Neuroinflammation

欢迎关注凯莱英药闻 2024年10月30日，Tiziana Life Sciences宣布，公司开发的鼻内给药抗 CD3 单克隆抗体foralumab，在与胰高血糖素样肽1（GLP-1）激动剂司美格鲁肽（semaglutide）联用的相关试验中，展现出可改善肝脏稳态并减少饮食诱导性肥胖 (DIO) 模型中的炎症的潜力，为抗肥胖相关炎症以及肝脏炎症和功能障碍提供了一种潜在的新治疗选择。 Tiziana Life Sciences计划将这些有希望的临床前发现推进至临床阶段。 关于最新研究数据 最新研究显示，将foralumab与司美格鲁肽联用，在饮食诱导性肥胖的临床前模型中表现出促进肝脏稳态的协同作用；此外，显著降低了炎症标志物，这是肥胖相关代谢紊乱的关键因素。 具体来看，将高脂食物（“HFD”）喂养的老鼠，导致饮食诱导性肥胖；后采用foralumab+司美格鲁肽的联合治疗，肝脏看起来更像瘦鼠，呈深色且较小的健康状态。而单独服用低剂量或高剂量司美格鲁肽的HFD小鼠，其脂肪肝增大，与HFD对照组更为相似。 公司认为，这项研究表明，该疗法具有双重功效，既能控制肥胖，又能预防与肥胖相关的炎症。 关于Foralumab Foralumab 是一种完全人源抗CD3 单克隆抗体，通过与 T 细胞受体结合并通过调节 T 细胞功能来抑制炎症，从而抑制多个免疫细胞亚群中的效应子特征。该药物采用鼻腔局部给药，毒性小，目前公司针对该药物在神经炎症和神经退行性疾病相关领域进行开发。 2024 年 6 月，foralumab获美国食品药品管理局（FDA）的快速通道认定，用于治疗非活动性继发性进行性多发性硬化症。目前正在进行的一项 2a 期随机、双盲、安慰剂对照、多中心、剂量范围试验，试验对象为非活动性继发性进行性多发性硬化症（MS）患者；此前对MS人群开展的I期试验，通过步态稳定性和耐力测量，显示出行走改善，并在扩展残疾状态量表（EDSS）中表现出显著的临床改善。 关于CD3药物 CD3蛋白是免疫系统中关键的分子之一，参与激活细胞毒性T细胞(CD8+初始T细胞)和T辅助细胞(CD4+初始T细胞)，负责监测和抵御体内的感染和异常细胞。CD3由四条不同的链组成:包括CD3δ、CD3ε、CD3γ和CD3ζ。CD3δ/CD3ε、CD3γ/CD3ε和CD3ζ可通过TCR的α/β链形成TCR- CD3复合物，在T淋巴细胞中产生激活传导信号。 CD3蛋白不仅在T细胞的激活中发挥作用，还参与调控免疫反应的强度和持续时间。一旦抗原被清除，CD3蛋白通过负反馈机制帮助维持免疫系统的平衡，防止过度激活引发自身免疫疾病等问题。 据不完全统计，目前在代谢领域布局的CD3药物仅有三款，除foralumab外，替利珠单抗已于2022年11月获FDA批准延迟2 期T1D成人患者和8 岁及以上儿童患者的3 期T1D的发病，成为第一种可预防/延缓特定人群发展为临床T1D（3 期T1D）的疗法，该药物是赛诺菲以29 亿美元收购Provention Bio获得。另一款为GSK的otelixizumab（奥昔珠单抗）。 关于代谢并发症 肥胖是一种慢性、复发性和进行性疾病，是多种并发症的公认危险因素。 超重/肥胖参与者中最常见的并发症是脂肪肝、前驱糖尿病、血脂异常和高血压，BMI 越高，并发症越多。因此有必要采取保健干预措施，以预防和管理超重和肥胖及其相关并发症的发展。 关于Tiziana Life Sciences Tiziana是一家临床阶段的生物制药公司，利用变革性药物输送技术开发突破性疗法，以实现免疫疗法的替代途径。Tiziana用于免疫疗法的替代途径技术已获得专利，并有几个申请正在等待批准，预计将为广泛的产品开发提供可能。 参考资料 1、公司官网 2、迈思生物、华福证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

免疫细胞治疗通过激活或增强机体的免疫系统，在肿瘤治疗领域具有划时代意义，为癌症治疗带来了深远的影响。免疫细胞治疗能够弥补传统肿瘤治疗方法的不足，如手术无法完全清除微小病灶、放疗和化疗对正常细胞的损伤等。它可以帮助清除手术后残留在体内的肿瘤细胞，减少术后复发和转移的风险。同时免疫细胞治疗还可以与其他治疗方法如放疗和化疗联合应用，发挥协同抗肿瘤效应，提高治疗效果。近年来，免疫细胞治疗在肿瘤临床应用中取得了显著进展。例如，CAR-T细胞疗法已经在多种血液系统肿瘤和部分实体瘤患者中显示出良好的疗效。 同时近年来，免疫细胞治疗在非肿瘤领域也取得很多突破，例如在自身免疫疾病、感染性疾病、衰老等，未来非肿瘤领域或许是免疫细胞治疗更大的用武之地与市场所在。 01 自身免疫类疾病 1 SLE（系统性红斑狼疮） SLE（系统性红斑狼疮）一直是临床的难题，传统治疗方法包括糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等，在部分重度和难治性患者中的效果非常有限。CAR-T疗法通过靶向B细胞分化产生的自身抗体，达到深度清除致病性B细胞的效果，从而触发免疫“重置”，实现完全缓解疾病，许多患者在接受治疗后无需再使用羟氯喹、激素或免疫抑制剂，达到了接近一次性治愈的效果。 2021年8月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表研究论文，对一名患有严重系统性红斑狼疮的20岁女性患者进行了CAR-T细胞治疗，这是世界上首次使用CAR-T细胞疗法来治疗系统性红斑狼疮。从治疗后的第三周开始，患者的肾脏和红斑狼疮指标有所改善，所有症状逐渐消失了，治疗团队表示，之前从未有任何药物达到过这种效果。2023年7月底，CAR-T细胞治疗仅仅一个月后，患者已经可以回家了，开始了正常的生活。如今已经一年多了，患者保持良好状态。相关研究成果发表在《柳叶刀》（The Lancet）。 目前国内多家企业也在快速推进此领域的研究。 2 难治性风湿免疫疾病 难治性风湿免疫疾病是临床难题之一。近年通用型CAR-T细胞疗法带来了新的希望。今年7月16日，我国上海长征医院风湿免疫科的徐老师团队，发布了一项令人瞩目的临床研究结果，三名患有严重复发难治性风湿免疫疾病的患者，在接受通用型CAR-T疗法后，病情得到了明显的改善。 这一研究的成果于2024年7月15日晚在线发表在《Cell》上是国际上首次报道通用型CAR-T成功治疗自身免疫疾病的研究成果。标志细胞治疗在该领域的临床研究迈出了突破性的一步。 3 阿尔兹海默病 阿尔兹海默症（俗称老年痴呆症），是一种非常常见的神经退行性疾病。这种疾病主要影响65岁以上的老年人。患者基数巨大，给患者急社会带来巨大的痛苦，当前临床期待更强效的治疗方案，或许免疫细胞疗法能带来更多选择。 研究人员成功在阿尔茨海默病患者中测试了一种名为 SNK01 的免疫细胞疗法的有效性。SNK01是一款非基因修饰的自体NK细胞疗法，其在采集患者的血液后从中分离并筛选出目标NK细胞，再激活NK细胞并促使其扩增。这是一种增强型自然杀伤细胞，可表达激活受体并显示出显着的细胞毒性。这种治疗可以穿过血脑屏障，血脑屏障是防止毒素进入中枢神经系统的一层细胞。 在I期临床试验中，10名阿尔茨海默病患者接受了SNK01的NK细胞治疗。研究的最终数据，进一步证明SNK01耐受性良好，似乎可以降低患者的阿尔茨海默症血液标志物:Aβ42/40淀粉样蛋白，并减轻神经炎症。使用ADCOMS评分显示，90%的患者11周后表现出改善或保持稳定的认知功能，这表明SNK01不止局限于减缓疾病进展。  华盛顿医学院研究者们系统地比较了淀粉样蛋白沉积或tau聚集和神经退行疾病的小鼠大脑中的免疫环境。他们的研究结果揭示了在tau病和神经变性中，激活的小胶质细胞和T细胞相互作用的免疫中枢，可以作为预防阿尔茨海默病和原发性tau病的神经退行性变的治疗方法。 02 抗衰老领域  几千年来抗衰老是人类永恒的需求。预计到2030年，65岁以上的老年人将占世界人口的20%。衰老细胞在生命早期就被免疫系统生理清除，利用增强免疫细胞并延长这一过程可能使机体获得更大收益。《自然衰老》杂志发表了抗衰老领域的一项新突破。科学家发现，单次注射由CAR-T细胞组成的抗衰老疗法可以延缓或逆转衰老的特征，并可能在数年内继续提供这些益处。这种方法改善了年老机体的运动能力和代谢功能障碍，如葡萄糖耐量。这项新研究的不同之处在于，它将CAR-T免疫细胞视为一种预防和治疗与衰老相关的变化的方法。此外，这些细胞的持久性表明，即使是一次给药也可能能够治疗与年龄有关的慢性疾病。基于这些突破性成果，研究人员正在寻找能让机体更健康且活得更久的新方案。随着科学研究的进展，科学界离人们梦寐以求的青春之泉又近了一步。 1 巨噬细胞 巨噬细胞是免疫系统中的关键细胞，它们通过吞噬作用清除凋亡细胞和衰老细胞，防止炎症和组织损伤。在动脉粥样硬化等疾病中，巨噬细胞的这种清除功能受损，可能导致疾病的进展。 2 自然杀伤（NK）细胞 NK细胞是免疫系统中的另一类重要细胞，它们通过识别衰老细胞表面的特定分子（如MICA/B和ULBP2）来清除衰老细胞。NK细胞的这种清除功能对于防止肿瘤发展和慢性炎症至关重要。 3 T细胞 T细胞，特别是CD8+细胞毒性T细胞，可以通过识别衰老细胞表面的MHC I分子来直接杀死衰老细胞。此外，通过基因工程改造的CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）可以被设计为特异性地识别和清除表达特定抗原的衰老细胞。 4 树突状细胞 树突状细胞是专业的抗原呈递细胞，它们可以吞噬衰老细胞并将其抗原呈递给T细胞，从而激活适应性免疫反应。 03 脏器纤维化 最近的临床前研究表明， CAR-T 细胞可以针对纤维化并在高血压损伤后恢复心脏功能。研究人员注入 anti-FAP CAR-T 细胞可以在心脏损伤后解决纤维化问题，并改善心脏功能。肝脏疾病、慢性肾脏疾病、肺部疾病、骨骼肌疾病等许多其他情况都可以尝试使用抗纤维化 CAR-T 细胞进行治疗。 今年安徽医科大学第一附属医院王华教授团队在Journal of Hepatology上发表题为Chimeric antigen receptor-modified macrophages ameliorate liver fibrosis in preclinical models的研究论文，该研究首次提供了临床前证据，证明靶向uPAR的CAR-Ms可以减轻肝纤维化。 在上文提到的，我国上海长征医院风湿免疫科的徐老师团队，三名患有严重复发难治性风湿免疫疾病的患者，在接受通用型CAR-T疗法后，还有一个新的发现：CT和核磁共振显现心肺等重要器官的纤维化实现损伤逆转，并在6个月的随访期间持续改善。临床通常认为，器官的纤维化是很难逆转的，这个试验貌似打开了脏器纤维化逆转改善，新的一扇窗。 04 抗感染 CAR-T的初衷是为了治疗HIV感染病人。随着 CAR-T 结构的优化，基于二代结构的 CAR-T 也被应用于 HIV 的治疗，相关的临床实验正在积极开展。 同时近期研究测试了 CAR-T 细胞对抗侵袭性肺曲霉病的功效，表明该 CAR-T 细胞在体外和侵袭性肺曲霉病小鼠模型中均显示出抗真菌特性。 目前已有临床研究探讨了 NK 细胞在治疗 HPV 病毒感染中的应用。不少试验表明应用 NK 细胞过继免疫疗法可有效地阻止癌症前状态的进展，对于 CIN 早期与宫颈原位癌的患者具有良好的控制与治疗作用。 2023年8月，国际知名期刊《Open Life Sciences》上曾报道一位肺癌继发败血症患者的案例，患者陷入昏迷状态在采用NK细胞疗法治疗后，逐渐苏醒并恢复身体功能。 虽然CAR-T 在慢性感染方面有着广阔的发展空间，但是对于急性感染，需要紧急反应，当前 CAR-T 离体生产过程还需进一步优化，通用型免疫细胞治疗或是一种更好的选择。 05 传染性疾病 2022年，《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志发表文章，科研人员在这篇文章中也表示，NK细胞是抗病毒的天然武器，在临床研究中也已经证明NK细胞对这类病毒（如甲型流感病毒、新冠病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、艾滋病毒等）均有效。 还有研究表明，甲型流感病毒为了防止体内免疫细胞的干扰，它会释放一种名为PB1-F2毒性蛋白从而抑制NK细胞的招募，减少体内NK细胞的数量，从而增加其发病率和致死性。未来NK细胞有望代表一种新型的抗病毒治疗方法。 06 代谢系统疾病 早在几年前，《Science》就有文章大胆预测：调节性T细胞将成为细胞治疗的下一个前沿领域。在治疗代谢性疾病2型糖尿病的过程中，免疫细胞疗法的目标是纠正失衡的免疫状态，保护β细胞免受自身免疫攻击。当前有些研究报告显示，采用免疫调节T细胞疗法后，部分糖尿病前期患者的血糖水平得以稳定，减少了胰岛素需求。 你知道细胞疗法在非肿瘤领域的6个重磅研发方向吗？ 作者 | Yang  审核编辑 | Dr. Tuu ▎2024国际药物研发论坛推荐 瞄准全球最前沿的创新技术，由中关村生命科学园发起的2024国际药物研发论坛将于11月22日在北京召开，聚焦创新药物研发和可持续发展，围绕细胞与基因治疗药物研发及产业化、靶向肿瘤药物的研究进展探讨如何整合各方资源，在新技术上、新靶标、新机制、新化合物等方面寻求突破，打通“基础研究-新药创制-成果转化”三大环节之间的壁垒，努力建设新药创制生态圈，推动我国新药创制事业的源头创新、持续创新和循环创新。 本次论坛邀请了来自中国、英国、日本、瑞士、美国的顶尖基础研究及药物研发领域的科学家，包括罗敏敏教授，Adil Mardinoglu 教授，Shuai Ke教授，Minoru Takasato教授，Maya Zhang博士，Bernd Wollscheid教授，王军研究员等国内外知名专家出席，针对创新药物新技术研究，细胞基因疗法开发，靶向肿瘤药物研究带来最前沿的分享。 *议程以现场实际为准 扫码报名国际峰会了解最新源头创新 2023年国际药物研发论坛往期回顾：

——顶线数据支持进入 3期试验，且显示GV1001有望成为全球首款PSP治疗药物 韩国首尔 2024年10月30日 /美通社/ -- 当地时间10月24日下午4点45分，GemVax & KAEL Co., Ltd.（简称"GemVax"；KOSDAQ股票代码：082270）在加拿大多伦多举办的"Neuro2024：PSP和CBD国际研究研讨会"上公布了其治疗进行性核上性麻痹(PSP)的研究用多肽药物GV1001的2a期临床试验（简称"2a期PSP临床试验"）的顶线结果。 PSP是一种退行性疾病，与帕金森病一样，也会导致步态障碍、早期跌倒、垂直性凝视麻痹、僵直、震颤和认知能力下降等症状，但其病程进展更快，目前尚无根治手段。PSP分为多种类型，包括PSP-理查森综合征(PSP-RS)和PSP-帕金森综合征(PSP-P)。相较于其他类型，PSP-RS型表现出更为显著的tau蛋白聚集，且影响范围更广，涉及小脑、齿状核、桥脑核、额叶及顶叶等区域。 2a期PSP临床试验是一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照前瞻性探索性临床试验，在韩国5个研究中心共招募了78名PSP患者。参与者按1:1:1的比例随机分配，分别接受安慰剂、0.56毫克GV1001或1.12毫克GV1001治疗。治疗方案为前4周（1个月）每周一次皮下注射，随后每2周注射一次，持续20周（5个月），总共为期24周（6个月）。该试验面向PSP-RS和PSP-P两种类型的患者开放。试验结果显示，低剂量组（0.56毫克）疗效更为显著，尤其对PSP-RS型患者效果更佳。 试验的主要终点是使用GV1001治疗24周后PSP评分量表总分（采用MMRM法计算的最小二乘均数）较基线的变化。结果显示，0.56毫克剂量组病情恶化2.14分，而安慰剂组4.10分，说明疾病进程减缓了48%（见图1）。尽管未达统计学显著差异，但这些发现仍揭示了GV1001治疗目前无法治愈的PSP的潜力，并为推进GV1001至更高级别临床试验提供了依据。 Figure 1. PSP-Rating Scale Total Score (PSP-RS Type + PSP-P Type_ LS mean using MMRM) 临床上，多数PSP患者属于典型的PSP-RS型，这一类型较其他PSP类型病程进展更快，平均生存期也更短。试验专门针对PSP-RS型患者进行了分组分析。在服用GV1001二十四周后，采用简单平均法计算PSP评分量表总分均值的变化，结果显示，0.56毫克剂量组病情恶化平均分为0.25分，而安慰剂组为5.19分，两组相差4.94分，说明疾病恶化程度降低了95%（见图2）。 Figure 2. PSP-Rating Scale Total Score (PSP-RS Type_ simple average) 治疗组中多数PSP-RS型患者在试验期间症状保持稳定甚至有所改善。以治疗6个月后PSP评分量表总分与基线相比有所改善或保持稳定的患者比例来计算缓解率，0.56毫克GV1001组有58.33%的PSP-RS型患者症状得到了改善或稳定（见图3）。 Figure 3. Responder Rate (PSP-RS Type) 在2a期PSP临床试验中，GV1001的安全性表现与之前的数据相符，整体耐受性良好，未观察到与药物相关的严重不良事件。 GemVax首席战略官Hyungsik Moon指出："本次2a期试验属于探索性研究，旨在确定最优剂量及多肽对不同分组的效果。尽管顶线结果未达到统计学显著性，但所提供的证据已充分支持我们考虑推进至关键性试验，同时表明GV1001有望成为全球首个PSP治疗方案。" 出席Neuro2024会议的专家对PSP试验结果表示欢迎，认为成果振奋人心，并对该药即将迈入全球3期临床试验进行更深入的研发感到高兴。 全球CRO ICON药物开发高级副总裁、医学博士Peter Schüler表示："这项试验性研究并非完全有效，且6个月的治疗周期相对较短，因此无法预期获得具有统计学意义的确证结果。不过，在运动表现和认知功能这两个领域，我们观察到的趋势既合理又一致，均显示出低剂量组的优势。" Schüler博士表示："本次试验确定了最佳剂量，这也是2a期研究的主要目标之一，并展现了与安慰剂组相比，病情完全稳定这一具有临床意义的好处。这些顶线数据为推进至3期研究提供了有力的依据。" 慕尼黑大学附属医院(LMU Hospital)神经科主任、全球知名PSP专家Günter U. Höglinger博士评价道："在全新作用机制的新药研究中，我们获得了极为振奋的2期临床数据。尽管数据尚属初步，但前景广阔，且与[GV1001]在阿尔茨海默病中的临床数据相契合。我对接下来的研发充满期待，并很荣幸能参与并领导[PSP]的3期研究。" CurePSP主任Kristophe Diaz博士表示："GemVax最近的临床试验结果令人振奋，为整个PSP群体，包括目前尚无治疗选择的患者、家属及治疗他们的医生，带来了希望。我们祝贺GemVax成功完成试验，并期待其能继续为PSP社群带来更多福祉。"他还强调："CurePSP将一如既往地致力于合作，支持为这一毁灭性疾病患者带来希望与成果的各项工作。" 下载PDF： https://mma.prnewswire.com/media/2542940/2024_10_29__GemVax_Announces_Topline_Results.pdf 关于 2a期PSP临床试验 (NCT05819658) 2a期PSP临床试验是一项为期24周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照前瞻性探索性临床研究，旨在评估0.56毫克或1.12毫克GV1001与安慰剂相比在治疗PSP患者上的安全性和疗效。主要终点为使用GV1001治疗24周后，PSP评分量表总分相对于基线的变化。次要终点则包括3个月时PSP评分量表总分以及3个月和6个月时MoCA-K、K-FAB和ES-ADL评分相对于基线的变化。此外，研究还全面评估了GV1001的总体安全性。 关于 GV1001 GV1001是一种合成肽，由16个氨基酸构成，以端粒酶的关键序列为基础。它已被研究用于治疗包括阿尔茨海默病和PSP在内的神经退行性疾病。研究显示，GV1001能够调节神经胶质细胞的表型并减轻神经炎症。除了正在进行的2a期PSP临床试验外，针对阿尔茨海默病的2期临床试验也正在美国和欧洲同步推进(NCT05189210)。 关于 PSP 进行性核上性麻痹是一种罕见的、成年后发病的进行性神经退行性疾病，目前尚无药物能改变其病程。全球发病率约为每十万人中有七例，且男性更为常见。患者多为60岁以上的老年人。PSP的症状包括平衡感丧失、性格变化、眼球活动无力（尤其是向下看时）、吞咽困难、言语不清以及认知功能受损。 关于 GemVax & KAEL GemVax & KAEL Co., Ltd.是韩国一家处于临床阶段的生物制药先锋企业，专注于研发治疗神经退行性疾病（如进行性核上性麻痹和阿尔茨海默病）的专利疗法。针对PSP，GemVax正在韩国进行2a期研究，以评估GV1001对PSP患者的疗效与安全性，同时也在筹备全球性的PSP临床试验。此外，公司目前还在美国和欧洲同步开展阿尔茨海默病的2期临床试验。欲了解更多信息，请访问 www.gemvax.com 并在 Linkedin 上关注我们。 前瞻性陈述 本文件所含信息包括或基于《1995年证券诉讼改革法案》界定的"前瞻性陈述"。这些陈述可能使用"计划"、"将要"、"预计"、"预测"、"打算"、"相信"、"潜力"、"继续"等明确标识词，或其他类似表述，也可能不使用。此类陈述受已知和未知风险及不确定性的影响，可能导致实际结果与陈述中明示或暗示的结果有重大出入。这些风险和不确定性包括但不限于：药物研发的固有挑战（如临床前和临床项目的时间安排和结果，这些项目因高风险而可能在任何阶段失败，包括监管审批前后因疗效不佳、安全性问题或其他因素导致的失败）；我们利用和加强药物发现平台的能力；我们为开发活动和其他企业目的筹集资金的能力；我们合作项目的成败；我们获得监管批准并最终实现药物候选产品商业化的能力；我们获取、维持和落实知识产权保护的能力；我们的技术系统遭受网络攻击或其他干扰的风险；我们吸引、激励和留住关键人才以及管理增长的能力；通货膨胀和其他宏观经济问题；以及其他风险和不确定性。所有前瞻性陈述均基于管理层当前的估计、预测和假设，除非法律另有要求，GemVax不承担更正或更新这些陈述的义务，无论是因为新信息的出现、未来事态的发展还是其他原因。