BGE-102

说到药捷安康，最出圈的事件并不是它的药，而是它的股票。今年9月初，在核心管线替恩戈替尼获得了二期临床的IND许可之后，药捷安康的股票实现了暴涨。暴涨可以理解，但是这次涨幅的尺度是现象级的，最高时市值达到2700亿港元，相当于自己基石轮股东-康方生物，市值的两倍。 然而，9月16日，公司股价却突然转向下跌，最终以大跌53.73%收盘。有人说这是幕后有看不见的大手在操控，不过今天不讨论金融市场，我们来讨论一下药捷安康最新的出海BD，NLRP3抑制剂TT-02332。 11月3日，药捷安康与美国上市公司 Neurocrine Biosciences, Inc. 宣布双方已签署一份专利转让及研发合作协议，围绕药捷安康目前在研的 NLRP3抑制剂TT-02332。根据协议条款，Neurocrine 将获得TT-02332在大中华区以外地区的开发、生产和商业化独家权利；而药捷安康将保留该组合在大中华区内的开发和商业化权利。 尽管高达8.815 亿美元的潜在里程碑总价值看起来不错，但是首付款不明，对于当下药捷安康财务压力的缓解还是需要斟酌一下。 NLRP3的机制研究 NLRP3 是细胞内识别多种病原相关和损伤相关信号的感受器，其激活后与 ASC 和 caspase-1 组装形成炎症小体，促使 IL-1β、IL-18 的成熟与 GSDMD-介导的焦亡。其活化需priming与activation两步。 机制示意图，选自药捷安康招股书：hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2025/0613/2025061300036_c.pdf 前者由 NF-κB 上调 NLRP3 与前体细胞因子；后者由细胞应激引发离子通量变化、溶酶体损伤、线粒体 ROS 与 mtDNA 释放等信号驱动寡聚化。在生理状态下，这一机制帮助机体清除感染与代谢废物；但当持续或异常激活时，会造成慢性炎症与组织损伤。IL-1β 和 IL-18 通过 IL-1R 信号放大免疫反应，促进发热、内皮激活和 Th17 细胞分化，从而连接固有与适应性免疫。 在中枢神经系统中，蛋白聚集体（如 α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白）可诱导小胶质细胞 NLRP3 激活，释放 IL-1β 并加重神经炎症；而在外周，尿酸晶体、脂质或代谢应激等可持续刺激 NLRP3，引发痛风、动脉粥样硬化等疾病。【1】 此外，NLRP3的成药性已经被广泛的验证，当下也是众多MNC激烈竞争的领域。 从致病机制不难看出，这个靶点的适应症可以大概的分为两类：一种是神经炎症/神经退行性疾病，在这个情况下，药物分子的透脑性设计就是一个关键的点。另一类就是外周的炎症，这类适应症的临床进展很明显是比前者要快的，也有不少数据放出来。就比如当下跑的最快的Olatec Pharmaceuticals研发的Dapansutrile，已进入III期临床。在Dapansutrile急性痛风适应症II期临床放出来的数据中：结果显示 300 mg 以上剂量能在 72 小时内显著缓解关节疼痛（VAS 下降 ≥ 50%），并降低 hsCRP 与 SAA 等炎症标志物，且安全性良好、无严重不良事件。【2】 Neurocrine公司管线分析 尽管药捷安康的招股书中没有明确透露TT-02332的透脑性，但是在企业的发言稿中我们也发现了这是一个CNS-penetrating NLRP3 inhibitor。我们通过Neurocrine公司的主要业务---神经系统疾病，也不难猜出Neurocrine的真正意图，那就是布局神经退行性疾病领域。Neurocrine作为神经系统疾病的领头羊，神经退行性疾病/CNS相关炎症竟然长期在其管线布局中缺失，所以引入这款较为成熟但是还有没有药物上市的靶点，倒也是个不错的选择。 source： neurocrine.com/documents/102/Neurocrine_Pipeline_Chart_-_08-01-2025.pdf https://medicaex.com/prnewswire/transthera-initiates-ind-enabling-studies-for-tt-02332-a-novel-highly-potent-and-cns-penetrating-nlrp3-inhibitor/ NLRP3抑制剂对于CNS疾病的治疗前景 不得不说CNS的临床确实难做一点。NLRP3 CNS疾病的管线普遍在一期和二期，放出来的数据也比较少。时至今日，放出真实世界临床数据比较全的CNS疾病NLRP3抑制剂只有赛诺菲投资的Ventyx VTX-3232。 今年6月份，Ventyx Biosciences 公布，其中枢可渗透 NLRP3 抑制剂 VTX3232 在早期帕金森病患者的 Ⅱa 期试验中取得积极结果。10 名患者口服 40 mg/日、治疗 28 天后，药物在血浆与脑脊液中的浓度均超过 NLRP3 抑制所需水平 3 倍以上，显著降低 CSF 与血浆中 IL-1β、IL-18、IL-6、hsCRP 等炎症标志物，显示强劲的靶点占有和通路抑制；同时患者的 MDS-UPDRS I-III 评分显著改善，无药物相关严重不良事件。该结果验证了 VTX3232 的安全性、良好脑渗透性和潜在的疾病修饰作用。 ir.ventyxbio.com/node/9471/pdf 让我们把目光放到临床前。成都先导与BioAge之前就在文献中阐明了高活性及良好脑渗透性的BGE-102的设计理念与流程。由于小编不是药化背景的，这里就交给我们万能的赛大师来解读。 赛大师（SciMaster）解读：在NLRP3抑制剂的药化设计和分子筛选上，如何达到高活性及良好脑渗透性？ 高活性设计策略 新型骨架筛选 通过DNA编码化合物库（DEL）筛选出吲唑类先导化合物BAL-0028（IC₅₀=25 nM），其结合NLRP3的NACHT结构域（K(D)=104–123 nM），靶向不同于MCC950或ADP的新结合位点，避免竞争性抑制导致的脱靶效应。 计算机辅助药物设计（CADD） 利用分子对接和动力学模拟优化结合模式，增强关键相互作用： 吲唑核心与Walker A motif的氢键网络。 疏水基团填充NACHT结构域的疏水口袋。 可逆结合机制 区别于共价抑制剂，BAL-0028通过可逆结合降低毒性风险，同时维持高亲和力。 脑渗透性优化策略 理化性质调控 中性分子设计：避免离子化（生理pH下中性），降低血脑屏障（BBB）外排率（如P-gp底物倾向性）。 分子量（MW）与极性表面积（PSA）：理想范围为MW<450 Da、PSA<90 Ų（BAL-0028未公开数据，但推测接近临界值）。 结构修饰 引入脂溶性基团：如氟代芳环，平衡logP（目标2–3）以增强被动扩散。 减少氢键供体（HBD）：HBD≤3，降低与BBB膜蛋白的强相互作用。 靶向递送策略 前药设计：如酯化羧酸基团，提升脂溶性穿透BBB后原位水解。 纳米载体：脂质体包裹提高脑部富集度（文献未提及，但为领域热点）。 未来展望 由于TT-02332具体的药化数据和临床前数据尚未公开，我们只能通过他山之石来推测这款药物的BD逻辑什么？目前看来，在官方公告中出现的高活性和CNS穿透性就完美击中了Neurocrine这家有意在CNS领域开疆拓土的中型药企。拿下这款可行性已被验证，完成度高，且估值还不是很高的分子对于Neurocrine来说确实是个不错的选择。等到后面药化和动物数据公开出来后，说不定能给我们带来更多惊喜。 那当前处于临床前阶段的药捷安康和Neurocrine能否在竞争激烈的NLRP3 CNS赛道中闯出一片天呢？谁知道呢，15天内市值能超过康方+药明，这个世界还有什么不可能的呢？ 与SciMaster赛大师聊天：https://scimaster.bohrium.com，限时邀请码 G4P451GDI0 参考文献 【1】Swanson, K.V., Deng, M. & Ting, J.PY. The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics. Nat Rev Immunol 19, 477–489 (2019). 【2】P160 The first phase 2A proof-of-concept study of a selective NLRP3 inflammasome inhibitor, dapansutrile™ (OLT1177™), in acute gout. Jansen, TL et al. Annals of the Rheumatic Diseases, Volume 78, A70 - A7 相关阅读 口服补体靶向药物：慢病治疗的下一个黄金赛道 | RiDYMO.PepTx提供全新靶向C5口服环肽解决方案 不只CD3！T细胞激活进入“双信号”时代，下一代TCE共刺激平台暗战打响｜药物研发专栏 罗氏出手！10.7亿美元获授荃信TSLP/IL33双抗，瞄准千亿级市场 环肽药物系列7：打破口服壁垒—IL-23R环肽药物JNJ-2113诞生记 | 药物研发专栏 环肽药物系列6：超越“五原则”的药物创新，大环化合物的口服化与未来趋势 | 药物研发专栏 药物研发专栏｜三篇文章讲透Probody设计3：基于拆分式前药的TCE前药平台 更稳、更准、更好用：Uni-FEP推出里程碑式新版本 关于RiDYMO®高质量先导化合物发现和优化平台 RiDYMO®是深势科技基于AI for Science开发的创新平台，专为高质量先导化合物发现而设计。针对靶标的复杂动力学机制挑战，以及小分子、环肽或大环分子的化学空间高效探索需求，RiDYMO®融合强化动力学、物理建模和高通量实验等方法，提供快速、可交付的药物候选化合物。特别在口服大环分子设计领域，我们结合平行化合成，加速从概念到候选物的转化。平台已成功应用于多个项目，包括小分子发现、环肽和ADC药物。 更多信息欢迎访问：https://www.dp.tech/services/medicine 关于Hermite®一站式药物计算设计平台 Hermite®是深势科技打造的基于人工智能、物理建模和高性能计算的一站式药物计算设计平台。Hermite®以网页应用形式提供从靶点结构解析、苗头化合物筛选，到先导优化和性质预测的全流程工具，并提供蛋白、抗体设计解决方案。Hermite®提供友好的可视化交互界面、功能实时更新，同时支持本地和云上的私有化部署。 平台地址：https://hermite.dp.tech 关于深势科技 深势科技是全球AI for Science的领导者，致力于将人工智能与科学研究及工业研发深度融合。依托在交叉学科领域的深耕，深势科技构建了“深势·宇知”大模型体系，推动药物研发、能源材料、信息技术等关键领域的突破性进展，助力“千行百业”的科研从“实验试错/计算机”跨入“预训练模型时代”。作为国家高新技术企业、专精特新“小巨人”，深势科技拥有中科院院士领衔的科研团队，博士及博士后占比超35%，核心成果曾获全球高性能计算最高奖“戈登贝尔奖”，入选中国十大科技进展。 商务合作：bd@dp.tech 媒体垂询：PR@dp.tech 更多信息，请访问网站：www.dp.tech