDC）31。 而在2024年底至2026年，随着默沙东口服PCSK9三环肽Enlicitide（MK-0616）提交NDA上市申请以及强生口服IL-23R环肽Icotrokinra（JNJ-2113）于2026年获批上市，交易重心全面转向慢病与自免领域的口服大环肽（Oral Macrocyclic Peptides）15。鉴于2025年全球大环肽市场中注射剂型仍占71.5%的主导份额，能够将原本只能注射给药的单抗级靶点转化为每日口服片剂的技术平台，正享受着全行业最高的商业并购溢价2。 环肽口服生物利用度的生理学桎梏与跨膜吸收机制 大环肽之所以长期难以实现高效口服给药，根源在于人体胃肠道在演化过程中形成的旨在阻止外源性膳食多肽完整进入系统循环的多重重叠防御屏障38。由于大环肽的分子量（）、极性表面积（PSA）及氢键供体/受体数量显著超出传统小分子的“辉瑞五规则”（Lipinski's Rule of 5），进入“超越五规则”（Beyond Rule of 5, bRo5）化学空间，其口服吸收面临级联酶解、肠上皮渗透限制以及系统快清除三大核心生理学桎梏20。 在口服给药后的第一阶段，多肽首先遭遇级联酶解屏障（The Enzymatic Barrier）。药物在胃部面临强酸性环境及胃蛋白酶（Pepsin）的初步切割；进入小肠后，胰蛋白酶（Trypsin）、糜蛋白酶（Chymotrypsin）和弹性蛋白酶（Elastase）组成的高浓度管腔蛋白酶网络对其进行协同降解；最终，定位于小肠上皮刷状缘（Brush Border）的氨基肽酶、羧基肽酶以及肠上皮细胞（Enterocytes）胞内的肽酶完成终末清除38。未经修饰的线性或简单多肽（如胰岛素、降钙素）在肠道内的半衰期仅以分钟计，历史临床教训表明，单靠抗胃酸肠溶包衣根本无法阻止小肠内的快速酶解38。 侥幸逃脱酶解的环肽随即面临更为严苛的肠上皮渗透屏障（The Epithelial Permeability Barrier）。小肠上皮细胞间的紧密连接（Tight Junctions）严格限制了细胞旁路转运（Paracellular Transport），其孔径半径远小于常规治疗性多肽的流体力学半径；与此同时，跨细胞转运（Transcellular Transport）要求分子穿透由双层磷脂构成的疏水性细胞膜，而天然多肽富含极性酰胺键与带电侧链，脱溶剂化能垒（Desolvation Energy Penalty）极高，导致被动跨膜扩散系数比达到有效血药浓度所需的阈值低数个数量级38。此外，即便极少量多肽穿透肠上皮进入门静脉，仍需面对肝脏首过效应（肝细胞微粒体酶系的代谢转化）以及肾小球的快速滤过清除，导致绝对口服生物利用度（）往往低于，且个体内与个体间的吸收变异度极大18。 为突破上述生理学瓶颈，现代多肽药物工程确立了“内源性分子结构改造”与“外源性制剂促渗增溶”协同发力的双引擎策略：一方面通过化合物层面的大环化与多环拓扑约束、非天然氨基酸替代、主链N-甲基化及末端封端，赋予分子内在的胃肠道蛋白酶屏蔽能力与“变色龙”式跨细胞被动扩散能力；另一方面通过制剂层面的化学促渗剂（如癸酸钠C10）瞬时流态化肠上皮细胞膜、实现肽与促渗剂同步共释放，并结合成盐工程与长半衰期稳态血药累积机制，将口服大环肽的系统暴露量推升至临床有效窗口18。以目前已获批或处于临床后期的代表性口服环肽——强生的Icotrokinra（JNJ-2113）、默沙东的Enlicitide（MK-0616）、中外制药（Chugai）的LUNA18以及瀚辰星泰的HCXT-2001为剖析样本，可以系统提炼出提升环肽口服生物利用度的核心技术手段4。 化合物改造视角：提升口服生物利用度的结构修饰手段 从药物化学与化合物分子设计角度来看，提升环肽口服生物利用度的核心目标在于：在不牺牲靶点结合亲和力（乃至将其推升至皮摩尔级）的前提下，赋予分子极致的胃肠道蛋白酶抗性、降低跨膜脱溶剂化能垒并显著降低肝肾内源性清除率18。 大环化与多环拓扑构象刚性化（Macrocyclization & Multi-Ring Topological Constraint） 将线性多肽通过共价键闭环形成大环或多环拓扑结构，是实现口服给药的先决基础20。常用的化学成环策略包括头尾酰胺键大环化（Head-to-Tail Macrolactamization）、二硫键/二硫醚桥接（Disulfide/Dithioether Bridging）、闭环复分解反应（Ring-Closing Metathesis, RCM）、天然化学连接（Native Chemical Ligation）以及基于中心有机骨架的交联成环（如CLIPS双环肽及三环肽技术）20。线性多肽在溶液中处于高度无序的构象系综，与靶蛋白结合时需克服巨大的构象熵损失；而大环化及进一步的双环或三环化（如默沙东MK-0616采用的紧凑三环肽骨架47）通过几何约束（Geometric Constraints）将分子预组织（Pre-organize）在活性结合构象上20。这种熵驱动的设计策略（Entropy-driven design）使大环肽能够以约1,500--2,000Da的分子量模拟单克隆抗体的结合表位，实现个位数皮摩尔级（Single-digit picomolar）的受体结合力17。 除提升亲和力外，刚性环状拓扑消除了游离末端，并利用空间位阻使肽键主链无法嵌入胃肠道内切蛋白酶（如胰蛋白酶、糜蛋白酶）的催化活性口袋20。以强生已获批的口服IL-23R环肽Icotrokinra（JNJ-2113）为例，其核心结构包含一个由1位和6位的两个青霉胺（Penicillamine, ）通过二硫键闭环形成的20元大环骨架（1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷结构），辅以C端延伸的线性侧链（总计13个氨基酸残基，含12个手性中心，分子量）15。体外稳定性数据显示，该刚性环状结构在模拟胃液（SGF）以及含有纯化胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶和胰酶（Pancreatin）的消化液中，平均半衰期超过24小时，24小时后原型药物残留率高达84.4%；在大鼠、猴及人类的粪便匀浆与胃肠道黏膜组织基质中，24小时原型残留率亦分别达到75.2%/81.3%和92.2%。这种近乎免疫胃肠道酶解的特性，使其无需任何抗酸或酶抑制包衣即可完整抵达小肠吸收部位，这种近乎免疫胃肠道酶解的特性，使其无需任何抗酸或酶抑制包衣即可完整抵达小肠吸收部位18。 非天然氨基酸（UAAs/NCAAs）与立体构型工程 天然L-氨基酸构成的肽链极易被体内广泛存在的蛋白酶识别。通过mRNA展示技术（如PeptiDream的PDPS系统、默沙东MK-0616及诺华Mariana平台使用的遗传密码重编程FIT系统）或噬菌体展示结合化学合成，在环肽序列中系统性引入非天然氨基酸（Unnatural Amino Acids, UAAs / Non-Canonical Amino Acids, NCAAs）及D-构型氨基酸，可从原子层面重构分子的理化与代谢属性33。 位阻型,-二甲基取代与环状,-双取代氨基酸的应用尤为关键。在Icotrokinra（序列为 Ac-cyclo[Pen-Asn-Thr-7MeTrp-Lys(Ac)-Pen]-Phe(2ae)-2Nal-ThpGly-Glu-Asn-3Pal-Sar-NH2）中，设计者使用了青霉胺（，即,-二甲基半胱氨酸）替代天然半胱氨酸构建二硫键18。四个相邻的甲基基团（3,3,20,20-四甲基结构）在二硫键周围形成严密的空间位阻保护伞，彻底阻断了肠道还原物质及硫醇-二硫键交换酶对环结构的破坏18。同时，序列第9位引入了四氢吡喃基甘氨酸（），通过季碳中心的构象锁定限制了C端侧链的自由旋转，进一步增强了抗酶解能力与受体亲和力18。 骨架N-甲基化与“变色龙”分子内氢键网络（ 对于需要通过被动扩散实现跨细胞转运（尤其是靶向胞内蛋白如RAS的环肽）而言，主链酰胺键上的游离$\text{N-H}基团是阻碍跨膜的最大热力学障碍。中外制药口服RAS抑制环肽LUNA18在环骨架上引入多个N-甲基化氨基酸），或者以酯键替换部分酰胺键形成环状脂肽/缩肽（Cyclic Lipodepsipeptides），可直接消除冗余的氢键供体并降低分子极性表面积（PSA）18。 更进一步的结构设计在于赋予大环肽构象“变色龙效应”（Chameleonic Conformation）。通过对大环尺寸、手性中心排布及N-甲基化位点的计算辅助精密设计，大环肽可在不同介质中实现动态构象切换：在胃肠道水相液体中，极性基团朝外以维持必要的溶解度；而在接触肠上皮脂质细胞膜时，未甲基化的残余$\text{N-H}供体迅速向环内部折叠，与分子自身的羰基氧形成跨环分子内氢键，从而将极性骨架隐藏于疏水侧链内部46。得益于这一设计原则，靶向胞内RAS蛋白的环肽LUNA18在无需任何特殊促渗制剂的情况下，仅凭被动跨膜扩散即在临床试验中实现了高达21%至47%的惊人绝对口服生物利用度41。 末端封端与侧链极性基团掩蔽（Terminal Capping & Side-Chain Masking） 外切肽酶（氨基肽酶与羧基肽酶）专门识别多肽链游离的带电$\text{-NH}_3^+\text{-COO}^-\text{N-terminal Acetylation, Ac-}\text{-NH}_2$）或定制化非天然基团修饰，是阻断外切酶降解的标准配置18。例如，Icotrokinra采用N端乙酰化与C端肌氨酰胺封端，并在内部第5位赖氨酸的-氨基上进行了乙酰化掩蔽（），既消除了强碱性正电荷对跨膜的不利影响，又增强了与IL-23R界面的氢键及疏水匹配18。默沙东在MK-0616及其衍生PD-L1环肽的研发中，同样通过系统评估数十种C端定制化化学修饰（Designer C-terminal modifications）与主链序列的组合，实现了亲和力与口服吸收效率的协同跃升57。 药代动力学（长半衰期）与皮摩尔级效价的累积补偿工程 大环肽口服成药的深层药代动力学规律表明，表观口服生物利用度（）并非孤立的决定因素，系统暴露量（AUC）与靶点稳态占位率实则由吸收率（）、清除率/半衰期（）以及靶点结合效价（）构成的铁三角共同决定38。定量药理学模型证实，即便单次给药的绝对口服吸收率较低（例如约），只要药物在体内的消除半衰期足够长（如达到数十小时乃至如司美格鲁肽般的168小时级别），每日连续口服即可通过体内的血药累积效应（The Accumulation Principle）达到稳定且有效的治疗窗浓度，并借助时间积分药效学（Time-integrated PD）平滑日间吸收波动38。这正是瀚辰星泰的核心资产HCXT-2001将“延长半衰期（Extended Half-Life）”作为最核心技术标签的底层逻辑——通过引入降低肾脏滤过与肝脏代谢的化学修饰，使口服大环肽以每日一次（QD）的低剂量维持对IL-23R的全天候阻断1。同样，Icotrokinra在人、猴及大鼠肝细胞体外孵育中的固有清除率极低（，体外半衰期$> 371\text{ min}96.6%$），几乎不发生肝脏代谢清除，从而消除了肝脏首过效应的损耗18。 与此同时，超高靶点亲和力对低生物利用度起到了关键的剂量补偿作用。当分子对靶点的抑制活性达到皮摩尔级别时（例如Icotrokinra抑制外周血单核细胞中IL-23诱导的STAT3磷酸化IC50=5.6pM58；MK-0616对PCSK9亦具极高亲和力40），血液或靶组织中仅需极低的纳摩尔级游离药物浓度即可实现饱和受体占位。这意味着即便绝对口服生物利用度仅为2%左右，临床所需的口服绝对给药剂量依然可以控制在几十毫克的合理片剂范围内，从而在商业化生产成本（COGS）上具备可行性40。 代表性口服大环肽药物的分子改造与制剂技术路径对比 下表总结了当前行业最具代表性的四款临床及商业化阶段口服大环肽在化合物改造与制剂工程上的技术路径差异 核心结论与行业演进趋势 综合近三年跨国药企的环肽并购轨迹与底层药学工程演进，MNC环肽交易已清晰呈现出从“工具平台合作”迈向“高确定性临床资产重金买断”的结构性转变。以吉利德12.75亿美元现金首付款收购瀚辰星泰HCXT-2001、BMS 41亿美元收购RayzeBio以及诺华10亿美元收购Mariana Oncology为代表，MNC已不再满足于仅获取早期筛选服务，而是愿意为完成临床前及I期药代动力学概念验证（PoC）的差异化环肽资产支付十亿美元级溢价2。在自免与代谢慢病领域，“经临床验证的大分子靶点（如IL-23R、PCSK9）+ 长效口服大环肽化”已成为最具确定性的BD交易公式2。 从药学研发的底层逻辑审视，化合物结构修饰是决定口服成药下限的根本，而AI与生成式算法正加速这一领域的破局。制剂促渗剂虽能将极性环肽的吸收率从接近0%提升至1%–2%，但无法解决胃肠道蛋白酶降解与系统快清除问题38。真正的口服成药性突破高度依赖大环/多环刚性拓扑、非天然氨基酸（如$\text{Pen}\text{ThpGly}$、氟代/甲基化色氨酸）、骨架N-甲基化与长半衰期设计的协同18。随着2025—2026年扩散模型（如CP-Composer几何约束生成模型）、蒙特卡洛树搜索（如HighMorph）以及薛定谔（Schrödinger）、Recursion与Unnatural Products等AI大环肽设计平台的成熟，兼具分子内氢键“变色龙”透膜特性与亚纳摩尔级亲和力的环肽从头设计周期已缩短60%以上20。 展望未来制剂与分子协同演进的终局，“免促渗剂（No-PE）+ 长半衰期累积”代表了下一代口服环肽的黄金标准。从默沙东MK-0616依赖高剂量癸酸钠（）促渗，到强生Icotrokinra实现免促渗剂（No-PE）常规片剂获批，再到瀚辰星泰HCXT-2001主打长半衰期（Extended Half-Life）口服方案，行业技术演进方向极为明确9。未来的最优口服大环肽将通过提升内源性被动透膜率（向LUNA18的21%–47%看齐）与延长体内消除半衰期，彻底摆脱化学促渗剂带来的空腹服药限制、高剂量辅料负担及吸收变异度，从而在疗效、安全性与患者依从性上全面赶超注射型单克隆抗体与传统小分子JAK抑制剂17。参考文献： 国产环肽新药被巨头收购 upfront 12.75亿美金, https://www.vbdata.cn/intelDetail/1126872 12.75亿美元现金首付！国产口服环肽卖天价, https://m.sohu.com/a/1091621224_133140?scm=10001.325_13-325_13.0.0-0-0-0-0.5_1334 首付款12.75亿美元，吉利德将收购瀚辰星泰口服IL-23R抑制剂项目, https://finance.eastmoney.com/a/202610233904922884.html Gilead to Acquire Investigational Oral IL 23R Inhibitor HCXT 2001, https://www.gilead.com/news/news-details/2026/gilead-to-acquire-investigational-oral-il-23r-inhibitor-hcxt-2001-strengthening-its-inflammation-pipeline-in-ibd 首付款12.75亿美元江远投资所投瀚辰星泰与吉利德达成协议, https://www.cs.com.cn/ssgs/cj2020/2026/10/23/detail_2026102310046719.html Gilead to Acquire PepStar Therapeutics' Oral Inflammation Drug, https://finance.biggo.com/news/d7658dac-d4e6-45f0-a221-e7cb90c156c6 ESMO中国创新药入选创纪录且出海预付款新高,关键管线进入数据, https://app.myzaker.com/news/article.php?pk=6adaf1c78e9f09634832fdc0 ESMO中国创新药入选创纪录且出海预付款新高 - 搜狐, https://m.sohu.com/a/1091643088_121157270?scm=10001.325_13-325_13.0.0-0-0-0-0.5_1334 12.75亿美元押注I期管线，吉利德等不及了？ - 网易, https://m.163.com/news/article/L9U9FERI053270YS.html 首付款12.75亿美元，瀚辰星泰与吉利德达成协议 - 第一财经, https://www.yicai.com/news/103405293.html 吉利德以12.75億美元現金收購瀚辰星泰口服炎症藥專案 - BigGo 財經, https://finance.biggo.com.tw/news/d7658dac-d4e6-45f0-a221-e7cb90c156c6 Gilead to buy PepStar's inflammation drug program in $1.28 billion, https://pharma.economictimes.indiatimes.com/amp/news/pharma-industry/gilead-to-buy-pepstars-inflammation-drug-program-in-1-28-billion-deal/135136526 12.75亿美元！吉利德收购瀚辰星泰口服IL-23R, https://www.163.com/dy/article/L9TUE7F00534Q32Z.html Oral Macrocyclic Peptides in Clinical Practice - Biopharma PEG, https://www.biochempeg.com/article/1460.html Icotrokinra: Uses, Interactions, 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Sequence:... - ResearchGate, https://www.researchgate.net/figure/Chemical-structure-of-icotrokinra-Sequence_fig1_393519480 Icotrokinra (JNJ-77242113) | IL-23 Receptor Antagonist, https://www.medchemexpress.com/icotrokinra.html Macrocyclic Peptide Therapeutics Market - Dataintelo, https://dataintelo.com/report/macrocyclic-peptide-therapeutics-market BMS Completes $4.1-Bn Acquisition of Radiopharmaceutical, https://www.dcatvci.org/top-industry-news/bms-completes-4-1-bn-acquisition-of-radiopharmaceutical-company-rayzebio/ Novartis bolsters radioligand portfolio with $1bn Mariana buy, https://www.bioprocessintl.com/deal-making/novartis-bolsters-radioligand-portfolio-with-1bn-mariana-buy abbvie peptide drugs AbbVie's toolbox of therapeutic modalities, https://archaeology.org/abbvie-peptide-drugs-find/ novartis peptide Novartis (NVS) stock is in focus - CETAF, https://cetaf.org/novartis-peptide-media/ Gilead to Acquire Investigational Oral IL-23R Inhibitor HCXT-2001, Strengthening Its Inflammation Pipeline in IBD, https://www.businesswire.com/news/home/20261022181871/en/Gilead-to-Acquire-Investigational-Oral-IL-23R-Inhibitor-HCXT-2001-Strengthening-Its-Inflammation-Pipeline-in-IBD 225Ac-RYZ801 / PeptiDream, Ablaze Pharma, BMS, RayzeBio, https://delta.larvol.com/Products/?ProductId=c2fa570e-277c-4081-9cae-bbd31b81b162 Rayzebio inc. - 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