FAPI-04

01 引言 肠道菌群-宿主代谢互作机制研究获重要进展！👇 📢针对传统宏基因组学方法因序列保守性低和多数微生物难以培养而无法系统揭示菌源酶功能的关键瓶颈，北京大学团队在《Science》发表研究，成功构建了一个基于酶活性的微生物-宿主同工酶高通量筛选平台。借助该平台，团队发现了拟杆菌属分泌的一种微生物二肽基肽酶4（mDPP4），🚀该酶在肠道屏障受损时会特异性降解肠道内的宿主活性胰高血糖素样肽-1（GLP-1），从而破坏血糖稳态。 研究进一步阐明了临床一线降糖药西格列汀对微生物mDPP4抑制效果较弱的结构机制，并筛选出一种新型高特异性mDPP4抑制剂Dau-d4，证明其与宿主DPP4抑制剂联用可协同增效。该成果为发展基于菌群酶谱的2型糖尿病精准分型及靶向微生物酶的创新疗法开辟了新路径。💥 02 文献导读 03 研究背景 虽然肠道菌群与宿主（特别是葡萄糖代谢）的相互作用日益受到关注，但现有研究通常依赖序列分析或无法培养微生物，难以系统地从功能层面阐明肠道微生物来源的特定蛋白质/酶如何直接影响宿主生理，这限制了对菌群-宿主互作机制的深入理解以及相关治疗靶点的发现。 04 研究目的 阐明肠道微生物来源的二肽基肽酶4（DPP4）对宿主葡萄糖代谢的具体影响，并探索其作为糖尿病治疗新靶点的潜力。 05 研究方法 🌈该研究团队开发了一个创新的酶活性筛选平台，其核心方法是通过功能分析而非基因序列比对，从肠道菌群中鉴定能影响宿主生理的微生物酶。利用该平台，他们发现并确认了微生物来源的二肽基肽酶4（mDPP4）的存在及其体外活性。随后，在肠道通透性增加的糖尿病小鼠模型中，验证了mDPP4在体内降解GLP-1并破坏血糖稳态的功能，并评估了现有人源DPP4抑制剂（如西格列汀）对mDPP4的无效性，最终通过高通量筛选获得了能改善小鼠糖耐量的特异性mDPP4抑制剂Dau-d4。 广义加性模型（GAM）揭示了疾病负担的非线性变化：CHAs的DALY率在2018年左右出现拐点（尤其是男性群体），可能反映了近年新生儿筛查技术（如脉搏血氧仪）和微创介入治疗的普及；而非先天性CVD的趋势则相对平稳，说明其负担是长期生活方式积累的结果【图3】。根据大致意思生成一个类似的文案 东部省份（如巴布亚、马鲁古）的CHAs死亡率始终高于西部（2023年东部15.58/10万 vs 西部10.12/10万）【图4】。这种差距在非先天性CVDs中同样存在，且下降速度更慢。研究显示：东部居民就医耗时常超1小时，专科医生密度不足西部的1/3。 南苏门答腊、南苏拉威西等省份的新生儿CHAs负担在加重（EAPC为正），而青少年组的IHD、HHD在多数省份呈上升趋势【图4】。 这种区域差异背后是医疗资源的不均衡：西部省份（如爪哇）有更完善的儿科心脏中心，而东部（如巴布亚）则面临医生短缺、设备不足的困境。政策层面，需要向东部省份倾斜资源，同时针对青少年群体推出全国性的心血管风险筛查计划。根据大致意思生成一个类似的文案 性别特异性死亡率趋势揭示性别分化。 CHAs和非先天性CVD的死亡率均呈下降趋势，但性别差异显著：CHAs的男性死亡率始终高于女性（2023年：男性约12/10万 vs 女性9/10万）（可能与男性对重症先心病的易感性更高有关），而非先天性CVD的女性死亡率稍高（或与青春期激素变化、女性更易忽视早期症状有关）【图5】。 这提示我们：CHAs的干预要关注男性新生儿的重症管理，而非先天性疾病则需加强女性青少年的健康监测。根据大致意思生成一个类似的文案 东部省份的死亡率一直高于西部，且下降速度更慢：CHAs的东部死亡率从1990年的23.20/10万降至2023年的15.58/10万，而西部则从15.06降至10.12【图6】。 这背后是东部地区的“三重困境”：地理偏远（如岛屿交通不便）、医疗设施不足、专科医生匮乏。解决之道在于“下沉资源”——在东部建立区域儿科心脏中心，培训当地医生，推广远程医疗技术。根据大致意思生成一个类似的文案 GBD2021和2023两个数据集的趋势高度重合，说明研究结果的稳健性。两条GAM曲线几乎重叠（R²>0.97），说明趋势非统计偶然。这增强了研究结论的普适性，为政策制定提供了可靠证据基础。 无论是CHAs还是非先天性CVD，两个版本的DALY率变化曲线几乎一致，这减少了数据来源差异带来的偏差，让我们对结论更有信心【图7】。根据大致意思生成一个类似的文案 IF3.4！10天接收！GBD 2023小众选题轻松“水”三区！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF3.4！10天接收！GBD 2023小众选题轻松“水”三区！根据大致意思生成一个意思一样的标题 aGVHD是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的严重并发症，由供体T细胞攻击宿主组织引发，常导致肠道和肝脏损伤。传统免疫抑制疗法效果有限，且肠道微生物群及其代谢物（如胆汁酸）在aGVHD中的作用尚不明确。 郑大一附院郭荣群/韩利杰教授团队在《Journal of Translational Medicine》上发表的题为“多组学分析揭示因肠道菌群失衡和胆汁酸代谢异常导致的急性移植物抗宿主病中免疫反应的反馈放大环路”的研究，通过整合免疫细胞图谱、微生物组和代谢组数据，旨在揭示aGVHD的分子机制，并提出非免疫抑制性治疗策略。 💡研究亮点👇🏻 📌机制创新：超越了传统的“T细胞中心论”，揭示了肠道菌群-胆汁酸代谢-先天免疫/适应性免疫轴的核心作用。 🩺生物标志物：鉴定出多个潜在的诊断或预后生物标志物； 🎯治疗新靶点：文章提出了多种非免疫抑制性的治疗策略 根据大致意思生成一个类似的文案 样本来源 82例allo-HSCT患者（30例aGVHD，52例非aGVHD），采集外周血单核细胞（PBMCs）和粪便样本。 核心方法 单细胞RNA测序（scRNA-seq）：分析12例患者（6例aGVHD vs. 6例非aGVHD）的免疫细胞亚群和基因表达。 16S rRNA测序：鉴定肠道微生物组成。 代谢组学：量化粪便中胆汁酸代谢物。 体外实验：通过LPS和resistin处理THP-1细胞，验证炎症反应。 小鼠模型：构建aGVHD模型，验证关键分子（如IRF7、c-FOS、S100A9）的表达。 数据分析 差异基因表达、细胞通讯网络、GO/KEGG通路富集、随机森林模型等。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39113144/分析该文献总结一个该文献的研究目的 研究人员首先对12例allo-HSCT患者（6例aGVHD、6例非aGVHD）的外周血单核细胞（PBMCs）进行scRNA-seq分析，绘制了免疫细胞图谱【图1】。 结果发现，非aGVHD患者的免疫细胞高表达IRF7、IRF1等基因，这些基因是I型干扰素通路的核心调控因子，能增强病原体清除能力。相反，aGVHD患者的细胞中，AP-1转录因子家族（如FOS、JUN）异常活跃，这些因子是炎症反应的“加速器”，驱动了T细胞的过度激活【图1】。 更直观的是，小鼠模型中小肠组织的免疫荧光染色显示，aGVHD组的CD45+免疫细胞中c-JUN蛋白表达升高，而IRF7表达降低，印证了人体数据的可靠性。根据大致意思生成一个类似的文案 通过细胞通讯网络分析，团队发现IL-1信号在aGVHD患者中显著失调。具体来说，aGVHD患者的造血干细胞和粒细胞样细胞高表达IL1B（IL-1β的前体）、IL1R1（IL-1受体）等促炎分子，而抗炎因子IL1RN（IL-1受体拮抗剂）的表达却不足。 这好比一辆刹车失灵的汽车，IL-1信号持续踩下“油门”，加剧炎症。此外，aGVHD患者血浆中的脂多糖（LPS）和促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）水平升高，进一步激活了IL-1通路【图2】。 值得注意的是，LPS刺激实验表明，外源性LPS能直接上调IL1B表达，说明肠道菌群紊乱导致的LPS泄漏可能是aGVHD的导火索。根据大致意思生成一个类似的文案 抵抗素（由RETN基因编码）通常被视为炎症因子，但本研究却发现了其保护性角色。在非aGVHD患者的粒细胞样细胞中，RETN及其受体CAP1表达显著升高。进一步实验显示，高浓度抵抗素能抑制LPS诱导的IL-1β产生，并下调AP-1家族基因（如FOS、JUN），仿佛为过度活跃的免疫系统“泼了一盆冷水”【图3】。 小鼠模型中小肠组织的免疫荧光也证实，aGVHD组CD45+细胞中抵抗素蛋白减少。这些证据表明，抵抗素可能通过双重机制（抗菌+抗炎）抵御aGVHD。根据大致意思生成一个类似的文案 通过对82例患者粪便的16S rRNA测序，团队发现微生物组成存在显著差异。非aGVHD患者肠道中富集了Clostridia（梭菌纲）和Peptostreptococcaceae（消化链球菌科），这些菌群能产生短链脂肪酸等有益代谢物，促进免疫耐受。 而aGVHD患者则富集Akkermansia muciniphila（阿克曼菌），尽管该菌在某些语境下有益，但在aGVHD背景下，它可能破坏肠道黏液屏障，加剧炎症【图4】。 随机森林模型还将Akkermansia列为aGVHD的关键风险菌，提示微生物干预或能扭转病情。根据大致意思生成一个类似的文案 T细胞是aGVHD的核心效应细胞。scRNA-seq显示，aGVHD患者的αβ T细胞比例升高，且高表达GZMK、CD28等激活标志物，犹如“脱缰野马”般推动炎症。 而非aGVHD患者则富集γδ T细胞，这类细胞具有抗菌功能，且其αβ T细胞高表达KIR3DL2（抑制性受体）和I型干扰素响应基因（如ISG15），形成一道“防御屏障”【图5】。 血浆细胞因子检测进一步验证：aGVHD组IL-17A和IL-4水平升高，符合Th17通路异常激活的特征。根据大致意思生成一个类似的文案 防御素是抗菌肽的重要成员，本研究首次将其与胆汁酸代谢关联。非aGVHD患者的PBMCs高表达DEFA3、DEFA4等防御素基因，尤其在粒细胞中尤为明显。【图6A-B】。 同时，他们的粪便中胆汁酸代谢物如isoCDCA、6-ketoLCA水平更高，这些分子能正向调控防御素表达。 相关性分析显示，Clostridia等有益菌与保护性胆汁酸代谢物呈正相关，而Akkermansia则与促炎代谢物TDCA关联。这揭示了微生物通过胆汁酸“遥控”防御素表达，进而影响免疫稳态的链条。根据大致意思生成一个类似的文案 IF7.5！郑大一附院首创“肠道菌群”研究新思路！接收到发表仅3天！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF7.5！郑大一附院首创“肠道菌群”研究新思路！接收到发表仅3天！根据大致意思生成一个意思一样的标题 肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中NSCLC占比约85%。尽管免疫检查点抑制剂已革新NSCLC治疗，但多数患者仍因肿瘤免疫逃逸和晚期诊断面临预后不良。肿瘤微环境（TME）中，癌细胞的代谢重编程导致乳酸大量积累，近年研究发现乳酸可作为表观遗传修饰底物，通过组蛋白乳酸化调控基因转录，但其在NSCLC免疫逃逸中的作用尚未明确。 郑大一附院的团队在《Cancer Research》上发表的题为“H3K18乳酸化增强非小细胞肺癌的免疫逃逸”的研究，旨在揭示H3K18la在NSCLC免疫逃逸中的具体机制。 💡研究亮点👇🏻 📌机制创新：首次揭示H3K18la-POM121-MYC-PD-L1通路在NSCLC免疫逃逸中的核心作用，将代谢重编程、表观遗传修饰与免疫逃逸紧密联系； 🩺临床转化：为NSCLC治疗提供新策略——糖酵解抑制剂联合抗PD-1免疫治疗，有望克服免疫耐药； 📊科学价值：提出靶向糖酵解联合免疫检查点抑制剂的临床策略，为NSCLC提供新的治疗组合。根据大致意思生成一个类似的文案 临床样本与细胞模型 临床样本：125例NSCLC患者肿瘤组织及58例癌旁正常组织； 细胞系：NSCLC细胞系（NCI-H1299、H1975、LLC）、正常支气管上皮细胞BEAS-2B； 动物模型：C57BL/6J小鼠LLC异种移植模型。 关键实验技术 代谢分析：乳酸含量检测、细胞外酸化率（ECAR）测定； 表观遗传与分子生物学：ChIP-seq/PCR（组蛋白结合位点）、双荧光素酶报告基因（启动子活性）、siRNA/过表达（基因功能验证）； 免疫功能分析：CD8+T细胞分离与共培养、流式细胞术（T细胞表型/功能）、免疫组化（IHC）； 体内实验：肿瘤生长监测、CD8+T细胞耗竭、联合治疗（糖酵解抑制剂+抗PD-1）。 分析方法 多组学技术结合：ChIP-seq鉴定H3K18la靶基因，RT-PCR和免疫印迹验证表达变化。 体外共培养模型：模拟肿瘤细胞与CD8+T细胞互作，直接评估免疫细胞毒性。 体内基因敲低模型：使用shRNA稳定敲低LDHA/B，并结合CD8+T细胞耗竭实验，明确免疫依赖效应。 临床相关性分析：基于TCGA数据库和患者样本，验证H3K18la与预后的关联。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39137401/分析该文献总结一个该文献的研究目的 只要一个 分析该文献总结该文献的研究意义与创新 研究团队首先检测了临床NSCLC组织中的乳酸化水平。结果发现，与癌旁正常组织相比，NSCLC组织中泛乳酸化（pan-Kla）和H3K18la水平显著升高，且这种升高与肿瘤分期、T分类正相关，提示其可作为预后不良的生物标志物【图1A】。 免疫组化评分显示，H3K18la在肿瘤组织中的免疫反应评分（IRS）远超正常组织【图1E-F】，且随疾病进展而加剧【图1G-H】。 这好比肿瘤细胞在高速糖酵解中“疯狂产酸”，给组根据大致意思生成一个类似的文案 为验证H3K18la的功能，研究团队使用了两种策略： 药物抑制：用糖酵解抑制剂2DG和Oxamate处理肺癌细胞，有效降低了细胞内的乳酸水平和H3K18la【图2B-E】。 基因敲低：同时敲低催化乳酸生成的两个关键酶LDHA和LDHB，能最有效地阻断乳酸的产生和H3K18la的修饰【图2F-G】。 在体外实验中，将经过上述处理的肺癌细胞与CD8+T细胞（免疫系统的“杀手”细胞）共培养【图2J】。结果发现，当肺癌细胞的H3K18la被“剥夺”后，CD8+T细胞重新焕发了活力，其增殖能力和杀伤因子（如GzMB和IFNγ）的分泌显著增强，从而更有效地抑制了肺癌细胞的生长【图2K-M】。 乳酸化水平下降直接逆转了T细胞“瘫痪”状态，仿佛解除肿瘤对免疫细胞的“代谢枷锁”。根据大致意思生成一个类似的文案 体外实验的结果需要在活体动物模型中得到验证。研究人员将敲除了LDHA/B的肺癌细胞移植到小鼠体内，形成了“代谢缺陷型”肿瘤。在小鼠模型中，移植LDHA/B-DKO的LLC肺癌细胞后，小鼠肿瘤体积比对照组小60%，重量轻50%【图3X-C】。 与对照组相比，这些肿瘤生长缓慢，体积小得多。对肿瘤组织进行分析发现，其内部乳酸和H3K18la水平确实下降【图3D-E】。最关键的是，肿瘤内部浸润的CD8+T细胞不仅数量更多，而且处于“战斗状态”的比例更高（表现为效应表型CD44hiCD62Llo，增殖标志Ki67阳性，并分泌大量GzMB、IFNγ和TNFα等杀伤性分子）【图3F-H】。 当研究人员特意清除掉小鼠体内的CD8+T细胞后，抑制乳酸化带来的抑瘤效果就大大减弱了。这直接证明了其效果依赖于CD8+T细胞。根据大致意思生成一个类似的文案 H3K18la是一种表观修饰，直接调控基因表达。研究团队运用了染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）这一“雷达”技术，发现H3K18la高度富集在POM121基因的启动子区域【图4a-b】——POM121是核孔复合物的成分，负责转运蛋白质进细胞核。 分析结果显示，H3K18la会结合在核孔膜蛋白POM121的基因启动子区域，直接激活其转录【图4E】；而糖酵解抑制剂（2DG/oxamate）会减少H3K18la和EP300（乳酸化转移酶）在POM121启动子的结合【图4F】，导致POM121 mRNA和蛋白水平下降【图4G-K】。 Actinomycin D实验显示，oxamate不改变POM121 mRNA的半衰期【图4I】——说明H3K18la是直接调控POM121的转录，而非降解。H3K18la就像一把“ 钥匙”，打开了POM121的基因开关，为后续的免疫逃逸铺路。根据大致意思生成一个类似的文案 POM121是核孔复合体的组成部分，主要负责调控大分子物质在细胞核和细胞质之间的运输。那么，它又是如何影响免疫检查点PD-L1的呢？ 研究发现，过表达POM121会促进著名致癌蛋白MYC从细胞质进入细胞核。进入核内的MYC能够结合到PD-L1基因的启动子上，直接启动PD-L1的转录和表达。反之，敲低POM121则会抑制这一过程【图5A-C】。 更重要的是，在共培养实验中，POM121通过MYC介导的PD-L1上调，抑制了CD8+T细胞的杀伤功能；而敲低MYC则可以逆转这种抑制【图5D-H】。根据大致意思生成一个类似的文案 本研究系统论证了H3K18la-POM121-MYC-PD-L1轴在NSCLC免疫逃逸中的核心作用，从代谢异常到表观遗传修饰，再到免疫微环境重塑，形成了完整的机制链条。同时通过体内外实验验证了靶向该通路的治疗潜力，为改善NSCLC免疫治疗疗效提供了重要依据。根据大致意思生成一个类似的文案 IF16.6！恭喜郑大一附院用国自然热点“乳酸化”拿下双一区TOP！根据大致意思生成一个一样的标题 IF16.6！恭喜郑大一附院用国自然热点“乳酸化”拿下双一区TOP！根据大致意思生成一个一样的标题 IF16.6！恭喜郑大一附院用国自然热点“乳酸化”拿下双一区TOP！根据大致意思生成一个一样的标题 NKTCL患者临床预后差，中位生存期仅约6个月，且早期诊断困难。近年研究表明，肠道微生物群通过“微生物-肠道-淋巴瘤轴”影响癌症发展，但NKTCL与肠道菌群的具体关联尚不明确。郑大一附院的研究团队在《Gut》上发表的题为“产丁酸盐的普氏粪杆菌通过抑制JAK-STAT通路抑制自然杀伤/T细胞淋巴瘤”的文章首次将F. prausnitzii的减少与NKTCL预后直接关联，并深入解析丁酸盐通过组蛋白乙酰化调控JAK-STAT通路的分子机制。💡研究亮点👇🏻📊临床价值：丁酸盐或F. prausnitzii补充可能成为辅助治疗策略，尤其适用于传统化疗耐药患者。🧪机制创新：阐明“菌群-代谢物-表观遗传-信号通路”完整轴心：F. prausnitzii → 丁酸盐 → HDAC抑制 → H3K27ac↑ → SOCS1转录↑ → JAK-STAT抑制 → 肿瘤消退。根据大致意思生成一个类似的文案 研究方法队列设计：横断面研究纳入2个中国NKTCL队列（发现队列30例患者+20例健康对照；验证队列12例患者+13例对照）及1个韩国公开队列（41例患者），均进行宏基因组测序。生存分析采用单变量/多变量Cox回归模型，调整预后指数（PINK-E评分）。功能验证模型体内实验：构建RMA、EL4（小鼠NKTCL模型）和YT（人源异种移植）小鼠模型，口服补充活菌/丁酸盐。体外实验：使用3个人NKTCL细胞系（KHYG-1、NKYS、YT），处理方式包括：长双歧杆菌培养上清（FP-CS）、热灭活菌体、丁酸钠溶液。多组学分析：代谢组（GC-MS检测丁酸盐）、RNA测序、ChIP-seq（组蛋白修饰）、Western blot、免疫组化。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39653411/分析该文献的研究创新与意义 研究团队首先对比了NKTCL患者和健康人的肠道微生物组成，结果发现患者的肠道物种多样性显著降低，而有害菌群开始占据上风。更关键的是，一种本应丰富的“益菌”——Faecalibacterium prausnitzii（简称F. prausnitzii）在患者肠道中严重匮乏。这种细菌是丁酸盐的主要生产者，而丁酸盐被誉为肠道健康的“守护神”。通过大数据分析，F. prausnitzii的减少与患者更短的生存期强烈相关：存活率高的患者，其肠道内这种细菌的水平接近健康人；而存活率低的患者，则几乎看不到它的踪影【图1G-I】。 这一发现在中国和韩国队列中均得到验证，仿佛在说：肠道里少了一种细菌，癌症就可能更猖獗。根据大致意思生成一个类似的文案 光有相关性还不够，团队在小鼠模型中模拟了NKTCL肿瘤生长。当给小鼠补充活体F. prausnitzii后，肿瘤体积和重量显著缩小，肿瘤细胞增殖标志物Ki67也大幅减少【图2B-I】。有趣的是，这种益生菌灌胃非常安全，不会影响小鼠的整体健康。更令人振奋的是，即使先用抗生素清空小鼠的肠道菌群（模拟临床患者使用抗生素的情况），F. prausnitzii的抗癌效果依然坚挺，但加热灭活的细菌则无效。这一结果像一场实战演习，证明补充这种细菌能直接延缓肿瘤进展。根据大致意思生成一个类似的文案 F. prausnitzii如何发挥抗癌作用？团队将细菌的“分泌物”（培养上清液）与NKTCL细胞共培养，发现细胞活力和增殖被强烈抑制，凋亡率则飙升【图3A-I】。通过代谢组学分析，谜底揭开：上清液中丁酸盐浓度极高，而丁酸盐合成通路在存活率低的患者中明显下调【图3L】。更重要的是，NKTCL患者粪便和血液中的丁酸盐水平普遍偏低，而补充F. prausnitzii的小鼠则丁酸盐飙升【图3N-Q】。根据大致意思生成一个类似的文案 丁酸盐是否真能抗癌？体外实验中，用丁酸钠处理NKTCL细胞，可见细胞活力下降和凋亡增加，且呈浓度和时间依赖性【图4A-I】。Western blot显示凋亡标志物（如Cleaved Caspase-3）上调【图4J-O】。根据大致意思生成一个类似的文案 体内实验更令人振奋：给淋巴瘤小鼠饮用含丁酸盐的水（100 mM或300 mM），肿瘤负荷减轻、Ki67阳性率降低，生存期延长【图5B-H, K-O】。高浓度丁酸盐效果更强，且小鼠粪便和血浆丁酸盐水平同步升高【图5I, J】。甚至在裸鼠模型中，丁酸盐与FP-CS效果相当。这些证据像一场“围剿”，证实丁酸盐是直接抑瘤的分子武器。根据大致意思生成一个类似的文案 抗癌的分子机制是什么？RNA测序显示，丁酸盐能抑制JAK-STAT通路——一条在NKTCL中过度活跃、促进肿瘤生长的“加速通道”。进一步发现，丁酸盐大幅提升了SOCS1蛋白的表达，而SOCS1是JAK-STAT的天然“刹车器”【图6A-G】。在肿瘤组织中，丁酸盐处理的小鼠SOCS1升高，而磷酸化STAT3（通路激活标志）下降【图6H-J】。这意味着丁酸盐通过拉起SOCS1这个“手刹”，强行减缓了癌症进程。根据大致意思生成一个类似的文案 最后，团队深入基因组层面，发现丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），增强了组蛋白H3的乙酰化水平，这是一种表观遗传修饰，相当于打开了基因的“开关”【图7A-D】。染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）显示，丁酸盐特意在SOCS1基因的启动子区域增加了组蛋白乙酰化标记，从而促进SOCS1转录【图7K-M】。这一机制不依赖传统的G蛋白偶联受体，突出了表观遗传的核心角色。好比丁酸盐在DNA上贴了一个“加速符”，让刹车基因SOCS1高效表达，最终截停癌症信号。根据大致意思生成一个类似的文案 本研究通过多队列临床数据与多层次实验验证，确立了F. prausnitzii及其代谢物丁酸盐在抑制NKTCL中的关键作用，并揭示其通过表观遗传调控SOCS1-JAK-STAT通路的新机制。这为开发益生菌导向的NKTCL疗法提供了理论依据和转化前景。根据大致意思生成一个类似的文案 IF26.2！不愧是郑大一附院，“肠道菌群”研究拿下BMJ子刊《Gut》！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF26.2！不愧是郑大一附院，“肠道菌群”研究拿下BMJ子刊《Gut》！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF26.2！不愧是郑大一附院，“肠道菌群”研究拿下BMJ子刊《Gut》！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF26.2！不愧是郑大一附院，“肠道菌群”研究拿下BMJ子刊《Gut》！根据大致意思生成一个意思一样的标题 传统上，2型糖尿病被视为中老年代谢性疾病，但近年来，其在青少年和年轻人中的发病率显著上升，构成了新的全球健康挑战。早发性2型糖尿病与更长的血糖异常期、更快的疾病进展以及更高的并发症风险相关。 哈医大2017级预防医学专业本科生谢金池为第一作者在《Bmj-british Medical Journal》上发表的题为“1990-2019年全球青少年和年轻成人2型糖尿病负担：2019年全球疾病负担研究的系统分析”的研究基于2019年全球疾病负担研究数据，首次全面描述了全球早发性2型糖尿病的流行病学特征、时间趋势、性别与地区差异，并量化了可归因风险因素的贡献。根据大致意思生成一个类似的文案 传统上，2型糖尿病被视为中老年代谢性疾病，但近年来，其在青少年和年轻人中的发病率显著上升，构成了新的全球健康挑战。早发性2型糖尿病与更长的血糖异常期、更快的疾病进展以及更高的并发症风险相关。 哈医大2017级预防医学专业本科生谢金池为第一作者在《Bmj-british Medical Journal》上发表的题为“1990-2019年全球青少年和年轻成人2型糖尿病负担：2019年全球疾病负担研究的系统分析”的研究基于2019年全球疾病负担研究数据，首次全面描述了全球早发性2型糖尿病的流行病学特征、时间趋势、性别与地区差异，并量化了可归因风险因素的贡献。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36740855/分析该文献总结一个该文献的研究背景 只要一个 总结一个该文献的研究目的只要一个 数据来源 全球疾病负担研究2019项目，覆盖204个国家和地区15-39岁人群的糖尿病数据（1990-2019年）。 核心指标 年龄标准化发病率、残疾调整生命年（DALY）率、死亡率。 15种风险因素（行为/环境/代谢）的归因DALY比例（排除酒精和高血糖，因争议或默认100%归因）。 统计分析 趋势计算：Joinpoint回归估算年均变化百分比（AAPC）； 亚组比较：按性别、年龄组（5年间隔）、社会人口指数（SDI：高/高中/中/低中/低五类）分组； 风险因素：归因DALY占总DALY的比例。根据大致意思生成一个类似的文案 分析该文献的理论创新 只要一个 分析该文献的 方法创新 只要一恶搞 分析该文献的重要研究意义 分析该文献的重要研究意义 只要一个 研究显示，从1990到2019年，全球青少年2型糖尿病的年龄标准化发病率（每10万人）从117.22激增至183.36，伤残调整寿命年（DALY率，衡量疾病总负担的指标）也从106.34上升至149.61。 这意味着，不仅患病人数增加，疾病导致的早逝和残疾问题也日益严重。相比之下，死亡率虽仅从0.74微增至0.77，但背后隐藏着地区不平等——高社会人口指数（SDI）国家死亡率下降，而中低SDI国家却出现上升趋势。 尤其值得注意的是，中低SDI国家（如部分东南亚和大洋洲地区）成为“重灾区”，发病率最高，这与快速城市化带来的饮食结构变化和医疗资源不足密切相关【图1】。根据大致意思生成一个类似的文案 这是研究中最具洞察力的发现之一：疾病负担在男女之间的差异，会随着年龄段和国家发展水平而“反转”。根据大致意思生成一个类似的文案 30岁以下的女性更脆弱：在30岁之前，女性的发病、DALY和死亡风险普遍高于男性，尤其是在低SDI国家。研究人员推测，这可能与女性特有的因素有关，如妊娠期糖尿病（这大大增加了未来患T2D的风险）和多囊卵巢综合征。在欠发达地区，女性可能还面临更少的医疗资源和更差的代谢健康管理。根据大致意思生成一个类似的文案 30岁以上的反转：当年龄超过30岁，除了低SDI国家，男性的疾病负担开始反超女性。这可能与男性在中青年时期更普遍存在的不良生活方式（如吸烟、饮酒、高压力）有关。根据大致意思生成一个类似的文案 研究分析了15个风险因素对DALY的贡献比例，得出了清晰且重要的结论。高体重指数（BMI）是全球所有地区早发性T2D的首要风险因素，且其贡献比例从1990年到2019年还在大幅上升。可以说，肥胖是推动这场年轻化浪潮的最主要引擎。 在高SDI国家，除了肥胖，吸烟、环境颗粒物污染、缺乏运动、高加工肉类和含糖饮料饮食也是主要帮凶。 在低SDI国家，风险因素图谱则显得更为“传统”，固体燃料造成的室内空气污染和水果摄入不足占据了更大比重。 性别差异：女性因肥胖和缺乏运动承担的负担更重。此外，女性受二手烟的危害显著高于男性（贡献比例12.30% vs 6.37%），而男性则更多受主动吸烟影响【图5】。根据大致意思生成一个类似的文案 然而，不同风险因素的贡献度在各地区存在差异【图6】。 2019年数据显示，与社会人口指数较低的国家相比，社会人口指数较高的国家中，早发性2型糖尿病的 DALY 因素更多归因于高体重指数（84.42% vs 52.08%）、吸烟（12.72% vs 4.48%）、环境颗粒物污染（12.11% vs 6.63%）、低体力活动（9.14% vs 2.74%），以及高加工肉类（12.98% vs 5.11%）、红肉（11.09% vs 3.04%）和含糖饮料（9.47% vs 2.39%）的饮食结构。 相比之下，当社会人口指数较低的国家与较高国家进行对比时，家庭固体燃料空气污染（17.25% vs 0.07%）和低水果摄入饮食（8.59% vs 6.16%）对 DALY 的贡献度更高。根据大致意思生成一个类似的文案 除高体重指数呈现上升趋势外【图7】，不同风险因素的贡献度未随年龄变化。根据大致意思生成一个类似的文案 早发性2型糖尿病已成为全球范围内日益严峻的健康问题，尤其在社会人口统计学指数处于中低水平的国家更为突出。针对30岁以下女性群体，需要采取针对性干预措施予以重点关注。过去30年间，高体重指数始终是各国早发性2型糖尿病负担的主要归因风险因素。此外，不同社会经济发展水平国家中青少年及年轻成人2型糖尿病的可变归因风险因素差异，凸显了制定专项干预措施应对这一全球性健康挑战的重要性。根据大致意思生成一个类似的文案 IF43！哈医大本科生一作用GBD拿下顶刊《BMJ》，纯生信天花板！根据大致意思生成一个意思一样的标题 肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症和第三大致死癌症，约70-90%的病例为HCC。由于多数患者确诊时已处于晚期，无法手术切除，治疗选择有限且预后较差。 郑大一附院的研究团队在《Signal Transduction And Targeted Therapy》上发表的题为“药物洗脱微球经动脉化疗栓塞联合阿帕替尼治疗不可切除肝细胞癌的疗效比较：一项随机、前瞻性、多中心III期临床试验”的研究，旨在比较载药微球经动脉化疗栓塞术（DEB-TACE）联合阿帕替尼与DEB-TACE单药治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的疗效和安全性。根据大致意思生成一个类似的文案 试验设计 类型：随机、前瞻性、多中心III期试验（中国12家中心注册号ChiCTR2000041170）。 分组：243例uHCC患者按1:1随机分入联合组（DEB-TACE+阿帕替尼，n=122）或单药组（DEB-TACE，n=121）。 终点指标 主要终点：无进展生存期（PFS）。 次要终点：总生存期（OS）、基于mRECIST的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）、治疗相关不良事件（TRAEs）。 参与者特征 纳入标准包括年龄18-75岁、BCLC B或C期、Child-Pugh A/B级、无既往TACE或靶向治疗史。 干预措施 DEB-TACE：使用CalliSpheres载药微球（100-300μm或300-500μm）加载多柔比星或表柔比星，必要时加用PVA颗粒栓塞。 联合组：DEB-TACE后3-5天口服阿帕替尼（500mg/日），后续TACE前暂停3天。 疗效评估：治疗后4-6周通过增强MRI/CT扫描，按mRECIST和RECIST 1.1标准评估肿瘤反应。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39532849/分析该文献总结一个该文献的研究目的 研究共纳入243例uHCC患者，按1:1随机分为DEB-TACE组（121例）和DEB-TACE+阿帕替尼组（122例）。患者基线特征在两组间高度均衡，包括性别、年龄、体力状态（ECOG PS）、肿瘤大小、门静脉侵犯情况、肝功能（Child-Pugh分级）等关键指标均无显著差异【表1】。这意味着两组患者的初始病情“站在同一起跑线”，为后续疗效对比奠定了公平基础。根据大致意思生成一个类似的文案 根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST），联合治疗组的客观缓解率（ORR）达到56.6%，显著高于单药组的38.8%；疾病控制率（DCR）也以89.3% vs. 80.2%领先【表2】。 这意味着联合治疗能让超过一半的患者肿瘤显著缩小（部分缓解，PR）甚至完全消失（完全缓解，CR），且近90%的患者病情得到有效控制，而单药组仅约40%的患者能达到PR/CR。根据大致意思生成一个类似的文案 总生存期（OS）：联合治疗组中位OS为23.3个月，比单药组的18.9个月延长了近4.5个月，死亡风险降低47.4%（HR=0.526）【图2a】。 无进展生存期（PFS）：联合治疗组中位PFS为7.1个月，显著长于单药组的5.2个月，疾病进展风险降低43.6%（HR=0.564）【图2b】。根据大致意思生成一个类似的文案 BCLC B期（中期）：联合治疗组中位OS（28.4个月 vs. 24.2个月）和PFS（8.4个月 vs. 6.0个月）均显著延长【图2c、d】。 BCLC C期（晚期）：联合治疗组中位OS（19.5个月 vs. 17.7个月）和PFS（6.6个月 vs. 4.9个月）仍优于单药组【图2e、f】。 此外，联合治疗组的1年生存率（86.1% vs. 71.9%）也显著更高，进一步印证了其长期生存优势。根据大致意思生成一个类似的文案 在介入手术中，有时会观察到一种称为“血管湖”（Vascular Lake, VL）的现象，即造影剂在肿瘤内聚集形成湖泊状影像。本研究通过一个典型病例的系列影像，生动展示了这一现象及其意义【图3】。 研究发现，出现VL往往是栓塞彻底、疗效较好的一个标志。该病例在首次DEB-TACE出现VL，经过联合治疗后，肿瘤最终获得了完全缓解（CR）。 虽然亚组分析显示VL本身在两组中对预后的影响无显著差异，但它提示了积极的治疗反应。这个案例完美印证了联合方案的成功：从初次介入的积极征兆，到联合用药后的持续缓解，最终实现了理想的治疗结局。根据大致意思生成一个类似的文案 DEB-TACE相关不良事件：两组在发热、疼痛、胃肠道反应等方面无显著差异，但联合组在第二次DEB-TACE时肝动脉变细（34.5% vs. 21.7%）和痉挛（16.8% vs. 9.6%）发生率较高【表3】，经对症处理后可缓解。根据大致意思生成一个类似的文案 阿帕替尼相关不良事件：常见包括高血压（43.4%）、手足综合征（40.7%）、疲劳（37.2%）和腹泻（22.1%），多数为1-2级，通过剂量调整或暂停用药可管理【表4】。 总而言之，联合疗法的安全性是可控的。虽然增加了阿帕替尼特有的一些副作用，但并未带来不可预料的严重安全风险。医生和患者需要做的，就是积极管理这些预期内的副作用。根据大致意思生成一个类似的文案 这项严谨的三期临床试验有力地证明，对于不可切除的肝癌，DEB-TACE与阿帕替尼的联合是一个“1+1>2”的策略。它不仅在统计数字上显著改善了患者的生存期和肿瘤缓解率，更在机制上实现了局部栓塞与全身抗血管生成的完美协同，有效控制了肿瘤进展和转移。根据大致意思生成一个类似的文案 IF52.7！恭喜郑大一附院韩新巍团队斩获国产神刊《STTT》！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF52.7！恭喜郑大一附院韩新巍团队斩获国产神刊《STTT》！根据大致意思生成一个意思一样的标题 靶向放射性核素治疗（TRT）是治疗转移性癌症的重要手段，但传统放射性配体存在肿瘤保留不足与血液清除过快的矛盾：多数治疗性核素半衰期为3-10天，而传统配体通过可逆结合靶点，导致肿瘤内滞留时间短，难以达到有效辐射剂量。 因此，开发肿瘤特异性不可逆结合的配体策略，成为解决这一矛盾的关键。 今天给大家分享的是北京大学的研究团队在《Nature》（中科院1区；IF=48.5）的一项研究“共价靶向放射性配体增强放射性核素治疗”。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38778111/分析该文献 总结一个该文献的研究目的 只要一个 总结一个该文献的方法创新 总结该文献的机制创新 只要一恶搞 总结一个该文献的临床意义只要一个 总结一个该文献的研究方法 研究团队的核心创新在于将 “点击化学”SuFEx 应用于放射性药物设计。 CTR工作机制（如图1b所示，CTR是一种三功能偶联物，包含）： 靶向配体：负责识别并结合肿瘤特异性蛋白（如FAP）。 放射性核素：提供治疗性辐射。 SuFEx战争头：一种化学惰性的硫氟基团，在血液循环中保持稳定（生物正交性）。 关键点：当CTR通过配体与靶蛋白结合后，SuFEx战争头被精确地放置在靶蛋白口袋内的特定氨基酸残基（如酪氨酸Y210/Y450）附近。这种“邻近效应”触发了SuFEx反应，使CTR与靶蛋白形成不可逆的共价键。 理性设计流程： 如图1c所示，该策略并非盲目尝试。研究团队首先通过分子对接确定修饰位点（图1d），然后计算筛选靶点蛋白口袋内可用于连接的氨基酸残基（考虑可及表面积、距离、pKa等），最后进行基于结构的药物设计和实验验证。根据大致意思生成一个类似的文案 研究选择了成纤维细胞活化蛋白 作为概念验证的靶点，因为FAP在多种癌症的肿瘤基质中高表达，而基于FAPI-04的疗法因其在肿瘤中滞留时间短而疗效有限。 体外验证不可逆结合： SDS-PAGE实验：如图2b所示，与FAPI-04相比，SuFEx工程化的FAPI-pFS和FAPI-mFS与FAP蛋白结合后，即使经过变性处理，依然保持结合，证明其结合是不可逆的。 质谱分析：图2c明确证实，共价连接确实发生在预设的酪氨酸残基上（FAPI-pFS连接Y210，FAPI-mFS连接Y450）。分子动力学模拟也显示了连接后的复合物结构非常稳定（图2d）。 细胞实验：在表达FAP的细胞中，CTR-FAPIs显示出更快、更高（约4倍）的摄取，并且其细胞内滞留半衰期（~39小时）远超FAPI-04（2.8小时），延长了13.9倍（图2e, f）。根据大致意思生成一个类似的文案 体内成像显示卓越性能： PET/CT成像：在荷瘤小鼠模型中，与[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04相比，[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-mFS的肿瘤摄取显著提高了257%（图3a, b）。更重要的是，其背景清除迅速，主要通过肾脏排泄，在其他主要器官中积累可忽略不计，从而获得了极高的肿瘤/本底对比度。 关键对照实验：图3c显示，将SuFEx战争头水解后得到的FAPI-mHS，其肿瘤摄取与FAPI-04一样低，有力证明了SuFEx共价战争头是提升肿瘤摄取的关键，而非其他非特异性因素。 初步临床研究令人鼓舞： 在一项研究者发起的小型临床试验中，对两名甲状腺髓样癌患者进行了成像。 [⁶⁸Ga]Ga-FAPI-mFS比[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04检测到更多的可疑病灶（8个 vs 4个），并且肿瘤/正常组织比值更高（图3f）。 术后病理证实了这些病灶为FAP高表达的转移灶。这表明CTR策略在临床应用中具有更高灵敏度。 根据大致意思生成一个类似的文案 动态PET成像使用半衰期更长的⁸⁶Y模拟¹⁷⁷Lu，显示[⁸⁶Y]Y-FAPI-mFS在肿瘤中的滞留时间极长，其曲线下面积是FAPI-04的13倍（图4a-c）。 在治疗实验中，两轮[¹⁷⁷Lu]Lu-FAPI-mFS治疗（总剂量66.6 MBq）实现了几乎完全的肿瘤消退，且在50天的观察期内无复发。而使用相同或更高剂量的[¹⁷⁷Lu]Lu-FAPI-04治疗，肿瘤仍持续生长（图4d-f）。根据大致意思生成一个类似的文案 α粒子杀伤力更强，但对肿瘤滞留要求更高。研究在细胞系衍生模型和更具临床相关性的唾液腺导管癌患者来源异种移植模型 中进行了测试。 [²²⁵Ac]Ac-FAPI-mFS展现了强大的抗肿瘤效果，能有效抑制PDX模型中的肿瘤生长（图5d-f），这证明了该策略对于肿瘤微环境靶点同样有效。根据大致意思生成一个类似的文案 为了证明CTR策略并非仅限于FAP，研究团队将其应用于已获批的前列腺癌治疗药物PSMA-617（Pluvicto）上。通过类似的理性设计，得到了CTR-PSMA。 结果：[⁶⁸Ga]Ga-CTR-PSMA在小鼠前列腺癌模型中的肿瘤摄取显著高于[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617（图5h）。 治疗效益：[¹⁷⁷Lu]Lu-CTR-PSMA也表现出比[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617更强的肿瘤抑制效果（图5i）。 意义：这表明SuFEx-CTR是一个可推广的平台技术，有望改造多种现有的靶向放射性药物，全面提升其性能。根据大致意思生成一个类似的文案 这项研究是放射性药物领域的一个重大突破。它成功地将共价药物的理念与靶向放射性核素治疗相结合，创建了CTR这一全新平台：解决了传统放射性配体“滞留时间短”的痛点，通过不可逆共价连接，实现了肿瘤内辐射剂量的倍增；既显著提升了治疗效果，又保持了优异的药代动力学（快速清除、高信噪比成像），而且其理性设计方法具有普适性，可广泛应用于FAP、PSMA乃至其他合适靶点！根据大致意思生成一个类似的文案 IF48.5！北大新药登顶Nature，创刊50年首次发表！根据大致意思生成一个意思一样的标题 色氨酸（Tryptophan, Trp）不仅是人体必需的氨基酸，还像一把“代谢瑞士军刀”，通过多种途径调控免疫、神经和细胞功能。然而，在癌症中，Trp代谢常常失控，成为肿瘤免疫逃逸的“帮凶”。 郑州大学第一附属医院闫东明教授团队在《Molecular Cancer》上发表的题为“色氨酸代谢与信号传导在癌症中的分子机制及治疗意义”的研究，通过单细胞测序、LC-MS/MS代谢组学、TCGA数据挖掘等多组学技术，首次系统绘制了癌症中色氨酸代谢的“异常图谱”，全方位揭示了色氨酸代谢失衡如何推动癌症进展。 💡研究思路借鉴👇🏻 🔨差异表达挖掘：利用TCGA/REMBRANDT数据库，对比正常组织与肿瘤中IDO/TDO/KMO等关键酶的表达差异； 🔩预后关联验证：通过Kaplan-Meier生存分析，验证色氨酸代谢酶与患者总生存期（OS）/无进展生存期（PFS）的关系； 📝单细胞互作分析：解析肿瘤微环境中免疫细胞与代谢酶的空间分布及信号交叉； 💻代谢通路建模：结合代谢组数据，构建色氨酸→Kyn→AHR通路的调控网络，寻找潜在干预节点。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39472902/分析该文献总结一个该文献的研究背景 只要一个 总结一个该文献的研究目的 总结一个该文献的研究方法 样本来源： 公共数据库挖掘：利用TCGA、REMBRANDT、TARGET等数据库，分析Trp代谢相关基因（如IDO、TDO）的表达与肿瘤分级、预后的关联。 试验设计： 细胞实验：使用多种癌细胞系（如胶质瘤U87MG、结直肠癌HCT116、乳腺癌MCF-7等），开展抑制剂处理（如IDO抑制剂1-MT、TDO抑制剂680C91）、信号通路验证（如IDO/Kyn/AHR通路）及耐药性分析。 动物模型：构建原位肿瘤模型（如GL261胶质瘤小鼠模型）、皮下移植模型、人源肿瘤异种移植（CDX）模型，评估靶向治疗的体内疗效及机制。 通路验证：通过基因敲除/过表达、抑制剂干预，验证Trp代谢通路（如Kynurenine通路）对肿瘤免疫抑制、细胞增殖的调控作用。 核心分析 联合治疗探索：测试Trp代谢抑制剂与化疗（如TMZ）、免疫治疗（如PD-1抑制剂）、溶瘤病毒（如Delta-24-RGD）的协同效应。 临床标本分析：对患者手术标本、血清样本进行免疫组化染色、代谢物检测，分析Trp代谢酶（如IDO）表达与肿瘤病理特征（如分级、转移）的关联。根据大致意思生成一个类似的文案 Trp必须从食物中获取，如火鸡、鸡蛋、豆腐等常见食材。进入人体后，它通过三条主要途径代谢： 犬尿氨酸途径（KP）：超过95%的Trp经此降解，产生犬尿氨酸（Kyn）等免疫抑制分子，最终生成能量货币NAD+。 血清素途径：约1%的Trp转化为血清素（5-HT），影响情绪和睡眠，其衍生物褪黑素更是生物钟的“调节器”。 吲哚途径：肠道微生物将Trp转化为吲哚衍生物（如IPA），通过芳香烃受体（AHR）维护肠道屏障。 在癌症中，KP途径常被“劫持”：肿瘤细胞高表达IDO1和TDO等酶，大量消耗Trp、积累Kyn，营造一个“免疫荒漠”环境——T细胞因“饥饿”而失能，免疫抑制细胞则趁虚而入。这幅代谢地图【图1】清晰展示了Trp如何从营养源演变为肿瘤的“帮凶”。根据大致意思生成一个类似的文案 要研究色氨酸代谢，首先需精准测量其分子“足迹”。 文章指出，技术手段如ELISA、液相色谱-质谱（LC-MS）等，能够从血液、组织样本中定量Trp及其代谢物。 例如，超高效液相色谱-串联质谱（UHPLC-ESI-MS/MS）技术像“分子显微镜”，能同时追踪KP中的多种代谢物，揭示它们与免疫细胞浸润、神经功能的关联。根据大致意思生成一个类似的文案 Trp代谢酶在多种癌症中异常高表达，且与不良预后紧密相关。 胶质瘤：IDO1和TDO的上升伴随Treg细胞增多，患者生存期缩短【图3】。TCGA数据证实，IDO1表达与肿瘤分级成正比，宛如肿瘤的“恶性计分器”。 消化系统癌：结直肠癌（CRC）中SLC7A5转运蛋白过度活跃，加速Trp摄取；胰腺癌（PC）的IDO1支持肿瘤细胞“偷用”Trp合成核苷酸，促进增殖。 乳腺癌和肺癌：IDO1表达关联化疗耐药，而Kyn水平升高预示免疫治疗响应差。 这些异常表达就像癌症的“代谢指纹”，不仅能判断肿瘤恶性程度，还能预测患者生存期（如IDO高表达的患者总生存期更短）。根据大致意思生成一个类似的文案 胶质瘤是Trp代谢失调的“典型代表”。IDO1和TDO的高表达导致Kyn堆积，激活AHR通路，进而增强肿瘤细胞迁移力（通过上调AQP4水通道蛋白）。 更狡猾的是，肿瘤干细胞（GSCs）通过OCT4/SOX2转录因子上调TDO，招募M2巨噬细胞和Tregs，构建一道“细胞屏障”抵御免疫攻击。 靶向策略（如IDO抑制剂1-MT、溶瘤病毒Delta-24-RGD）能打破这种屏障。例如，Delta-24-RGD病毒在裂解肿瘤细胞的同时，激发CD8+ T细胞响应。【图4】展示了这种多方位的治疗博弈，强调联合免疫疗法的重要性。根据大致意思生成一个类似的文案 色氨酸代谢在消化系统癌症中扮演双重角色： 结直肠癌（CRC）：IDO1产生的Kyn通过激活CDC20促进细胞增殖【图5a】。有趣的是，肠道菌群衍生的吲哚代谢物（如IAA）却能抑制肿瘤，体现了“微生物盟友”的潜力。 胰腺癌（PC）：IDO1为肿瘤提供“代谢燃料”，支持嘌呤合成；但另一方面，菌群代谢物3-IAA能通过增加ROS抑制肿瘤，提示饮食干预（如高Trp饮食）可能增强化疗效果【图5b】。 肝癌（HCC）：TDO2高表达驱动Kyn-AHR-IL-6轴，促进细胞生长；而KMO酶则可能起抑癌作用，其低表达与预后不良相关【图5c】。 胃癌（GC）：Kyn诱导NK细胞铁死亡，削弱免疫监视，这解释了为何恢复NK功能是治疗关键【图5d】。 这些机制说明消化系统癌症“各有各的代谢花招”，针对不同靶点的治疗才能精准打击。根据大致意思生成一个类似的文案 研究表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）能够上调IDO和TDO，导致对赫赛汀（曲妥珠单抗）治疗的耐药。此外，酶KMO的表达能激活β-连环蛋白（β-catenin）信号，增强乳腺癌细胞的干细胞特性（干性），使其更具攻击性和耐药性【图6】。 根据大致意思生成一个类似的文案 这篇综述权威地论证了色氨酸代谢是连接肿瘤细胞代谢重编程与免疫逃逸的关键枢纽。尽管靶向该通路的临床转化之路比预想的更为坎坷，但其在癌症生物学中的核心地位毋庸置疑。未来的研究需要通过更精细的机制探索、更合理的药物设计和更精准的患者分层，将这一重要通路的治疗潜力转化为真正的临床获益。根据大致意思生成一个类似的文案 IF33.9！郑大一附院最新国自然研究，手把手教你复现高分思路！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF33.9！郑大一附院最新国自然研究，手把手教你复现高分思路！根据大致意思生成一个意思一样的标题 非小细胞肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，30%-55%的患者术后出现复发。新辅助免疫治疗虽然改善了预后，但患者对相同治疗方案的反应存在显著差异。郑大一附院等多家联合团队在《Cell》上发表的题为“单细胞图谱揭示抗PD-1治疗非小细胞肺癌的免疫异质性”的研究，通过对234例接受抗PD-1联合化疗新辅助治疗的NSCLC患者进行单细胞RNA/TCR测序，系统揭示了肿瘤免疫微环境（TIME）的异质性特征。研究发现五种不同的TIME亚型与治疗反应和预后密切相关，并首次发现前体耗竭T细胞（Texp）比例与无复发生存显著相关。💡研究亮点👇🏻📌技术突破：整合scRNA-seq与scTCR-seq数据，通过克隆追踪技术将T细胞表型与抗原特异性相关联，建立了从免疫图谱到临床预后的完整解析框架，为肿瘤免疫研究提供了新模式。🎯靶点明确：首次在临床队列中证实CCR8+ Tregs是免疫治疗抵抗的关键因素。🌀转化性强：抗CCR8联合抗PD-1疗法具有潜在协同效应，加速临床转化。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40147443/分析该文献总结一个该文献的研究背景 总结一个该文献的研究目的 总结一段该文献的研究方法 样本来源234例NSCLC患者手术切除的肿瘤组织，均接受新辅助化疗+抗PD-1治疗（另含9例仅化疗对照组）。159例患者具有无复发生存（RFS）数据，中位随访时间19.48个月技术平台单细胞RNA测序（scRNA-seq）和TCR测序（scTCR-seq）。分析方法单细胞测序技术：采用10x Genomics平台，获得1,254,749个高质量免疫细胞数据，鉴定出51个免疫细胞亚型（包括T细胞、B细胞、髓系细胞等）。TCR克隆分析：通过scTCR-seq追踪T细胞克隆扩张，定义“Tex-relevant细胞”（与终末耗竭T细胞共享TCR的细胞群）和“前体耗竭T细胞（Texp）”。患者分型：通过非负矩阵分解（NMF）将患者分为5种TIME亚型，基于免疫细胞浸润特征 根据大致意思生成一段类似的文案 研究团队首先构建了一个庞大的临床队列，所有患者均在手术前接受了抗PD-1免疫治疗联合化疗。团队对234例接受抗PD-1联合化疗的NSCLC患者术后肿瘤样本进行病理学评估和单细胞RNA/TCR测序，构建了目前规模最大的NSCLC免疫治疗后免疫细胞图谱【图1】。团队通过病理切片确认了肿瘤残留情况，将患者分为主要病理缓解（MPR）和非MPR两组，其中MPR患者（肿瘤残留≤10%）显示出更好的治疗响应。共鉴定出51种肿瘤浸润免疫细胞亚型（包括T细胞、NK细胞、B细胞、髓系细胞等），为后续分析奠定基础【图1D】。根据大致意思生成一段类似的我恶男 研究团队首先构建了一个庞大的临床队列，所有患者均在手术前接受了抗PD-1免疫治疗联合化疗。团队对234例接受抗PD-1联合化疗的NSCLC患者术后肿瘤样本进行病理学评估和单细胞RNA/TCR测序，构建了目前规模最大的NSCLC免疫治疗后免疫细胞图谱【图1】。团队通过病理切片确认了肿瘤残留情况，将患者分为主要病理缓解（MPR）和非MPR两组，其中MPR患者（肿瘤残留≤10%）显示出更好的治疗响应。共鉴定出51种肿瘤浸润免疫细胞亚型（包括T细胞、NK细胞、B细胞、髓系细胞等），为后续分析奠定基础【图1D】。根据大致意思生成一段类似的文案 通过非线性矩阵分解（NMF）分析，团队将患者TIME分为五种鲜明亚型，每种亚型以特定免疫细胞为主导：TIME-NK：富含NK细胞，MPR率高达75.9%，仿佛一支“快速反应部队”，能高效清除肿瘤。TIME-BE：B细胞富集，MPR率为68.6%，这些细胞常形成三级淋巴结构（TLS），像“后勤基地”一样支持免疫攻击。TIME-Teff：效应T细胞为主，MPR率64.0%，尤其在肺鳞癌（LUSC）中响应更佳。TIME-Treg：调节性T细胞（Treg）占优，MPR率仅6.5%，这些细胞像“刹车装置”，抑制免疫反应。TIME-Mye：髓系细胞主导，MPR率36.0%，提示微环境可能处于抑制状态。这五大亚型如同不同的“战术阵营”，直接关联治疗成败【图2A, B】。根据大致意思生成一段类似的文案 在TIME-NK亚型中，团队发现了一类表达FGFBP2的NK和NK样T细胞。这些细胞不依赖PD-1通路，却展现出强大的细胞毒性，能高效杀伤肿瘤细胞【图3】。尤其有趣的是，它们在仅接受化疗的MPR患者中也同样富集，暗示其作用可能超越免疫治疗，更像是“多面手”杀手。体外实验证实，化疗药物（如卡铂）能预激活这些细胞，增强其杀伤能力，仿佛为免疫系统“装上了弹药”【图3A-C】。根据大致意思生成一段类似的文案 TIME-BE亚型患者肿瘤中，B细胞聚集成团，形成类似“免疫堡垒”的三级淋巴结构（TLS）。这些结构中包含成熟的T滤泡辅助细胞和树突状细胞，能有效激活T细胞。进一步分析发现，MPR患者的TLS更倾向于成熟状态，而非MPR患者的TLS则较为幼稚。这解释了为何B细胞富集的患者能更高效地响应治疗【图4A-D】。根据大致意思生成一段类似的文案 TIME-Teff和TIME-Treg亚型虽都以T细胞为主，却走向截然不同的命运：TIME-Teff：富集效应T细胞和记忆T细胞，表达激活标志（如IL7R），像“先锋部队”保持活跃。TIME-Treg：则充斥着耗竭T细胞和CCR8+ Tregs。后者高表达免疫抑制分子（如FOXP3、CTLA4），如同“内奸”般削弱攻击力。通过TCR克隆分析，团队发现TIME-Treg患者中CCR8+ Tregs扩增显著，直接关联治疗抵抗【图5A-D】。根据大致意思生成一段类似的文案 非MPR患者并非铁板一块！团队通过T细胞克隆动态，将其分为两派：Treg-high非MPR：携带大量扩增的CCR8+ Treg克隆，T细胞耗竭严重，如同“免疫系统被绑架”。Treg-low非MPR：Treg扩张较少，但 precursor exhausted T细胞（Texp）比例较低，暗示免疫应答“后劲不足”。这种异质性揭示了为何部分非MPR患者仍可能复发，而另一些则相对安全【图5E-K, 图6A-D】。根据大致意思生成一段类似的文案 最引人注目的发现是，Texp细胞（前体耗竭T细胞）在Tex相关细胞中的比例，与无复发生存（RFS）强烈相关。每增加10%，复发风险下降51%！这一指标甚至比病理缓解率更能精准预测长期结局。在非MPR患者中，Texp比例高的群体复发风险显著降低，仿佛这些细胞是“潜伏的特工”，即便短期未达MPR，也能长期控瘤。多变量分析确认其独立性，为临床分层提供了新工具【图7A-C】。根据大致意思生成一段类似的文案 本研究通过单细胞测序揭开了抗PD-1治疗NSCLC的免疫黑箱，不仅提供了TIME亚型的实用分类，更强调了Texp细胞在长期生存中的核心地位。未来，针对FGFBP2+ NK细胞或CCR8+ Tregs的联合疗法，以及基于Texp的预后模型，有望优化肺癌免疫治疗格局 根据大致意思生成一段类似的文案 IF42,5！郑大一附院凭“单细胞测序”拿下《Cell》，代码公开思路可复现！根据大致意思生成一个类似的标题 当高尿酸悄悄“侵蚀”肾脏，一场肾功能与代谢紊乱的拉锯战便在体内悄然展开。降尿酸治疗（ULT）作为慢性肾脏病（CKD）合并高尿酸血症的临床干预手段，不仅能降低血尿酸水平，更可能通过延缓肾损伤重塑患者的生存轨迹。 南京医科大学侯凡凡院士的研究团队在《Signal Transduction And Targeted Therapy》上发表的题为“降尿酸治疗对慢性肾脏病合并高尿酸血症患者肾脏结局的影响”的研究，通过目标试验模拟方法，首次在真实世界大样本队列中证实：启动ULT可显著降低CKD患者肾功能恶化风险及死亡风险，为这一争议性治疗策略提供了关键证据。 💡研究亮点👇🏻 🌍大规模真实世界数据，具有很高的外部有效性。 🎯创新的序列靶试验模拟方法，最大限度地减少了观察性研究的偏倚。 📟全面的分析和敏感性检验，结果稳健可靠。根据大致意思生成一段类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41361176/分析该文献总结一个该文献的研究目的 总结一个该文献的方法创新 总结一个该文献的机制创新 总结该文献的临床意义 研究设计 类型：III期、多中心、开放标签、随机对照试验。 人群：484名既往未接受过全身治疗的、HER2表达（IHC 1+, 2+, 3+）的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 分组：按1:1随机分配至： 实验组：DV（2.0 mg/kg）+特瑞普利单抗(3 mg/kg），每2周一次。 对照组： 标准化疗（吉西他滨+顺铂/卡铂），每3周一次，最多6个周期。 主要终点 无进展生存期（PFS）：由独立评审委员会（BICR）盲法评估。 总生存期（OS）。 次要终点 客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性等。根据大致意思生成一个类似的文案 根据序贯目标试验框架，共识别出517,020例潜在受试者（70,586例独立受试者），其中269,831例（56,936例独立受试者）符合所有入选标准，被纳入模拟目标试验【图1】。根据大致意思生成一个类似的文案 总体而言，141,900例（52.6%）患者为男性，中位年龄为71岁（IQR ，61-80岁），入组时的中位血清尿酸水平和eGFR分别为8.1（IQR ，7.3-9.2）mg/dL和46（38-53）ml/min/1.73 m2【表1】。根据大致意思生成一个类似的文案 主要结局（复合肾脏事件：eGFR下降40%或进展至终末期肾病）是研究的重中之重。 结果显示，ULT组3年累积发生率为19.69%，而对照组为23.22%，风险差异达-3.53%【图2a, b】。这意味着，每100名患者接受ULT，3年内可额外避免约3.5例肾脏事件！根据大致意思生成一个类似的文案 ESKD是肾病患者最不愿面对的结局。数据显示，ULT组患者3年ESKD的累积发生率为10.96%，对照组为12.84%，风险差异为-1.88%【表2及图2c、d】。根据大致意思生成一个类似的文案 这表明，ULT能有效延缓患者进入透析或肾移植的进程。根据大致意思生成一个类似的文案 令人惊喜的是，ULT的益处不止于肾脏。在3年的时间里，ULT组的全因死亡率累积发生率为16.38%，对照组为18.63%，风险差异为-2.25%。这意味着，ULT可能通过保护肾脏，间接降低了患者因各种原因死亡的风险【图2e, f】。根据大致意思生成一个类似的文案 图2.降尿酸治疗组与对照组随时间变化的全因死亡率调整后累积发病率(e)及相应风险差异(f) 心血管疾病是CKD患者的另一大威胁。研究发现，ULT组的心血管死亡率累积发生率为7.89%，对照组为8.58%，风险差异为-0.69%。虽然这个差异看起来不大，但它具有统计学意义，提示ULT可能对心血管系统也有一定的保护作用【图2g, h】。根据大致意思生成一个类似的文案 亚组分析显示，ULT的获益在不同人群中是一致的，包括不同年龄、性别、基线尿酸水平、eGFR、是否合并高血压、糖尿病、痛风等【图3】。 这表明研究结果具有普遍性。值得注意的是，在尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥300 mg/g（即大量蛋白尿）的患者中，治疗效应更大，提示这类高风险患者可能从ULT中获益更多。根据大致意思生成一个类似的文案 这篇研究是CKD合并高尿酸血症领域的里程碑式成果，其创新的研究方法和确凿的硬终点数据，为临床实践提供了关键证据。未来，随着更多真实世界研究和机制探索，降尿酸治疗有望成为CKD综合管理的核心策略之一。根据大致意思生成一个类似的文案 IF52.7！“共病分析”依然能打，南医大侯凡凡院士团队创新研究拿下STTT！根据大致意思生成一个类似的标题 当HER2阳性的尿路上皮癌细胞在体内肆虐，一场免疫系统与癌细胞的生死博弈已然展开。维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗的“双剑合璧”，不仅能精准打击HER2阳性肿瘤，更巧妙激活了机体的免疫防御。 北京大学的研究团队在《New England Journal of Medicine》上发表的题为“维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗一线治疗HER2表达晚期尿路上皮癌的III期临床试验”的研究，通过随机对照设计，首次证实了HER2靶向ADC与PD-1抑制剂的协同抗肿瘤效应，为晚期尿路上皮癌患者带来了新的生存曙光。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41124210/分析该文献总结一个该文献的研究背景 总结一个该文献的研究目的 研究设计 类型：III期、多中心、开放标签、随机对照试验。 人群： 484名既往未接受过全身治疗的、HER2表达（IHC 1+, 2+, 3+）的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 分组：按1:1随机分配至： 实验组：DV（2.0 mg/kg）+特瑞普利单抗(3 mg/kg），每2周一次。 对照组： 标准化疗（吉西他滨+顺铂/卡铂），每3周一次，最多6个周期。 主要终点 无进展生存期（PFS）：由独立评审委员会（BICR）盲法评估。 总生存期（OS）。 次要终点 客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性等。根据大致意思生成一段类似的文案 分析一个该文献的理论创新 分析一个该文献的方法创新 分析总结一个该文献的重要研究意义 在811例接受筛查的患者中，765例可获得HER2检测结果，其中632例（82.6%）HER2 IHC 评分为1+或更高。在中国72个研究中心，共有484例患者被随机分配至地西他滨维多汀-托瑞帕单抗组（243例）或化疗组（241例）【补充图S1】。根据大致意思生成一段类似的文案 截至数据截止日期，总生存期的中位随访时间为18.2个月。148例HER2阳性患者因不符合其他入组标准、符合与HER2无关的排除标准（137例）、撤回知情同意（7例）或其他原因（4例）未参与随机分组。 两组患者的基线特征总体均衡【表1】，且具有中国局部晚期或转移性尿路上皮癌患者总体人群的代表性，这确保了后续疗效比较的公平性。值得注意的是，所有患者均为亚洲人群，这为结论在中国人群中的适用性提供了有力支持。根据大致意思生成一段类似的文案 【图1a】显示，联合治疗组的中位PFS达到了13.1个月，而化疗组仅为6.5个月。这意味着，使用新方案的患者，其疾病得到控制的时间延长了一倍以上！ 风险比（HR）：0.36。这个数字非常关键，它意味着与化疗相比，联合治疗将疾病进展或死亡的风险显著降低了64%。统计学上P值小于0.001，表明这绝非偶然。 亚组分析【图1b】：森林图显示，无论患者是顺铂适合与否、有无内脏转移、HER2表达水平是（2+/3+）还是（1+），联合治疗的PFS获益趋势完全一致。这表明该疗法的受益人群非常广泛，几乎覆盖了所有HER2表达的晚期尿路上皮癌患者。根据大致意思生成一段类似的文案 在中期分析时【图1a】，联合治疗组的中位OS就已达到31.5个月，而化疗组为16.9个月。新方案让患者的中位生存期延长了接近15个月，这是巨大的突破。 风险比（HR）：0.54。意味着联合治疗将死亡风险降低了46%（P<0.001）。由于差异过于显著，这项中期分析被确定为最终分析。 亚组分析【图2b】：与PFS结果类似，所有预设亚组均显示出OS的获益，再次证明了疗效的普适性。根据大致意思生成一段类似的文案 联合治疗组的客观缓解率（ORR）高达76.1%，意味着超过四分之三的患者肿瘤显著缩小。而化疗组的ORR为50.2%。 联合治疗组有4.5%的患者达到了完全缓解（CR，肿瘤影像学消失），虽然比例不高，但更重要的是，联合治疗组的中位缓解持续时间（DOR） 长达14.6个月，远高于化疗组的5.6个月。 这说明新方案带来的肿瘤缩小不仅比例高，而且效果更持久【表2】。根据大致意思生成一段类似的文案 【表3】详细对比了两组的安全性数据，结果同样令人振奋。 总体耐受性更佳：联合治疗组3级及以上治疗相关不良事件的发生率为55.1%，远低于化疗组的86.9%。这说明新方案虽然强大，但严重毒副作用反而更少。 毒性谱不同： 联合治疗组：更常见的是轻中度的肝功能指标升高（转氨酶升高）和外周神经毒性（如手脚麻木），但这些大多数为1-2级，临床可控性好，且有成熟的管理策略。 化疗组：典型且严重的骨髓抑制（中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血）非常突出，这也是化疗患者常需要输血、打升白针的原因。 生活质量：因不良事件导致剂量降低的患者比例在联合治疗组也更低（32.5% vs 49.5%），这间接提示患者的生活质量可能更优。根据大致意思生成一段类似的文案 该研究定义了第一个基于HER2生物标志物的晚期尿路上皮癌一线精准治疗方案，实现了“精准打击”。总的来说，这项研究为HER2表达晚期尿路上皮癌患者带来了一线治疗的革命性新选择：一个更强效、更精准、且耐受性更佳的治疗方案。它不仅是中国创新药研发的重大胜利，也为全球泌尿肿瘤治疗格局增添了浓墨重彩的一笔。根据大致意思生成一段类似的文案 IF78.5！恭喜北大郭军团队登顶《NEJM》！“中国方案”重塑全球癌症治疗格局！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF78.5！恭喜北大郭军团队登顶《NEJM》！“中国方案”重塑全球癌症治疗格局！根据大致意思生成一个意思一样的标题 心血管疾病（如心脏肥大和心力衰竭）是全球主要死因，APLNR作为G蛋白偶联受体（GPCR），在心血管稳态中发挥关键作用。内源性配体apelin能平衡激活G蛋白和β-arrestin通路，但β-arrestin通路会引发心脏肥大等副作用，限制其临床应用。 因此，开发G蛋白偏置激动剂（优先激活G蛋白信号而非β-arrestin）成为重要方向。 今天给大家分享的是浙大医学院和北大基础医学院联合在《Cell》（中科院1区；IF=42.5）的一项研究“非肥大性阿片受体调节剂的结构导向设计”，浙大强基计划本科生胡如碧为共同一作。根据大致意思生成一段类似的文案 结构生物学 冷冻电镜（cryo-EM）解析APLNR与Gi1复合物结合5种激动剂（apelin、MM07、CMF-019、WN353、WN561）的高分辨率结构（2.6-3.2 Å）。 功能实验平台： NanoBiT assay：定量G蛋白解离活性。 BRET assay：检测β-arrestin招募。 细胞与动物模型：包括新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）、小鼠主动脉缩窄（TAC）和异丙肾上腺素（ISO）诱导的心脏肥大模型。 实验验证： 细胞实验：新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）验证肥大诱导及缓解效果； 动物实验：小鼠横向主动脉缩窄（TAC）模型、异丙肾上腺素（ISO）诱导肥大模型评估体内疗效；根据大致意思生成一段类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38428423/分析该文献总结该文献的研究目的 肽类激动剂（apelin、MM07）的C端（P10-M11-P12-F13）以水平方式插入APLNR口袋，与TM1/2/3/6/7及ECL2形成疏水/极性相互作用； 小分子激动剂（CMF-019）模拟肽类的P10/M11 pharmacophore，但与ECL1-2相互作用更少。根据大致意思生成一段类似的文案 突变实验验证：如W85².⁶⁰A或R168ECL2A几乎完全废除apelin信号，而Y271⁶.⁵⁸A对MM07影响小，凸显结合位点特异性。 激活机制：配体结合诱导TM6向外位移、TM5/TM7向内移动，形成Gi结合口袋；F782.53与W2616.48构成“双 toggle switch”传递信号。根据大致意思生成一段类似的文案 研究首次提出APLNR中存在“双热点”（twin hotspots），共同调节偏向信号： 第一热点：围绕激动剂的M11残基，涉及受体残基Y35¹.³⁹、I109³.³²、T295⁷.³⁹和Y299⁷.⁴³。这些残基的突变会显著影响β-arrestin信号，而保留G蛋白活性。 第二热点：围绕F13残基，涉及F110³.³³、M183ECL2、Y264⁶.⁵¹和K268⁶.⁵⁵。其中，F110³.³³突变可导致受体偏向G蛋白信号。 机制验证：双热点协同作用，使激动剂结合时更靠近TM6/7的区域，促进G蛋白通路。这与μOR等GPCR的单一热点机制不同，体现了APLNR的独特性。根据大致意思生成一段类似的文案 激动剂结合后，信号通过疏水颈（F78².⁵³、M11³.³⁶、W261⁶.⁴⁸）传递至极性网络： 平衡激动剂apelin：D75².⁵⁰与N46¹.⁵⁰形成氢键，促进β-arrestin信号。 偏置激动剂（MM07、CMF-019）：D75².⁵⁰转向与S116³.³⁹等残基相互作用，稳定G蛋白偏置构象。 分子动力学模拟支持这一发现，且D75².⁵⁰的旋转被视为偏置信号开关，可推广至其他GPCR（如HTR2B和S1PR1）根据大致意思生成一段类似的文案 基于双热点理论，作者设计了两种激动剂： WN353：将MM07的M11替换为萘基，消除β-arrestin活性，结构显示其C端旋转靠近TM6/7； WN561：将MM07的M11改为D型，并插入Gly，完全消除β-arrestin活性，且稳定性优于WN353；根据大致意思生成一段类似的文案 正常条件下：Apelin诱导心脏肥大标志物（ANP、β-MHC/α-MHC）表达和细胞表面积增加，而WN561和WN353无此效应（图B–D）。 病理条件下（苯肾上腺素PE诱导肥大）：WN561显著缓解肥大，效果优于apelin和部分偏向激动剂（图E–F）。根据大致意思生成一段类似的文案 正常小鼠：Apelin治疗2周引发心脏肥大（心重/体重比增加、心肌细胞增大），而WN561无不良反应（图B–D）。 病理模型（TAC手术）：WN561与apelin均改善心脏功能，但只有WN561在病理刺激移除后持续缓解肥大（图E–H）。 异丙肾上腺素（ISO）模型：模拟临床病理刺激移除场景，WN561表现最优，能逆转肥大，而apelin加剧肥大（图I–L）。根据大致意思生成一段类似的文案 本研究通过整合结构生物学、功能实验和理性设计，阐明了APLNR信号偏向的分子机制，并成功开发出非肥大性调节剂WN561。这不仅推进了心血管药物研发，也为GPCR偏向激动剂设计提供了通用框架。未来，基于类似策略的优化有望带来更安全有效的疗法。根据大致意思生成一段类似的文案 IF42.5！浙大本科生一作发顶刊《Cell》，接收到发表仅27天！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF42.5！浙大本科生一作发顶刊《Cell》，接收到发表仅27天！根据大致意思生成一个意思一样的标题 当肥胖与高脂饮食成为常态，一场机体与代谢紊乱的无声战役便在体内蔓延。肠道菌群作为我们的“隐形器官”，不仅帮助消化，更悄然调控着宿主的代谢健康。 最近，北京大学姜长涛团队发表于《Cell》的“一种微生物氨基酸共轭胆汁酸——色氨酸-胆酸，通过孤儿受体MRGPRE改善葡萄糖稳态”研究，通过多组学技术与基因编辑手段，首次揭示了微生物代谢物Trp-CA作为内源性配体激活孤儿受体MRGPRE，并通过双信号通路促进GLP-1分泌的全新机制。让我们一起来学习一下顶级团队的生信思路👇🏻根据大致意思生成一段类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40446798/分析该文献总结一个该文献的研究背景和目的 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40446798/分析该文献总结一个该文献的研究背景 数据来源： 人类样本：招募80名个体（40名T2D患者和40名健康对照），通过粪便非靶向代谢组学鉴定微生物氨基酸共轭胆汁酸（MABAs），重点发现Trp-CA在T2D患者中显著降低。独立队列（49名个体）用于验证Trp-CA与GLP-1的相关性。 动物模型：使用C57BL/6J小鼠、Mrgpre基因敲除和肠道特异性敲除小鼠，高脂饮食（HFD）诱导T2D模型。 细胞实验：人胚胎肾细胞（HEK293T）和小鼠肠内分泌L细胞（GLUTag）用于受体筛选和信号通路验证。 细菌菌株：筛选98种肠道细菌，重点研究双歧杆菌（Bifidobacterium）的Trp-CA合成能力。 分析方法 代谢组学：非靶向LC-MS/MS和GNPS分子网络鉴定MABAs；靶向MRM模式定量Trp-CA，以内标法校准。 分子生物学：FIAsH-BRET assay监测受体构象变化；G蛋白解离实验（BRET）评估激活；siRNA敲低和Co-IP验证信号通路。 结构生物学：冷冻电镜（cryo-EM）解析MRGPRE结构（分辨率2.5 Å），分子对接和动力学模拟预测Trp-CA结合模式。 功能分析：Seahorse XF测量细胞糖酵解；ELISA检测GLP-1分泌；磷酸化蛋白质组学揭示ALDOA磷酸化作用。根据大致意思生成一段类似的文案 研究团队首先从临床问题出发，比较了40名T2D患者和40名健康人的粪便代谢物，发现微生物氨基酸共轭胆汁酸（MABAs）的谱系存在显著差异。其中，色氨酸-胆酸（Trp-CA）的下调最为突出，在T2D患者粪便中含量显著降低【图1D, E】。 更重要的是，Trp-CA的含量与空腹血糖、糖化血红蛋白等临床血糖指标呈明显的负相关【图1F, G】。 动物实验很快证实了这一猜想。在饮食诱导的糖尿病小鼠模型中，补充Trp-CA能有效改善葡萄糖耐受性，并且这种改善作用在体重发生变化之前就出现了，说明其效果是直接且独立于肥胖的【图1L, M】。 根据大致意思生成一段类似的文案 接下来，科学家们面临的核心问题是：Trp-CA是如何发挥作用的？ 研究团队将目光投向了细胞膜上的“天线”——G蛋白偶联受体（GPCRs）。他们利用高通量筛选技术，检测了Trp-CA对肠道中高表达的100种GPCR的激活能力。结果，一个名为MRGPRE的孤儿受体被成功“解锁”【图2A】。根据大致意思生成一段类似的文案 MRGPRE属于“瘙痒受体”家族，但此前从未发现它与瘙痒有关，其生理功能一直是个谜。研究人员从多个层面进行了验证： 结构变化：他们使用精巧的生物发光共振能量转移（BRET）技术，直接“看到”了Trp-CA结合后引起的MRGPRE受体构象变化，就像钥匙插入锁孔后引发的细微转动【图2B, C】。 基因敲除：他们在小鼠体内敲除了Mrgpre基因。结果发现，Trp-CA在正常小鼠中的降糖神效，在Mrgpre基因敲除小鼠身上完全消失了【图2E, F】。 更精确地，仅在肠道上皮细胞中特异性敲除Mrgpre，也足以废除Trp-CA的作用【图2G-L】。 这些遗传学实验提供了最有力的证据，表明MRGPRE是Trp-CA在体内发挥作用不可或缺的媒介。根据大致意思生成一段类似的文案 找到了受体，下一个问题是：信号是如何传递的？既然Trp-CA主要存在于肠道且不易被吸收，研究人员推测它可能影响肠道激素。 果不其然，他们发现Trp-CA处理能显著提升血液中活性GLP-1和胰岛素的水平【图3C, D】。而使用GLP-1受体的拮抗剂，则可以阻断Trp-CA的降糖效果，证明GLP-1是其下游关键效应分子【图3E-H】。 那么，MRGPRE在哪发挥作用呢？ 通过分析公共数据库和实验验证，他们发现Mrgpre基因在肠道分泌GLP-1的L细胞中高度特异性地表达【图3K, L】。 在L细胞系中，Trp-CA能直接刺激GLP-1分泌，而敲低Mrgpre则能阻断这一效应【图3O, P】。 这就像发现了一个精准的指挥系统：肠道菌群产生的Trp-CA，直接作用于肠道L细胞上的MRGPRE受体，下达“分泌GLP-1”的指令。 根据大致意思生成一段类似的文案 为了在原子层面理解Trp-CA如何激活MRGPRE，研究人员致力于解析两者的三维结构。虽然直接解析Trp-CA与人类MRGPRE的复合物结构遇到技术困难，但他们另辟蹊径，通过同源建模、分子对接和动力学模拟，成功预测了结合模式【图4C-G】。 模型显示，Trp-CA的胆汁酸部分深埋在受体的口袋中，其三个羟基与受体形成关键的氢键；而色氨酸部分则像一个独特的“手柄”，伸入口袋的另一个区域，通过疏水和π-π相互作用实现特异性结合【图4E-G】。后续的突变实验证实了这些预测位点的重要性【图4H】。根据大致意思生成一段类似的文案 GPCR激活后，通常通过G蛋白或Arrestin蛋白传递信号。研究发现，Trp-CA激活MRGPRE后，同时启动了两条并行通路来促进GLP-1分泌： 经典通路：通过Gs蛋白激活cAMP信号通路。 非经典通路：通过招募β-arrestin-1蛋白，进而促进糖酵解关键酶ALDOA的磷酸化，加速L细胞的能量代谢，为GLP-1的合成和分泌提供更多能量【图5A-K】。根据大致意思生成一段类似的文案 通过磷酸化蛋白质组学、酶活性和细胞代谢测定等一系列实验，这条全新的MRGPRE-β-arrestin-1-ALDOA信号轴被清晰地揭示出来【图6】。抑制任何一条通路，都会部分削弱Trp-CA的效果，而同时抑制两条通路则效果最强。这种“双保险”机制确保了信号传递的强健和高效。 根据大致意思生成一段类似的文案 研究人员筛选了98种肠道细菌，发现双歧杆菌（Bifidobacterium）是高效生产Trp-CA的“明星菌株”【图7A-C】。他们进一步锁定是双歧杆菌中的一种酶——胆汁盐水解酶/转移酶（BSH/T），负责将胆酸和色氨酸“组装”成Trp-CA【图7D-F】。 功能实验表明，定植能产Trp-CA的双歧杆菌或工程化的产酶大肠杆菌，都能在小鼠模型中模拟Trp-CA的降糖和提升GLP-1的效果【图7G-J】。这直接将肠道菌群的组成与宿主的代谢健康通过一个具体的分子机制联系了起来。 根据大致意思生成一段类似的文案 IF42.5！恭喜北大姜长涛团队“肠道菌群”研究21天拿下顶刊《Cell》！根据大致意思生成一个意思一样的标题 本研究通过多组学方法，揭示了微生物衍生的Trp-CA通过激活MRGPRE受体，双通路促进GLP-1分泌，从而改善葡萄糖稳态。这为理解微生物-宿主互作提供了新视角，并为T2D的精准治疗开辟了道路。未来研究可聚焦于MRGPRE的临床转化及其他MABAs的功能探索。根据大致意思生成一段类似的文案 IF48.5！北大“国自然”颠覆性研究斩获顶刊，Nature近50年首次发表！根据大致意思生成一个意思一样的标题 子宫腺肌症是子宫内膜组织侵入子宫肌层的常见妇科疾病，核心症状包括痛经、月经过多、慢性盆腔疼痛及不孕，严重影响患者生活质量。 现有治疗方案存在显著局限。长期以来，腺肌症的发病机制不明确，缺乏靶向治疗手段。 今天给大家分享的是北京大学的肖瑞平、胡新立团队与北京协和医院朱兰教授研究团队联合发布在《Signal Transduction And Targeted Therapy》（中科院1区；IF=52.7）的一项研究“单细胞RNA测序鉴定催乳素受体为子宫腺肌症的治疗靶点”。根据大致意思生成一段类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40804233/分析该文献总结一个该文献的研究背景 总结一个该文献的研究目的 样本设计： 样本量：采用单细胞RNA测序技术对13例接受子宫切除术患者的子宫样本进行深入分析； 质量控制：所有样本均取自分泌期，排除月经周期影响； 细胞分群 共分析171,489个细胞，分为上皮细胞、成纤维细胞、血管周细胞、内皮细胞和免疫细胞等亚群。 功能验证 体外实验：PRL处理原代子宫内膜上皮细胞，评估增殖与凋亡； 动物模型：PRL转基因小鼠、垂体移植（肾囊 vs. 子宫角）模型； 治疗干预：使用PRLR单抗HMI-115阻断信号通路。根据大致意思生成一段类似的文案 研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了13例接受子宫切除术患者的子宫组织样本，揭示关键病理机制： 上皮细胞：发现ECM-high上皮亚群（表达上皮标记EPCAM+和间质标记DCN+），在患者中显著扩增，随疾病进展更具成纤维细胞特征，分化潜力高。根据大致意思生成一段类似的文案 其他变化：内皮细胞（尤其是毛细血管内皮）增加，血管生成活跃；壁细胞与内皮细胞间VEGF信号增强，可能与异常出血相关。 基因分析显示，这群细胞对多种激素信号都非常敏感，尤其是催乳素（PRL），它们的催乳素受体（PRLR）表达量异常高。根据大致意思生成一段类似的文案 理论需要实验验证。研究人员首先在人体组织样本中确认，腺肌症患者的病灶局部PRLR蛋白水平确实显著升高，但患者血液中的催乳素浓度并无变化。这说明问题出在局部组织的“敏感性”上，而非全身性的激素失调。 PRLR表达异常：患者ECM-high上皮细胞和ds1成纤维细胞均高表达PRLR，但血清PRL水平无显著升高（局部信号更关键）。 上皮细胞效应：PRL刺激ECM-high亚群增殖、抗凋亡，促进病灶扩张； 体外实验给出了明确答案：用催乳素处理人子宫内膜上皮细胞，能直接刺激细胞增殖，并保护细胞免于凋亡。这就像同时踩下了“油门”和“刹车解除器”，导致细胞疯狂生长。 单细胞数据也证实，病灶内上皮细胞的凋亡评分确实更低。这些证据链条清晰地表明，局部异常的PRL信号通过促进存活和抑制死亡，驱动了异位病灶的形成和扩张。根据大致意思生成一段类似的文案 腺肌症的另一大特征是子宫肌层的炎症和纤维化（硬化）。单细胞分析发现，在腺肌症的子宫里，成纤维细胞，特别是其中一个名为 ds1 的亚群，是炎症的主要来源。 纤维化进程 疾病进展相关性：病程超过2年的患者子宫纤维化程度加重。 Fib_C7细胞作用：基底层特有的成纤维细胞亚群在异位病灶中比例增加，是纤维化的主要贡献者。 炎症反应机制 ds1成纤维细胞：炎症评分最高，PRLR表达丰富，PRL信号显著激活。 细胞因子产生：PRL处理可诱导子宫内膜基质细胞产生多种炎症因子。 细胞通讯破坏：WNT、NOTCH信号通路严重受损，细胞间黏附信号下调，破坏上皮细胞与微环境正常相互作用。根据大致意思生成一段类似的文案 在人体中的发现是相关性，而因果关系需要在动物模型中证实。研究团队在动物模型中进行了严谨的验证。 PRL转基因小鼠：全身性PRL水平升高，80%以上在12月龄时自发产生腺肌症。 垂体移植模型： 局部PRL升高（子宫内垂体移植）：所有小鼠6个月内发展为腺肌症； 全身PRL升高（肾包膜移植）：仅少数小鼠出现病变，证明局部PRL信号是关键致病因素。 关键结论：局部PRL信号过度激活，而非全身性PRL升高或单纯手术损伤，是腺肌症发病的关键驱动力。 研究证明，让小鼠全身性高表达催乳素，或通过手术将垂体（催乳素的主要来源）移植到子宫局部，都能成功诱发腺肌症。尤为关键的是，局部催乳素过量比全身性升高更具致病性，这再次印证了其在人体中的发现。根据大致意思生成一段类似的文案 本研究通过单细胞测序技术揭示了腺肌症的新型分子机制和细胞基础，确立了PRL-PRLR信号通路作为关键致病因素，并验证了PRLR靶向治疗的巨大潜力。该发现不仅为理解腺肌症发病机制提供了全新视角，更重要的是为开发安全有效的治疗方法开辟了新途径，特别是对于有生育需求的患者具有重大临床意义。根据大致意思生成一段类似的文案 IF52.7！恭喜北京大学团队仅13例小样本拿下国产神刊STTT！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF52.7！恭喜北京大学团队仅13例小样本拿下国产神刊STTT！根据大致意思生成一个意思一样的标题 急性缺血性卒中是全球主要死因之一，静脉溶栓（IVT） 是发病4.5小时内的标准治疗，但仅约50%患者获得良好功能结局（mRS 0-1分）。 溶栓后血管再闭塞是导致预后不佳的关键问题，而替罗非班（血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂）具有快速抑制血小板聚集、减少大血管再闭塞的潜在作用。 此前小规模或观察性研究结果不一致，因此设计ASSET-IT试验以验证其在IVT后的辅助治疗价值。 今天给大家分享的是由中国科学技术大学一附院（安徽省立医院）陶春蓉博士，太和县人民医院副主任医师崔涛以及利辛县人民医院主任医师刘杰组成的研究团队在《NEJM》（中科院1区；IF=78.5）的一项研究“脑卒中静脉溶栓后早期输注替罗非班”。根据大致意思生成一段类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40616232/分析该文献总结一个该文献的研究背景和研究目的 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40616232/分析该文献总结一个该文献的研究背景 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40616232/分析该文献总结一个该文献的研究目的 试验设计 类型：3期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照III期试验，在中国38个中心进行。 时间：2024年3月-9月。 参与者 纳入标准：纳入832例急性缺血性卒中患者，发病4.5小时内接受静脉溶栓，且不符合血栓切除术指征。 排除标准：排除标准包括心源性卒中（如房颤史）、计划血管内治疗或基线影像显示颅内出血。 干预措施 替罗非班组：负荷剂量：0.4μg/kg/min持续30分钟 → 维持剂量：0.1μg/kg/min共23.5小时（总24小时）。 安慰剂组：相同体积/速率的生理盐水输注。 结局指标 主要疗效：90天mRS 0-1分（无/轻微症状，完全恢复或不影响日常活动）。 次要疗效：90天mRS 0-2分（功能独立）、Barthel指数95-100分（完全自理）、NIHSS评分变化等。 安全性：36小时内症状性颅内出血（sICH）（SITS-MOST标准：血肿伴NIHSS增加≥4分或死亡）、90天死亡率、系统性出血。根据大致意思生成一段类似的文案 总结该文献的创新与意义 从2024年3月14日至2024年9月25日，38个中心的1699例患者接受了资格评估，832例患者接受了随机化（414例分配至替罗非班组，418例分配至安慰剂组）。安慰剂组中1例患者在90天时失访。意向治疗人群中，试验组在基线特征方面是平衡的（表1）。 中位年龄：69岁（IQR59-76） 男性比例：62.8%（替罗非班）vs64.8%（安慰剂） 中位NIHSS：6分（IQR5-9） 卒中病因：大动脉硬化（60%）、小血管闭塞（34%）。根据大致意思生成一段类似的文案 90天时，替罗非班组65.9%患者达到mRS 0-1分，显著高于安慰剂组的54.9%（RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34, P=0.001），绝对获益达11%。这表明早期替罗非班可显著提高功能恢复概率。功能结局的分布如图1所示，替罗非班组在mRS低分端（0-1分）比例更高，提示残疾程度更轻。根据大致意思生成一段类似的文案 次要疗效结局： 功能独立性（mRS 0-2分）：替罗非班组80.4% vs. 安慰剂组72.7%（RR 1.11, 95% CI 1.03–1.19）。 日常生活能力（Barthel指数≥95分）：替罗非班组77.1% vs. 安慰剂组70.5%（RR 1.09, 95% CI 1.01–1.19）。 神经功能改善（NIHSS评分）：24-72小时和5-7天时两组无显著差异，但替罗非班组趋势更优。 生活质量（EQ-5D-5L评分）：替罗非班组略高（均值差0.03），但置信区间跨零。 这些结果一致表明替罗非班在多个功能维度均有获益，尤其适合轻度至中度卒中患者。根据大致意思生成一段类似的文案 亚组分析显示替罗非班获益在不同人群中一致（见图2），但试验未对多重比较进行校正。 年龄≥70岁或NIHSS≥8分：获益更明显（RR分别为1.33和1.54），提示重症或老年患者可能获益更大。 卒中病因：大动脉粥样硬化型患者获益显著（RR 1.21），与小动脉闭塞型一致。 溶栓药物类型：阿替普酶和替奈普酶亚组均有益趋势。 亚组结果支持替罗非班的普遍适用性，尤其适合以动脉粥样硬化为主要病因的中国人群。根据大致意思生成一段类似的文案 ASSET-IT试验不仅验证了替罗非班的疗效，也强调了抗血小板治疗在卒中管理中的潜在价值，为卒中急性期治疗提供了循证支持，未来指南可能考虑将替罗非班作为特定人群的辅助疗法。根据大致意思生成一段类似的文案 IF78.5！县医院一作“卒中研究”拿下顶刊《NEJM》，基层科研崛起！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF78.5！县医院一作“卒中研究”拿下顶刊《NEJM》，基层科研崛起！根据大致意思生成一个意思一样的标题 心血管疾病（如心脏肥大和心力衰竭）是全球主要死因，APLNR作为G蛋白偶联受体（GPCR），在心血管稳态中发挥关键作用。内源性配体apelin能平衡激活G蛋白和β-arrestin通路，但β-arrestin通路会引发心脏肥大等副作用，限制其临床应用。 因此，开发G蛋白偏置激动剂（优先激活G蛋白信号而非β-arrestin）成为重要方向。 今天给大家分享的是浙大医学院和北大基础医学院联合在《Cell》（中科院1区；IF=42.5）的一项研究“非肥大性阿片受体调节剂的结构导向设计”，浙大强基计划本科生胡如碧为共同一作。根据大致意思生成一段类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38428423/分析该文献总结一个该文献的研究背景 总结一个该文献的研究目的 结构生物学 冷冻电镜（cryo-EM）解析APLNR与Gi1复合物结合5种激动剂（apelin、MM07、CMF-019、WN353、WN561）的高分辨率结构（2.6-3.2 Å）。 功能实验平台： NanoBiT assay：定量G蛋白解离活性。 BRET assay：检测β-arrestin招募。 细胞与动物模型：包括新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）、小鼠主动脉缩窄（TAC）和异丙肾上腺素（ISO）诱导的心脏肥大模型。 实验验证： 细胞实验：新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）验证肥大诱导及缓解效果； 动物实验：小鼠横向主动脉缩窄（TAC）模型、异丙肾上腺素（ISO）诱导肥大模型评估体内疗效； 根据大致意思生成一段类似的文案 研究创新与意义 理论创新 首次确立了肠道菌群表达的DPP4酶是独立于宿主、调控葡萄糖代谢的新靶点，突破了传统降糖药仅靶向宿主自身蛋白的框架。 方法创新 构建了基于酶活性的微生物-宿主同工酶筛选平台，绕过传统序列分析与培养限制，直接从功能层面发掘菌源活性酶。 重要研究意义 该研究的最重要意义在于，它突破性地发现肠道微生物自身表达的DPP4酶是影响宿主血糖调控的一个独立、可干预的靶点。这解释了为何部分患者对现有靶向人源DPP4的药物（如西格列汀）反应不佳，并开创了 “靶向微生物酶” 的全新降糖治疗范式。通过筛选出特异性微生物抑制剂，为实现更精准的个体化糖尿病治疗提供了全新的科学依据与药物开发方向。 研究结果 微生物-宿主同工酶的功能筛选： 研究团队成功建立了一个基于酶活性的高通量筛选平台，并利用该平台对从10名健康供体粪便样本中离体培养出的肠道菌群进行了系统分析。结果共鉴定出71种具有阳性催化活性的微生物酶，其中二肽基肽酶4的活性表现最为突出，其筛选实验的Z因子平均值最高【图1B】，这提示mDPP4是菌群中一个功能活跃且稳定的关键酶。 微生物DPP4在肠道渗漏情况下降低活性GLP-1： 在多种肠道屏障损伤小鼠模型（高脂饮食、DSS或吲哚美辛诱导）中，使用抗生素清除肠道菌群能够显著降低肠道和粪便中的DPP4总酶活性，并同时提升循环中活性GLP-1的水平【图1C–M】。 为了明确活性的来源，研究使用了DPP4基因敲除（Dpp4⁻/⁻）小鼠。在高脂饮食喂养后，这些小鼠体内仍能检测到显著的肠道DPP4活性；而经抗生素处理后，此残留活性完全消失，并同样观察到活性GLP-1水平升高【图1J–M】。这一对照实验直接证明了，在宿主自身DPP4缺失的情况下，检测到的酶活性完全来源于肠道微生物。DPP4产生菌的鉴定： 通过对从人类粪便中分离出的272株细菌进行筛选，发现DPP4酶活性主要富集于拟杆菌属（Bacteroides）的细菌中，具体包括B. thetaiotaomicron、B. fragilis、B. eggerthii、B. vulgatus和B. dorei等菌株【图2A】。 研究者随后表达并纯化了这些菌株的DPP4同源蛋白。体外酶活实验证实，所有纯化的微生物DPP4均能有效降解GLP-1。其中，脆弱拟杆菌（B. fragilis）来源的DPP4（bfDPP4）表现出最高的催化效率（kcat/Km值）【图2B–E】。 微生物DPP4破坏宿主葡萄糖稳态： 将能表达不同微生物DPP4蛋白的工程化大肠杆菌Nissle 1917定植于高脂饮食小鼠肠道后，可显著提升肠道内的DPP4总活性，降低循环中活性GLP-1的水平，并导致葡萄糖耐量受损和胰岛素分泌功能下降【图3A–G】。 为在更自然的菌群背景下验证，研究定植了野生型多形拟杆菌（Bt），它同样能重现上述代谢损害；而其DPP4基因敲除突变株则完全丧失了对葡萄糖代谢的负面影响【图3L–R】。这直接证明了微生物DPP4是介导代谢紊乱的关键效应分子。临床DPP4抑制剂不能有效抑制微生物DPP4 体外酶抑制实验表明，临床一线药物西他列汀对微生物来源的btDPP4的抑制活性，比对人类DPP4的抑制活性弱约78倍【图4A】。 研究者解析了btDPP4蛋白与西他列汀结合的复合物晶体结构（分辨率1.97 Å）。结构分析发现，其V/VI连接模序中的一个关键谷氨酸残基位于西他列汀的苯并氮杂卓环附近，这一差异导致了药物结合口袋的构象变化，从而显著削弱了西他列汀对微生物酶的结合与抑制效果【图4B–D】。微生物DPP4限制西他列汀的疗效：在57名2型糖尿病患者的临床队列分析中发现，对西他列汀治疗反应不佳的低应答者，其粪便中的总DPP4酶活性水平显著高于治疗反应良好的高应答者。进一步宏基因组学分析显示，低应答者肠道中多形拟杆菌的丰度及其携带的btDPP4基因拷贝数也更高【图4E–K】。 Dau-d4是一种特异性微生物DPP4抑制剂： 通过对约10.7万种化合物进行高通量筛选，研究者发现蝙蝠葛苏林碱（Dau）的衍生物Dau-d4能选择性强力抑制微生物DPP4（对btDPP4的IC₅₀为88 nM），而对人源DPP4几乎无抑制作用【图5A–F】。 复合物晶体结构解析显示，Dau-d4结合在btDPP4的S2底物结合亚口袋。其高度特异性正是由微生物与人类DPP4在该区域（尤其是V/VI连接模序及周边）的非保守氨基酸残基差异所决定【图5G–I】。 文 章 小 节 本研究开创性地提出了 “降解免疫检查点-强制抗原呈递”耦合 的化学重编程新范式。其核心在于：通过人工设计的iVAC分子，将原本免疫原性低下、甚至起免疫抑制作用的肿瘤细胞，在肿瘤内部原位改造为具有抗原呈递细胞样功能的免疫激活节点。这一策略在从小鼠模型到患者来源模型的系列实验中，系统性地重启了“抗原识别-免疫激活-杀伤清除-记忆形成”的抗肿瘤免疫循环，为攻克实体瘤，特别是为开发高效、可控的“原位疫苗”疗法，提供了一条全新的、概念上具有突破性的技术路径。 生信分析 复制高分文章扫码观看

01 引言 拔掉肿瘤免疫“刹车”！北京大学《Nature》发布抗癌新工具👇 癌细胞会“伪装”躲避免疫攻击？现在可以一键解除。 北京大学陈鹏课题组设计的创新分子iVAC，能够像精准特工一样潜入肿瘤内部，执行两步关键任务： 双重打击机制：👏 1️⃣ 拆除掩护：高效降解PD-L1蛋白，移除免疫抑制“刹车”。 2️⃣ 亮明身份：强制细胞表面展示抗原信号，将癌细胞“标记”出来。 🔬 核心创新点： 激活内源兵力：有效唤醒肿瘤内原本沉默的“旁观T细胞”。 诱导自我改造：促使癌细胞转变为类似抗原呈递细胞的状态。 建立长效记忆：在动物实验中实现肿瘤完全清除和免疫记忆形成。 🚀 重要价值： 这种“降解刹车+强制呈递”的耦合策略，相当于为癌细胞装上了一个【自我暴露开关】，为对抗“冷肿瘤”开辟了一条全新的治疗路径。💥 02 文献导读 03 研究背景 本研究旨在解决实体瘤免疫治疗中的关键瓶颈：肿瘤微环境中抗原呈递功能缺陷导致的T细胞稀缺与耗竭，使现有免疫检查点疗法对“冷肿瘤”疗效有限。为此，团队提出了一种将“降解免疫检查点”与“强制抗原呈递”耦合的协同创新策略，旨在通过单一分子同步解除免疫抑制并重塑肿瘤细胞的免疫识别特性，从而原位激活抗肿瘤免疫应答。 04 研究目的 开发并验证一种名为iVAC的创新型化学分子，旨在通过“降解检查点-呈递抗原”的耦合作用，将肿瘤细胞在瘤内原位“重编程”为具有抗原呈递细胞样功能的细胞，从而克服肿瘤微环境中T细胞稀缺和免疫抑制的根本性难题，为激活针对“冷肿瘤”的强大且持久的抗肿瘤免疫提供一种全新的治疗策略。 05 研究方法 🌈本研究设计并构建了一种名为“瘤内疫苗嵌合体”的新型分子系统。该系统采用模块化设计，主要由以下三部分功能单元构成：其靶向降解模块采用了共价纳米抗体（GlueBody），能够特异性识别并结合肿瘤细胞表面的免疫检查点蛋白PD‑L1，并诱导其降解；抗原递送模块则通过酶敏感的可切割连接子，偶联具有免疫原性的外源性抗原肽；此外，系统还整合了跨膜递送模块，即细胞穿透肽，以确保整个复合物能够高效进入肿瘤细胞内部。 广义加性模型（GAM）揭示了疾病负担的非线性变化：CHAs的DALY率在2018年左右出现拐点（尤其是男性群体），可能反映了近年新生儿筛查技术（如脉搏血氧仪）和微创介入治疗的普及；而非先天性CVD的趋势则相对平稳，说明其负担是长期生活方式积累的结果【图3】。根据大致意思生成一个类似的文案 东部省份（如巴布亚、马鲁古）的CHAs死亡率始终高于西部（2023年东部15.58/10万 vs 西部10.12/10万）【图4】。这种差距在非先天性CVDs中同样存在，且下降速度更慢。研究显示：东部居民就医耗时常超1小时，专科医生密度不足西部的1/3。 南苏门答腊、南苏拉威西等省份的新生儿CHAs负担在加重（EAPC为正），而青少年组的IHD、HHD在多数省份呈上升趋势【图4】。 这种区域差异背后是医疗资源的不均衡：西部省份（如爪哇）有更完善的儿科心脏中心，而东部（如巴布亚）则面临医生短缺、设备不足的困境。政策层面，需要向东部省份倾斜资源，同时针对青少年群体推出全国性的心血管风险筛查计划。根据大致意思生成一个类似的文案 性别特异性死亡率趋势揭示性别分化。 CHAs和非先天性CVD的死亡率均呈下降趋势，但性别差异显著：CHAs的男性死亡率始终高于女性（2023年：男性约12/10万 vs 女性9/10万）（可能与男性对重症先心病的易感性更高有关），而非先天性CVD的女性死亡率稍高（或与青春期激素变化、女性更易忽视早期症状有关）【图5】。 这提示我们：CHAs的干预要关注男性新生儿的重症管理，而非先天性疾病则需加强女性青少年的健康监测。根据大致意思生成一个类似的文案 东部省份的死亡率一直高于西部，且下降速度更慢：CHAs的东部死亡率从1990年的23.20/10万降至2023年的15.58/10万，而西部则从15.06降至10.12【图6】。 这背后是东部地区的“三重困境”：地理偏远（如岛屿交通不便）、医疗设施不足、专科医生匮乏。解决之道在于“下沉资源”——在东部建立区域儿科心脏中心，培训当地医生，推广远程医疗技术。根据大致意思生成一个类似的文案 GBD2021和2023两个数据集的趋势高度重合，说明研究结果的稳健性。两条GAM曲线几乎重叠（R²>0.97），说明趋势非统计偶然。这增强了研究结论的普适性，为政策制定提供了可靠证据基础。 无论是CHAs还是非先天性CVD，两个版本的DALY率变化曲线几乎一致，这减少了数据来源差异带来的偏差，让我们对结论更有信心【图7】。根据大致意思生成一个类似的文案 IF3.4！10天接收！GBD 2023小众选题轻松“水”三区！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF3.4！10天接收！GBD 2023小众选题轻松“水”三区！根据大致意思生成一个意思一样的标题 aGVHD是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的严重并发症，由供体T细胞攻击宿主组织引发，常导致肠道和肝脏损伤。传统免疫抑制疗法效果有限，且肠道微生物群及其代谢物（如胆汁酸）在aGVHD中的作用尚不明确。 郑大一附院郭荣群/韩利杰教授团队在《Journal of Translational Medicine》上发表的题为“多组学分析揭示因肠道菌群失衡和胆汁酸代谢异常导致的急性移植物抗宿主病中免疫反应的反馈放大环路”的研究，通过整合免疫细胞图谱、微生物组和代谢组数据，旨在揭示aGVHD的分子机制，并提出非免疫抑制性治疗策略。 💡研究亮点👇🏻 📌机制创新：超越了传统的“T细胞中心论”，揭示了肠道菌群-胆汁酸代谢-先天免疫/适应性免疫轴的核心作用。 🩺生物标志物：鉴定出多个潜在的诊断或预后生物标志物； 🎯治疗新靶点：文章提出了多种非免疫抑制性的治疗策略 根据大致意思生成一个类似的文案 样本来源 82例allo-HSCT患者（30例aGVHD，52例非aGVHD），采集外周血单核细胞（PBMCs）和粪便样本。 核心方法 单细胞RNA测序（scRNA-seq）：分析12例患者（6例aGVHD vs. 6例非aGVHD）的免疫细胞亚群和基因表达。 16S rRNA测序：鉴定肠道微生物组成。 代谢组学：量化粪便中胆汁酸代谢物。 体外实验：通过LPS和resistin处理THP-1细胞，验证炎症反应。 小鼠模型：构建aGVHD模型，验证关键分子（如IRF7、c-FOS、S100A9）的表达。 数据分析 差异基因表达、细胞通讯网络、GO/KEGG通路富集、随机森林模型等。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39113144/分析该文献总结一个该文献的研究目的 研究人员首先对12例allo-HSCT患者（6例aGVHD、6例非aGVHD）的外周血单核细胞（PBMCs）进行scRNA-seq分析，绘制了免疫细胞图谱【图1】。 结果发现，非aGVHD患者的免疫细胞高表达IRF7、IRF1等基因，这些基因是I型干扰素通路的核心调控因子，能增强病原体清除能力。相反，aGVHD患者的细胞中，AP-1转录因子家族（如FOS、JUN）异常活跃，这些因子是炎症反应的“加速器”，驱动了T细胞的过度激活【图1】。 更直观的是，小鼠模型中小肠组织的免疫荧光染色显示，aGVHD组的CD45+免疫细胞中c-JUN蛋白表达升高，而IRF7表达降低，印证了人体数据的可靠性。根据大致意思生成一个类似的文案 通过细胞通讯网络分析，团队发现IL-1信号在aGVHD患者中显著失调。具体来说，aGVHD患者的造血干细胞和粒细胞样细胞高表达IL1B（IL-1β的前体）、IL1R1（IL-1受体）等促炎分子，而抗炎因子IL1RN（IL-1受体拮抗剂）的表达却不足。 这好比一辆刹车失灵的汽车，IL-1信号持续踩下“油门”，加剧炎症。此外，aGVHD患者血浆中的脂多糖（LPS）和促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）水平升高，进一步激活了IL-1通路【图2】。 值得注意的是，LPS刺激实验表明，外源性LPS能直接上调IL1B表达，说明肠道菌群紊乱导致的LPS泄漏可能是aGVHD的导火索。根据大致意思生成一个类似的文案 抵抗素（由RETN基因编码）通常被视为炎症因子，但本研究却发现了其保护性角色。在非aGVHD患者的粒细胞样细胞中，RETN及其受体CAP1表达显著升高。进一步实验显示，高浓度抵抗素能抑制LPS诱导的IL-1β产生，并下调AP-1家族基因（如FOS、JUN），仿佛为过度活跃的免疫系统“泼了一盆冷水”【图3】。 小鼠模型中小肠组织的免疫荧光也证实，aGVHD组CD45+细胞中抵抗素蛋白减少。这些证据表明，抵抗素可能通过双重机制（抗菌+抗炎）抵御aGVHD。根据大致意思生成一个类似的文案 通过对82例患者粪便的16S rRNA测序，团队发现微生物组成存在显著差异。非aGVHD患者肠道中富集了Clostridia（梭菌纲）和Peptostreptococcaceae（消化链球菌科），这些菌群能产生短链脂肪酸等有益代谢物，促进免疫耐受。 而aGVHD患者则富集Akkermansia muciniphila（阿克曼菌），尽管该菌在某些语境下有益，但在aGVHD背景下，它可能破坏肠道黏液屏障，加剧炎症【图4】。 随机森林模型还将Akkermansia列为aGVHD的关键风险菌，提示微生物干预或能扭转病情。根据大致意思生成一个类似的文案 T细胞是aGVHD的核心效应细胞。scRNA-seq显示，aGVHD患者的αβ T细胞比例升高，且高表达GZMK、CD28等激活标志物，犹如“脱缰野马”般推动炎症。 而非aGVHD患者则富集γδ T细胞，这类细胞具有抗菌功能，且其αβ T细胞高表达KIR3DL2（抑制性受体）和I型干扰素响应基因（如ISG15），形成一道“防御屏障”【图5】。 血浆细胞因子检测进一步验证：aGVHD组IL-17A和IL-4水平升高，符合Th17通路异常激活的特征。根据大致意思生成一个类似的文案 防御素是抗菌肽的重要成员，本研究首次将其与胆汁酸代谢关联。非aGVHD患者的PBMCs高表达DEFA3、DEFA4等防御素基因，尤其在粒细胞中尤为明显。【图6A-B】。 同时，他们的粪便中胆汁酸代谢物如isoCDCA、6-ketoLCA水平更高，这些分子能正向调控防御素表达。 相关性分析显示，Clostridia等有益菌与保护性胆汁酸代谢物呈正相关，而Akkermansia则与促炎代谢物TDCA关联。这揭示了微生物通过胆汁酸“遥控”防御素表达，进而影响免疫稳态的链条。根据大致意思生成一个类似的文案 IF7.5！郑大一附院首创“肠道菌群”研究新思路！接收到发表仅3天！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF7.5！郑大一附院首创“肠道菌群”研究新思路！接收到发表仅3天！根据大致意思生成一个意思一样的标题 肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中NSCLC占比约85%。尽管免疫检查点抑制剂已革新NSCLC治疗，但多数患者仍因肿瘤免疫逃逸和晚期诊断面临预后不良。肿瘤微环境（TME）中，癌细胞的代谢重编程导致乳酸大量积累，近年研究发现乳酸可作为表观遗传修饰底物，通过组蛋白乳酸化调控基因转录，但其在NSCLC免疫逃逸中的作用尚未明确。 郑大一附院的团队在《Cancer Research》上发表的题为“H3K18乳酸化增强非小细胞肺癌的免疫逃逸”的研究，旨在揭示H3K18la在NSCLC免疫逃逸中的具体机制。 💡研究亮点👇🏻 📌机制创新：首次揭示H3K18la-POM121-MYC-PD-L1通路在NSCLC免疫逃逸中的核心作用，将代谢重编程、表观遗传修饰与免疫逃逸紧密联系； 🩺临床转化：为NSCLC治疗提供新策略——糖酵解抑制剂联合抗PD-1免疫治疗，有望克服免疫耐药； 📊科学价值：提出靶向糖酵解联合免疫检查点抑制剂的临床策略，为NSCLC提供新的治疗组合。根据大致意思生成一个类似的文案 临床样本与细胞模型 临床样本：125例NSCLC患者肿瘤组织及58例癌旁正常组织； 细胞系：NSCLC细胞系（NCI-H1299、H1975、LLC）、正常支气管上皮细胞BEAS-2B； 动物模型：C57BL/6J小鼠LLC异种移植模型。 关键实验技术 代谢分析：乳酸含量检测、细胞外酸化率（ECAR）测定； 表观遗传与分子生物学：ChIP-seq/PCR（组蛋白结合位点）、双荧光素酶报告基因（启动子活性）、siRNA/过表达（基因功能验证）； 免疫功能分析：CD8+T细胞分离与共培养、流式细胞术（T细胞表型/功能）、免疫组化（IHC）； 体内实验：肿瘤生长监测、CD8+T细胞耗竭、联合治疗（糖酵解抑制剂+抗PD-1）。 分析方法 多组学技术结合：ChIP-seq鉴定H3K18la靶基因，RT-PCR和免疫印迹验证表达变化。 体外共培养模型：模拟肿瘤细胞与CD8+T细胞互作，直接评估免疫细胞毒性。 体内基因敲低模型：使用shRNA稳定敲低LDHA/B，并结合CD8+T细胞耗竭实验，明确免疫依赖效应。 临床相关性分析：基于TCGA数据库和患者样本，验证H3K18la与预后的关联。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39137401/分析该文献总结一个该文献的研究目的 只要一个 分析该文献总结该文献的研究意义与创新 研究团队首先检测了临床NSCLC组织中的乳酸化水平。结果发现，与癌旁正常组织相比，NSCLC组织中泛乳酸化（pan-Kla）和H3K18la水平显著升高，且这种升高与肿瘤分期、T分类正相关，提示其可作为预后不良的生物标志物【图1A】。 免疫组化评分显示，H3K18la在肿瘤组织中的免疫反应评分（IRS）远超正常组织【图1E-F】，且随疾病进展而加剧【图1G-H】。 这好比肿瘤细胞在高速糖酵解中“疯狂产酸”，给组根据大致意思生成一个类似的文案 为验证H3K18la的功能，研究团队使用了两种策略： 药物抑制：用糖酵解抑制剂2DG和Oxamate处理肺癌细胞，有效降低了细胞内的乳酸水平和H3K18la【图2B-E】。 基因敲低：同时敲低催化乳酸生成的两个关键酶LDHA和LDHB，能最有效地阻断乳酸的产生和H3K18la的修饰【图2F-G】。 在体外实验中，将经过上述处理的肺癌细胞与CD8+T细胞（免疫系统的“杀手”细胞）共培养【图2J】。结果发现，当肺癌细胞的H3K18la被“剥夺”后，CD8+T细胞重新焕发了活力，其增殖能力和杀伤因子（如GzMB和IFNγ）的分泌显著增强，从而更有效地抑制了肺癌细胞的生长【图2K-M】。 乳酸化水平下降直接逆转了T细胞“瘫痪”状态，仿佛解除肿瘤对免疫细胞的“代谢枷锁”。根据大致意思生成一个类似的文案 体外实验的结果需要在活体动物模型中得到验证。研究人员将敲除了LDHA/B的肺癌细胞移植到小鼠体内，形成了“代谢缺陷型”肿瘤。在小鼠模型中，移植LDHA/B-DKO的LLC肺癌细胞后，小鼠肿瘤体积比对照组小60%，重量轻50%【图3X-C】。 与对照组相比，这些肿瘤生长缓慢，体积小得多。对肿瘤组织进行分析发现，其内部乳酸和H3K18la水平确实下降【图3D-E】。最关键的是，肿瘤内部浸润的CD8+T细胞不仅数量更多，而且处于“战斗状态”的比例更高（表现为效应表型CD44hiCD62Llo，增殖标志Ki67阳性，并分泌大量GzMB、IFNγ和TNFα等杀伤性分子）【图3F-H】。 当研究人员特意清除掉小鼠体内的CD8+T细胞后，抑制乳酸化带来的抑瘤效果就大大减弱了。这直接证明了其效果依赖于CD8+T细胞。根据大致意思生成一个类似的文案 H3K18la是一种表观修饰，直接调控基因表达。研究团队运用了染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）这一“雷达”技术，发现H3K18la高度富集在POM121基因的启动子区域【图4a-b】——POM121是核孔复合物的成分，负责转运蛋白质进细胞核。 分析结果显示，H3K18la会结合在核孔膜蛋白POM121的基因启动子区域，直接激活其转录【图4E】；而糖酵解抑制剂（2DG/oxamate）会减少H3K18la和EP300（乳酸化转移酶）在POM121启动子的结合【图4F】，导致POM121 mRNA和蛋白水平下降【图4G-K】。 Actinomycin D实验显示，oxamate不改变POM121 mRNA的半衰期【图4I】——说明H3K18la是直接调控POM121的转录，而非降解。H3K18la就像一把“ 钥匙”，打开了POM121的基因开关，为后续的免疫逃逸铺路。根据大致意思生成一个类似的文案 POM121是核孔复合体的组成部分，主要负责调控大分子物质在细胞核和细胞质之间的运输。那么，它又是如何影响免疫检查点PD-L1的呢？ 研究发现，过表达POM121会促进著名致癌蛋白MYC从细胞质进入细胞核。进入核内的MYC能够结合到PD-L1基因的启动子上，直接启动PD-L1的转录和表达。反之，敲低POM121则会抑制这一过程【图5A-C】。 更重要的是，在共培养实验中，POM121通过MYC介导的PD-L1上调，抑制了CD8+T细胞的杀伤功能；而敲低MYC则可以逆转这种抑制【图5D-H】。根据大致意思生成一个类似的文案 本研究系统论证了H3K18la-POM121-MYC-PD-L1轴在NSCLC免疫逃逸中的核心作用，从代谢异常到表观遗传修饰，再到免疫微环境重塑，形成了完整的机制链条。同时通过体内外实验验证了靶向该通路的治疗潜力，为改善NSCLC免疫治疗疗效提供了重要依据。根据大致意思生成一个类似的文案 IF16.6！恭喜郑大一附院用国自然热点“乳酸化”拿下双一区TOP！根据大致意思生成一个一样的标题 IF16.6！恭喜郑大一附院用国自然热点“乳酸化”拿下双一区TOP！根据大致意思生成一个一样的标题 IF16.6！恭喜郑大一附院用国自然热点“乳酸化”拿下双一区TOP！根据大致意思生成一个一样的标题 NKTCL患者临床预后差，中位生存期仅约6个月，且早期诊断困难。近年研究表明，肠道微生物群通过“微生物-肠道-淋巴瘤轴”影响癌症发展，但NKTCL与肠道菌群的具体关联尚不明确。郑大一附院的研究团队在《Gut》上发表的题为“产丁酸盐的普氏粪杆菌通过抑制JAK-STAT通路抑制自然杀伤/T细胞淋巴瘤”的文章首次将F. prausnitzii的减少与NKTCL预后直接关联，并深入解析丁酸盐通过组蛋白乙酰化调控JAK-STAT通路的分子机制。💡研究亮点👇🏻📊临床价值：丁酸盐或F. prausnitzii补充可能成为辅助治疗策略，尤其适用于传统化疗耐药患者。🧪机制创新：阐明“菌群-代谢物-表观遗传-信号通路”完整轴心：F. prausnitzii → 丁酸盐 → HDAC抑制 → H3K27ac↑ → SOCS1转录↑ → JAK-STAT抑制 → 肿瘤消退。根据大致意思生成一个类似的文案 研究方法队列设计：横断面研究纳入2个中国NKTCL队列（发现队列30例患者+20例健康对照；验证队列12例患者+13例对照）及1个韩国公开队列（41例患者），均进行宏基因组测序。生存分析采用单变量/多变量Cox回归模型，调整预后指数（PINK-E评分）。功能验证模型体内实验：构建RMA、EL4（小鼠NKTCL模型）和YT（人源异种移植）小鼠模型，口服补充活菌/丁酸盐。体外实验：使用3个人NKTCL细胞系（KHYG-1、NKYS、YT），处理方式包括：长双歧杆菌培养上清（FP-CS）、热灭活菌体、丁酸钠溶液。多组学分析：代谢组（GC-MS检测丁酸盐）、RNA测序、ChIP-seq（组蛋白修饰）、Western blot、免疫组化。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39653411/分析该文献的研究创新与意义 研究团队首先对比了NKTCL患者和健康人的肠道微生物组成，结果发现患者的肠道物种多样性显著降低，而有害菌群开始占据上风。更关键的是，一种本应丰富的“益菌”——Faecalibacterium prausnitzii（简称F. prausnitzii）在患者肠道中严重匮乏。这种细菌是丁酸盐的主要生产者，而丁酸盐被誉为肠道健康的“守护神”。通过大数据分析，F. prausnitzii的减少与患者更短的生存期强烈相关：存活率高的患者，其肠道内这种细菌的水平接近健康人；而存活率低的患者，则几乎看不到它的踪影【图1G-I】。 这一发现在中国和韩国队列中均得到验证，仿佛在说：肠道里少了一种细菌，癌症就可能更猖獗。根据大致意思生成一个类似的文案 光有相关性还不够，团队在小鼠模型中模拟了NKTCL肿瘤生长。当给小鼠补充活体F. prausnitzii后，肿瘤体积和重量显著缩小，肿瘤细胞增殖标志物Ki67也大幅减少【图2B-I】。有趣的是，这种益生菌灌胃非常安全，不会影响小鼠的整体健康。更令人振奋的是，即使先用抗生素清空小鼠的肠道菌群（模拟临床患者使用抗生素的情况），F. prausnitzii的抗癌效果依然坚挺，但加热灭活的细菌则无效。这一结果像一场实战演习，证明补充这种细菌能直接延缓肿瘤进展。根据大致意思生成一个类似的文案 F. prausnitzii如何发挥抗癌作用？团队将细菌的“分泌物”（培养上清液）与NKTCL细胞共培养，发现细胞活力和增殖被强烈抑制，凋亡率则飙升【图3A-I】。通过代谢组学分析，谜底揭开：上清液中丁酸盐浓度极高，而丁酸盐合成通路在存活率低的患者中明显下调【图3L】。更重要的是，NKTCL患者粪便和血液中的丁酸盐水平普遍偏低，而补充F. prausnitzii的小鼠则丁酸盐飙升【图3N-Q】。根据大致意思生成一个类似的文案 丁酸盐是否真能抗癌？体外实验中，用丁酸钠处理NKTCL细胞，可见细胞活力下降和凋亡增加，且呈浓度和时间依赖性【图4A-I】。Western blot显示凋亡标志物（如Cleaved Caspase-3）上调【图4J-O】。根据大致意思生成一个类似的文案 体内实验更令人振奋：给淋巴瘤小鼠饮用含丁酸盐的水（100 mM或300 mM），肿瘤负荷减轻、Ki67阳性率降低，生存期延长【图5B-H, K-O】。高浓度丁酸盐效果更强，且小鼠粪便和血浆丁酸盐水平同步升高【图5I, J】。甚至在裸鼠模型中，丁酸盐与FP-CS效果相当。这些证据像一场“围剿”，证实丁酸盐是直接抑瘤的分子武器。根据大致意思生成一个类似的文案 抗癌的分子机制是什么？RNA测序显示，丁酸盐能抑制JAK-STAT通路——一条在NKTCL中过度活跃、促进肿瘤生长的“加速通道”。进一步发现，丁酸盐大幅提升了SOCS1蛋白的表达，而SOCS1是JAK-STAT的天然“刹车器”【图6A-G】。在肿瘤组织中，丁酸盐处理的小鼠SOCS1升高，而磷酸化STAT3（通路激活标志）下降【图6H-J】。这意味着丁酸盐通过拉起SOCS1这个“手刹”，强行减缓了癌症进程。根据大致意思生成一个类似的文案 最后，团队深入基因组层面，发现丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），增强了组蛋白H3的乙酰化水平，这是一种表观遗传修饰，相当于打开了基因的“开关”【图7A-D】。染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）显示，丁酸盐特意在SOCS1基因的启动子区域增加了组蛋白乙酰化标记，从而促进SOCS1转录【图7K-M】。这一机制不依赖传统的G蛋白偶联受体，突出了表观遗传的核心角色。好比丁酸盐在DNA上贴了一个“加速符”，让刹车基因SOCS1高效表达，最终截停癌症信号。根据大致意思生成一个类似的文案 本研究通过多队列临床数据与多层次实验验证，确立了F. prausnitzii及其代谢物丁酸盐在抑制NKTCL中的关键作用，并揭示其通过表观遗传调控SOCS1-JAK-STAT通路的新机制。这为开发益生菌导向的NKTCL疗法提供了理论依据和转化前景。根据大致意思生成一个类似的文案 IF26.2！不愧是郑大一附院，“肠道菌群”研究拿下BMJ子刊《Gut》！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF26.2！不愧是郑大一附院，“肠道菌群”研究拿下BMJ子刊《Gut》！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF26.2！不愧是郑大一附院，“肠道菌群”研究拿下BMJ子刊《Gut》！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF26.2！不愧是郑大一附院，“肠道菌群”研究拿下BMJ子刊《Gut》！根据大致意思生成一个意思一样的标题 传统上，2型糖尿病被视为中老年代谢性疾病，但近年来，其在青少年和年轻人中的发病率显著上升，构成了新的全球健康挑战。早发性2型糖尿病与更长的血糖异常期、更快的疾病进展以及更高的并发症风险相关。 哈医大2017级预防医学专业本科生谢金池为第一作者在《Bmj-british Medical Journal》上发表的题为“1990-2019年全球青少年和年轻成人2型糖尿病负担：2019年全球疾病负担研究的系统分析”的研究基于2019年全球疾病负担研究数据，首次全面描述了全球早发性2型糖尿病的流行病学特征、时间趋势、性别与地区差异，并量化了可归因风险因素的贡献。根据大致意思生成一个类似的文案 传统上，2型糖尿病被视为中老年代谢性疾病，但近年来，其在青少年和年轻人中的发病率显著上升，构成了新的全球健康挑战。早发性2型糖尿病与更长的血糖异常期、更快的疾病进展以及更高的并发症风险相关。 哈医大2017级预防医学专业本科生谢金池为第一作者在《Bmj-british Medical Journal》上发表的题为“1990-2019年全球青少年和年轻成人2型糖尿病负担：2019年全球疾病负担研究的系统分析”的研究基于2019年全球疾病负担研究数据，首次全面描述了全球早发性2型糖尿病的流行病学特征、时间趋势、性别与地区差异，并量化了可归因风险因素的贡献。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36740855/分析该文献总结一个该文献的研究背景 只要一个 总结一个该文献的研究目的只要一个 数据来源 全球疾病负担研究2019项目，覆盖204个国家和地区15-39岁人群的糖尿病数据（1990-2019年）。 核心指标 年龄标准化发病率、残疾调整生命年（DALY）率、死亡率。 15种风险因素（行为/环境/代谢）的归因DALY比例（排除酒精和高血糖，因争议或默认100%归因）。 统计分析 趋势计算：Joinpoint回归估算年均变化百分比（AAPC）； 亚组比较：按性别、年龄组（5年间隔）、社会人口指数（SDI：高/高中/中/低中/低五类）分组； 风险因素：归因DALY占总DALY的比例。根据大致意思生成一个类似的文案 分析该文献的理论创新 只要一个 分析该文献的 方法创新 只要一恶搞 分析该文献的重要研究意义 分析该文献的重要研究意义 只要一个 研究显示，从1990到2019年，全球青少年2型糖尿病的年龄标准化发病率（每10万人）从117.22激增至183.36，伤残调整寿命年（DALY率，衡量疾病总负担的指标）也从106.34上升至149.61。 这意味着，不仅患病人数增加，疾病导致的早逝和残疾问题也日益严重。相比之下，死亡率虽仅从0.74微增至0.77，但背后隐藏着地区不平等——高社会人口指数（SDI）国家死亡率下降，而中低SDI国家却出现上升趋势。 尤其值得注意的是，中低SDI国家（如部分东南亚和大洋洲地区）成为“重灾区”，发病率最高，这与快速城市化带来的饮食结构变化和医疗资源不足密切相关【图1】。根据大致意思生成一个类似的文案 这是研究中最具洞察力的发现之一：疾病负担在男女之间的差异，会随着年龄段和国家发展水平而“反转”。根据大致意思生成一个类似的文案 30岁以下的女性更脆弱：在30岁之前，女性的发病、DALY和死亡风险普遍高于男性，尤其是在低SDI国家。研究人员推测，这可能与女性特有的因素有关，如妊娠期糖尿病（这大大增加了未来患T2D的风险）和多囊卵巢综合征。在欠发达地区，女性可能还面临更少的医疗资源和更差的代谢健康管理。根据大致意思生成一个类似的文案 30岁以上的反转：当年龄超过30岁，除了低SDI国家，男性的疾病负担开始反超女性。这可能与男性在中青年时期更普遍存在的不良生活方式（如吸烟、饮酒、高压力）有关。根据大致意思生成一个类似的文案 研究分析了15个风险因素对DALY的贡献比例，得出了清晰且重要的结论。高体重指数（BMI）是全球所有地区早发性T2D的首要风险因素，且其贡献比例从1990年到2019年还在大幅上升。可以说，肥胖是推动这场年轻化浪潮的最主要引擎。 在高SDI国家，除了肥胖，吸烟、环境颗粒物污染、缺乏运动、高加工肉类和含糖饮料饮食也是主要帮凶。 在低SDI国家，风险因素图谱则显得更为“传统”，固体燃料造成的室内空气污染和水果摄入不足占据了更大比重。 性别差异：女性因肥胖和缺乏运动承担的负担更重。此外，女性受二手烟的危害显著高于男性（贡献比例12.30% vs 6.37%），而男性则更多受主动吸烟影响【图5】。根据大致意思生成一个类似的文案 然而，不同风险因素的贡献度在各地区存在差异【图6】。 2019年数据显示，与社会人口指数较低的国家相比，社会人口指数较高的国家中，早发性2型糖尿病的 DALY 因素更多归因于高体重指数（84.42% vs 52.08%）、吸烟（12.72% vs 4.48%）、环境颗粒物污染（12.11% vs 6.63%）、低体力活动（9.14% vs 2.74%），以及高加工肉类（12.98% vs 5.11%）、红肉（11.09% vs 3.04%）和含糖饮料（9.47% vs 2.39%）的饮食结构。 相比之下，当社会人口指数较低的国家与较高国家进行对比时，家庭固体燃料空气污染（17.25% vs 0.07%）和低水果摄入饮食（8.59% vs 6.16%）对 DALY 的贡献度更高。根据大致意思生成一个类似的文案 除高体重指数呈现上升趋势外【图7】，不同风险因素的贡献度未随年龄变化。根据大致意思生成一个类似的文案 早发性2型糖尿病已成为全球范围内日益严峻的健康问题，尤其在社会人口统计学指数处于中低水平的国家更为突出。针对30岁以下女性群体，需要采取针对性干预措施予以重点关注。过去30年间，高体重指数始终是各国早发性2型糖尿病负担的主要归因风险因素。此外，不同社会经济发展水平国家中青少年及年轻成人2型糖尿病的可变归因风险因素差异，凸显了制定专项干预措施应对这一全球性健康挑战的重要性。根据大致意思生成一个类似的文案 IF43！哈医大本科生一作用GBD拿下顶刊《BMJ》，纯生信天花板！根据大致意思生成一个意思一样的标题 肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症和第三大致死癌症，约70-90%的病例为HCC。由于多数患者确诊时已处于晚期，无法手术切除，治疗选择有限且预后较差。 郑大一附院的研究团队在《Signal Transduction And Targeted Therapy》上发表的题为“药物洗脱微球经动脉化疗栓塞联合阿帕替尼治疗不可切除肝细胞癌的疗效比较：一项随机、前瞻性、多中心III期临床试验”的研究，旨在比较载药微球经动脉化疗栓塞术（DEB-TACE）联合阿帕替尼与DEB-TACE单药治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的疗效和安全性。根据大致意思生成一个类似的文案 试验设计 类型：随机、前瞻性、多中心III期试验（中国12家中心注册号ChiCTR2000041170）。 分组：243例uHCC患者按1:1随机分入联合组（DEB-TACE+阿帕替尼，n=122）或单药组（DEB-TACE，n=121）。 终点指标 主要终点：无进展生存期（PFS）。 次要终点：总生存期（OS）、基于mRECIST的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）、治疗相关不良事件（TRAEs）。 参与者特征 纳入标准包括年龄18-75岁、BCLC B或C期、Child-Pugh A/B级、无既往TACE或靶向治疗史。 干预措施 DEB-TACE：使用CalliSpheres载药微球（100-300μm或300-500μm）加载多柔比星或表柔比星，必要时加用PVA颗粒栓塞。 联合组：DEB-TACE后3-5天口服阿帕替尼（500mg/日），后续TACE前暂停3天。 疗效评估：治疗后4-6周通过增强MRI/CT扫描，按mRECIST和RECIST 1.1标准评估肿瘤反应。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39532849/分析该文献总结一个该文献的研究目的 研究共纳入243例uHCC患者，按1:1随机分为DEB-TACE组（121例）和DEB-TACE+阿帕替尼组（122例）。患者基线特征在两组间高度均衡，包括性别、年龄、体力状态（ECOG PS）、肿瘤大小、门静脉侵犯情况、肝功能（Child-Pugh分级）等关键指标均无显著差异【表1】。这意味着两组患者的初始病情“站在同一起跑线”，为后续疗效对比奠定了公平基础。根据大致意思生成一个类似的文案 根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST），联合治疗组的客观缓解率（ORR）达到56.6%，显著高于单药组的38.8%；疾病控制率（DCR）也以89.3% vs. 80.2%领先【表2】。 这意味着联合治疗能让超过一半的患者肿瘤显著缩小（部分缓解，PR）甚至完全消失（完全缓解，CR），且近90%的患者病情得到有效控制，而单药组仅约40%的患者能达到PR/CR。根据大致意思生成一个类似的文案 总生存期（OS）：联合治疗组中位OS为23.3个月，比单药组的18.9个月延长了近4.5个月，死亡风险降低47.4%（HR=0.526）【图2a】。 无进展生存期（PFS）：联合治疗组中位PFS为7.1个月，显著长于单药组的5.2个月，疾病进展风险降低43.6%（HR=0.564）【图2b】。根据大致意思生成一个类似的文案 BCLC B期（中期）：联合治疗组中位OS（28.4个月 vs. 24.2个月）和PFS（8.4个月 vs. 6.0个月）均显著延长【图2c、d】。 BCLC C期（晚期）：联合治疗组中位OS（19.5个月 vs. 17.7个月）和PFS（6.6个月 vs. 4.9个月）仍优于单药组【图2e、f】。 此外，联合治疗组的1年生存率（86.1% vs. 71.9%）也显著更高，进一步印证了其长期生存优势。根据大致意思生成一个类似的文案 在介入手术中，有时会观察到一种称为“血管湖”（Vascular Lake, VL）的现象，即造影剂在肿瘤内聚集形成湖泊状影像。本研究通过一个典型病例的系列影像，生动展示了这一现象及其意义【图3】。 研究发现，出现VL往往是栓塞彻底、疗效较好的一个标志。该病例在首次DEB-TACE出现VL，经过联合治疗后，肿瘤最终获得了完全缓解（CR）。 虽然亚组分析显示VL本身在两组中对预后的影响无显著差异，但它提示了积极的治疗反应。这个案例完美印证了联合方案的成功：从初次介入的积极征兆，到联合用药后的持续缓解，最终实现了理想的治疗结局。根据大致意思生成一个类似的文案 DEB-TACE相关不良事件：两组在发热、疼痛、胃肠道反应等方面无显著差异，但联合组在第二次DEB-TACE时肝动脉变细（34.5% vs. 21.7%）和痉挛（16.8% vs. 9.6%）发生率较高【表3】，经对症处理后可缓解。根据大致意思生成一个类似的文案 阿帕替尼相关不良事件：常见包括高血压（43.4%）、手足综合征（40.7%）、疲劳（37.2%）和腹泻（22.1%），多数为1-2级，通过剂量调整或暂停用药可管理【表4】。 总而言之，联合疗法的安全性是可控的。虽然增加了阿帕替尼特有的一些副作用，但并未带来不可预料的严重安全风险。医生和患者需要做的，就是积极管理这些预期内的副作用。根据大致意思生成一个类似的文案 这项严谨的三期临床试验有力地证明，对于不可切除的肝癌，DEB-TACE与阿帕替尼的联合是一个“1+1>2”的策略。它不仅在统计数字上显著改善了患者的生存期和肿瘤缓解率，更在机制上实现了局部栓塞与全身抗血管生成的完美协同，有效控制了肿瘤进展和转移。根据大致意思生成一个类似的文案 IF52.7！恭喜郑大一附院韩新巍团队斩获国产神刊《STTT》！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF52.7！恭喜郑大一附院韩新巍团队斩获国产神刊《STTT》！根据大致意思生成一个意思一样的标题 靶向放射性核素治疗（TRT）是治疗转移性癌症的重要手段，但传统放射性配体存在肿瘤保留不足与血液清除过快的矛盾：多数治疗性核素半衰期为3-10天，而传统配体通过可逆结合靶点，导致肿瘤内滞留时间短，难以达到有效辐射剂量。 因此，开发肿瘤特异性不可逆结合的配体策略，成为解决这一矛盾的关键。 今天给大家分享的是北京大学的研究团队在《Nature》（中科院1区；IF=48.5）的一项研究“共价靶向放射性配体增强放射性核素治疗”。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38778111/分析该文献 总结一个该文献的研究目的 只要一个 总结一个该文献的方法创新 总结该文献的机制创新 只要一恶搞 总结一个该文献的临床意义只要一个 总结一个该文献的研究方法 研究团队的核心创新在于将 “点击化学”SuFEx 应用于放射性药物设计。 CTR工作机制（如图1b所示，CTR是一种三功能偶联物，包含）： 靶向配体：负责识别并结合肿瘤特异性蛋白（如FAP）。 放射性核素：提供治疗性辐射。 SuFEx战争头：一种化学惰性的硫氟基团，在血液循环中保持稳定（生物正交性）。 关键点：当CTR通过配体与靶蛋白结合后，SuFEx战争头被精确地放置在靶蛋白口袋内的特定氨基酸残基（如酪氨酸Y210/Y450）附近。这种“邻近效应”触发了SuFEx反应，使CTR与靶蛋白形成不可逆的共价键。 理性设计流程： 如图1c所示，该策略并非盲目尝试。研究团队首先通过分子对接确定修饰位点（图1d），然后计算筛选靶点蛋白口袋内可用于连接的氨基酸残基（考虑可及表面积、距离、pKa等），最后进行基于结构的药物设计和实验验证。根据大致意思生成一个类似的文案 研究选择了成纤维细胞活化蛋白 作为概念验证的靶点，因为FAP在多种癌症的肿瘤基质中高表达，而基于FAPI-04的疗法因其在肿瘤中滞留时间短而疗效有限。 体外验证不可逆结合： SDS-PAGE实验：如图2b所示，与FAPI-04相比，SuFEx工程化的FAPI-pFS和FAPI-mFS与FAP蛋白结合后，即使经过变性处理，依然保持结合，证明其结合是不可逆的。 质谱分析：图2c明确证实，共价连接确实发生在预设的酪氨酸残基上（FAPI-pFS连接Y210，FAPI-mFS连接Y450）。分子动力学模拟也显示了连接后的复合物结构非常稳定（图2d）。 细胞实验：在表达FAP的细胞中，CTR-FAPIs显示出更快、更高（约4倍）的摄取，并且其细胞内滞留半衰期（~39小时）远超FAPI-04（2.8小时），延长了13.9倍（图2e, f）。根据大致意思生成一个类似的文案 体内成像显示卓越性能： PET/CT成像：在荷瘤小鼠模型中，与[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04相比，[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-mFS的肿瘤摄取显著提高了257%（图3a, b）。更重要的是，其背景清除迅速，主要通过肾脏排泄，在其他主要器官中积累可忽略不计，从而获得了极高的肿瘤/本底对比度。 关键对照实验：图3c显示，将SuFEx战争头水解后得到的FAPI-mHS，其肿瘤摄取与FAPI-04一样低，有力证明了SuFEx共价战争头是提升肿瘤摄取的关键，而非其他非特异性因素。 初步临床研究令人鼓舞： 在一项研究者发起的小型临床试验中，对两名甲状腺髓样癌患者进行了成像。 [⁶⁸Ga]Ga-FAPI-mFS比[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04检测到更多的可疑病灶（8个 vs 4个），并且肿瘤/正常组织比值更高（图3f）。 术后病理证实了这些病灶为FAP高表达的转移灶。这表明CTR策略在临床应用中具有更高灵敏度。 根据大致意思生成一个类似的文案 动态PET成像使用半衰期更长的⁸⁶Y模拟¹⁷⁷Lu，显示[⁸⁶Y]Y-FAPI-mFS在肿瘤中的滞留时间极长，其曲线下面积是FAPI-04的13倍（图4a-c）。 在治疗实验中，两轮[¹⁷⁷Lu]Lu-FAPI-mFS治疗（总剂量66.6 MBq）实现了几乎完全的肿瘤消退，且在50天的观察期内无复发。而使用相同或更高剂量的[¹⁷⁷Lu]Lu-FAPI-04治疗，肿瘤仍持续生长（图4d-f）。根据大致意思生成一个类似的文案 α粒子杀伤力更强，但对肿瘤滞留要求更高。研究在细胞系衍生模型和更具临床相关性的唾液腺导管癌患者来源异种移植模型 中进行了测试。 [²²⁵Ac]Ac-FAPI-mFS展现了强大的抗肿瘤效果，能有效抑制PDX模型中的肿瘤生长（图5d-f），这证明了该策略对于肿瘤微环境靶点同样有效。根据大致意思生成一个类似的文案 为了证明CTR策略并非仅限于FAP，研究团队将其应用于已获批的前列腺癌治疗药物PSMA-617（Pluvicto）上。通过类似的理性设计，得到了CTR-PSMA。 结果：[⁶⁸Ga]Ga-CTR-PSMA在小鼠前列腺癌模型中的肿瘤摄取显著高于[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617（图5h）。 治疗效益：[¹⁷⁷Lu]Lu-CTR-PSMA也表现出比[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617更强的肿瘤抑制效果（图5i）。 意义：这表明SuFEx-CTR是一个可推广的平台技术，有望改造多种现有的靶向放射性药物，全面提升其性能。根据大致意思生成一个类似的文案 这项研究是放射性药物领域的一个重大突破。它成功地将共价药物的理念与靶向放射性核素治疗相结合，创建了CTR这一全新平台：解决了传统放射性配体“滞留时间短”的痛点，通过不可逆共价连接，实现了肿瘤内辐射剂量的倍增；既显著提升了治疗效果，又保持了优异的药代动力学（快速清除、高信噪比成像），而且其理性设计方法具有普适性，可广泛应用于FAP、PSMA乃至其他合适靶点！根据大致意思生成一个类似的文案 IF48.5！北大新药登顶Nature，创刊50年首次发表！根据大致意思生成一个意思一样的标题 色氨酸（Tryptophan, Trp）不仅是人体必需的氨基酸，还像一把“代谢瑞士军刀”，通过多种途径调控免疫、神经和细胞功能。然而，在癌症中，Trp代谢常常失控，成为肿瘤免疫逃逸的“帮凶”。 郑州大学第一附属医院闫东明教授团队在《Molecular Cancer》上发表的题为“色氨酸代谢与信号传导在癌症中的分子机制及治疗意义”的研究，通过单细胞测序、LC-MS/MS代谢组学、TCGA数据挖掘等多组学技术，首次系统绘制了癌症中色氨酸代谢的“异常图谱”，全方位揭示了色氨酸代谢失衡如何推动癌症进展。 💡研究思路借鉴👇🏻 🔨差异表达挖掘：利用TCGA/REMBRANDT数据库，对比正常组织与肿瘤中IDO/TDO/KMO等关键酶的表达差异； 🔩预后关联验证：通过Kaplan-Meier生存分析，验证色氨酸代谢酶与患者总生存期（OS）/无进展生存期（PFS）的关系； 📝单细胞互作分析：解析肿瘤微环境中免疫细胞与代谢酶的空间分布及信号交叉； 💻代谢通路建模：结合代谢组数据，构建色氨酸→Kyn→AHR通路的调控网络，寻找潜在干预节点。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39472902/分析该文献总结一个该文献的研究背景 只要一个 总结一个该文献的研究目的 总结一个该文献的研究方法 样本来源： 公共数据库挖掘：利用TCGA、REMBRANDT、TARGET等数据库，分析Trp代谢相关基因（如IDO、TDO）的表达与肿瘤分级、预后的关联。 试验设计： 细胞实验：使用多种癌细胞系（如胶质瘤U87MG、结直肠癌HCT116、乳腺癌MCF-7等），开展抑制剂处理（如IDO抑制剂1-MT、TDO抑制剂680C91）、信号通路验证（如IDO/Kyn/AHR通路）及耐药性分析。 动物模型：构建原位肿瘤模型（如GL261胶质瘤小鼠模型）、皮下移植模型、人源肿瘤异种移植（CDX）模型，评估靶向治疗的体内疗效及机制。 通路验证：通过基因敲除/过表达、抑制剂干预，验证Trp代谢通路（如Kynurenine通路）对肿瘤免疫抑制、细胞增殖的调控作用。 核心分析 联合治疗探索：测试Trp代谢抑制剂与化疗（如TMZ）、免疫治疗（如PD-1抑制剂）、溶瘤病毒（如Delta-24-RGD）的协同效应。 临床标本分析：对患者手术标本、血清样本进行免疫组化染色、代谢物检测，分析Trp代谢酶（如IDO）表达与肿瘤病理特征（如分级、转移）的关联。根据大致意思生成一个类似的文案 Trp必须从食物中获取，如火鸡、鸡蛋、豆腐等常见食材。进入人体后，它通过三条主要途径代谢： 犬尿氨酸途径（KP）：超过95%的Trp经此降解，产生犬尿氨酸（Kyn）等免疫抑制分子，最终生成能量货币NAD+。 血清素途径：约1%的Trp转化为血清素（5-HT），影响情绪和睡眠，其衍生物褪黑素更是生物钟的“调节器”。 吲哚途径：肠道微生物将Trp转化为吲哚衍生物（如IPA），通过芳香烃受体（AHR）维护肠道屏障。 在癌症中，KP途径常被“劫持”：肿瘤细胞高表达IDO1和TDO等酶，大量消耗Trp、积累Kyn，营造一个“免疫荒漠”环境——T细胞因“饥饿”而失能，免疫抑制细胞则趁虚而入。这幅代谢地图【图1】清晰展示了Trp如何从营养源演变为肿瘤的“帮凶”。根据大致意思生成一个类似的文案 要研究色氨酸代谢，首先需精准测量其分子“足迹”。 文章指出，技术手段如ELISA、液相色谱-质谱（LC-MS）等，能够从血液、组织样本中定量Trp及其代谢物。 例如，超高效液相色谱-串联质谱（UHPLC-ESI-MS/MS）技术像“分子显微镜”，能同时追踪KP中的多种代谢物，揭示它们与免疫细胞浸润、神经功能的关联。根据大致意思生成一个类似的文案 Trp代谢酶在多种癌症中异常高表达，且与不良预后紧密相关。 胶质瘤：IDO1和TDO的上升伴随Treg细胞增多，患者生存期缩短【图3】。TCGA数据证实，IDO1表达与肿瘤分级成正比，宛如肿瘤的“恶性计分器”。 消化系统癌：结直肠癌（CRC）中SLC7A5转运蛋白过度活跃，加速Trp摄取；胰腺癌（PC）的IDO1支持肿瘤细胞“偷用”Trp合成核苷酸，促进增殖。 乳腺癌和肺癌：IDO1表达关联化疗耐药，而Kyn水平升高预示免疫治疗响应差。 这些异常表达就像癌症的“代谢指纹”，不仅能判断肿瘤恶性程度，还能预测患者生存期（如IDO高表达的患者总生存期更短）。根据大致意思生成一个类似的文案 胶质瘤是Trp代谢失调的“典型代表”。IDO1和TDO的高表达导致Kyn堆积，激活AHR通路，进而增强肿瘤细胞迁移力（通过上调AQP4水通道蛋白）。 更狡猾的是，肿瘤干细胞（GSCs）通过OCT4/SOX2转录因子上调TDO，招募M2巨噬细胞和Tregs，构建一道“细胞屏障”抵御免疫攻击。 靶向策略（如IDO抑制剂1-MT、溶瘤病毒Delta-24-RGD）能打破这种屏障。例如，Delta-24-RGD病毒在裂解肿瘤细胞的同时，激发CD8+ T细胞响应。【图4】展示了这种多方位的治疗博弈，强调联合免疫疗法的重要性。根据大致意思生成一个类似的文案 色氨酸代谢在消化系统癌症中扮演双重角色： 结直肠癌（CRC）：IDO1产生的Kyn通过激活CDC20促进细胞增殖【图5a】。有趣的是，肠道菌群衍生的吲哚代谢物（如IAA）却能抑制肿瘤，体现了“微生物盟友”的潜力。 胰腺癌（PC）：IDO1为肿瘤提供“代谢燃料”，支持嘌呤合成；但另一方面，菌群代谢物3-IAA能通过增加ROS抑制肿瘤，提示饮食干预（如高Trp饮食）可能增强化疗效果【图5b】。 肝癌（HCC）：TDO2高表达驱动Kyn-AHR-IL-6轴，促进细胞生长；而KMO酶则可能起抑癌作用，其低表达与预后不良相关【图5c】。 胃癌（GC）：Kyn诱导NK细胞铁死亡，削弱免疫监视，这解释了为何恢复NK功能是治疗关键【图5d】。 这些机制说明消化系统癌症“各有各的代谢花招”，针对不同靶点的治疗才能精准打击。根据大致意思生成一个类似的文案 研究表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）能够上调IDO和TDO，导致对赫赛汀（曲妥珠单抗）治疗的耐药。此外，酶KMO的表达能激活β-连环蛋白（β-catenin）信号，增强乳腺癌细胞的干细胞特性（干性），使其更具攻击性和耐药性【图6】。 根据大致意思生成一个类似的文案 这篇综述权威地论证了色氨酸代谢是连接肿瘤细胞代谢重编程与免疫逃逸的关键枢纽。尽管靶向该通路的临床转化之路比预想的更为坎坷，但其在癌症生物学中的核心地位毋庸置疑。未来的研究需要通过更精细的机制探索、更合理的药物设计和更精准的患者分层，将这一重要通路的治疗潜力转化为真正的临床获益。根据大致意思生成一个类似的文案 IF33.9！郑大一附院最新国自然研究，手把手教你复现高分思路！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF33.9！郑大一附院最新国自然研究，手把手教你复现高分思路！根据大致意思生成一个意思一样的标题 非小细胞肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，30%-55%的患者术后出现复发。新辅助免疫治疗虽然改善了预后，但患者对相同治疗方案的反应存在显著差异。郑大一附院等多家联合团队在《Cell》上发表的题为“单细胞图谱揭示抗PD-1治疗非小细胞肺癌的免疫异质性”的研究，通过对234例接受抗PD-1联合化疗新辅助治疗的NSCLC患者进行单细胞RNA/TCR测序，系统揭示了肿瘤免疫微环境（TIME）的异质性特征。研究发现五种不同的TIME亚型与治疗反应和预后密切相关，并首次发现前体耗竭T细胞（Texp）比例与无复发生存显著相关。💡研究亮点👇🏻📌技术突破：整合scRNA-seq与scTCR-seq数据，通过克隆追踪技术将T细胞表型与抗原特异性相关联，建立了从免疫图谱到临床预后的完整解析框架，为肿瘤免疫研究提供了新模式。🎯靶点明确：首次在临床队列中证实CCR8+ Tregs是免疫治疗抵抗的关键因素。🌀转化性强：抗CCR8联合抗PD-1疗法具有潜在协同效应，加速临床转化。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40147443/分析该文献总结一个该文献的研究背景 总结一个该文献的研究目的 总结一段该文献的研究方法 样本来源234例NSCLC患者手术切除的肿瘤组织，均接受新辅助化疗+抗PD-1治疗（另含9例仅化疗对照组）。159例患者具有无复发生存（RFS）数据，中位随访时间19.48个月技术平台单细胞RNA测序（scRNA-seq）和TCR测序（scTCR-seq）。分析方法单细胞测序技术：采用10x Genomics平台，获得1,254,749个高质量免疫细胞数据，鉴定出51个免疫细胞亚型（包括T细胞、B细胞、髓系细胞等）。TCR克隆分析：通过scTCR-seq追踪T细胞克隆扩张，定义“Tex-relevant细胞”（与终末耗竭T细胞共享TCR的细胞群）和“前体耗竭T细胞（Texp）”。患者分型：通过非负矩阵分解（NMF）将患者分为5种TIME亚型，基于免疫细胞浸润特征 根据大致意思生成一段类似的文案 研究团队首先构建了一个庞大的临床队列，所有患者均在手术前接受了抗PD-1免疫治疗联合化疗。团队对234例接受抗PD-1联合化疗的NSCLC患者术后肿瘤样本进行病理学评估和单细胞RNA/TCR测序，构建了目前规模最大的NSCLC免疫治疗后免疫细胞图谱【图1】。团队通过病理切片确认了肿瘤残留情况，将患者分为主要病理缓解（MPR）和非MPR两组，其中MPR患者（肿瘤残留≤10%）显示出更好的治疗响应。共鉴定出51种肿瘤浸润免疫细胞亚型（包括T细胞、NK细胞、B细胞、髓系细胞等），为后续分析奠定基础【图1D】。根据大致意思生成一段类似的我恶男 研究团队首先构建了一个庞大的临床队列，所有患者均在手术前接受了抗PD-1免疫治疗联合化疗。团队对234例接受抗PD-1联合化疗的NSCLC患者术后肿瘤样本进行病理学评估和单细胞RNA/TCR测序，构建了目前规模最大的NSCLC免疫治疗后免疫细胞图谱【图1】。团队通过病理切片确认了肿瘤残留情况，将患者分为主要病理缓解（MPR）和非MPR两组，其中MPR患者（肿瘤残留≤10%）显示出更好的治疗响应。共鉴定出51种肿瘤浸润免疫细胞亚型（包括T细胞、NK细胞、B细胞、髓系细胞等），为后续分析奠定基础【图1D】。根据大致意思生成一段类似的文案 通过非线性矩阵分解（NMF）分析，团队将患者TIME分为五种鲜明亚型，每种亚型以特定免疫细胞为主导：TIME-NK：富含NK细胞，MPR率高达75.9%，仿佛一支“快速反应部队”，能高效清除肿瘤。TIME-BE：B细胞富集，MPR率为68.6%，这些细胞常形成三级淋巴结构（TLS），像“后勤基地”一样支持免疫攻击。TIME-Teff：效应T细胞为主，MPR率64.0%，尤其在肺鳞癌（LUSC）中响应更佳。TIME-Treg：调节性T细胞（Treg）占优，MPR率仅6.5%，这些细胞像“刹车装置”，抑制免疫反应。TIME-Mye：髓系细胞主导，MPR率36.0%，提示微环境可能处于抑制状态。这五大亚型如同不同的“战术阵营”，直接关联治疗成败【图2A, B】。根据大致意思生成一段类似的文案 在TIME-NK亚型中，团队发现了一类表达FGFBP2的NK和NK样T细胞。这些细胞不依赖PD-1通路，却展现出强大的细胞毒性，能高效杀伤肿瘤细胞【图3】。尤其有趣的是，它们在仅接受化疗的MPR患者中也同样富集，暗示其作用可能超越免疫治疗，更像是“多面手”杀手。体外实验证实，化疗药物（如卡铂）能预激活这些细胞，增强其杀伤能力，仿佛为免疫系统“装上了弹药”【图3A-C】。根据大致意思生成一段类似的文案 TIME-BE亚型患者肿瘤中，B细胞聚集成团，形成类似“免疫堡垒”的三级淋巴结构（TLS）。这些结构中包含成熟的T滤泡辅助细胞和树突状细胞，能有效激活T细胞。进一步分析发现，MPR患者的TLS更倾向于成熟状态，而非MPR患者的TLS则较为幼稚。这解释了为何B细胞富集的患者能更高效地响应治疗【图4A-D】。根据大致意思生成一段类似的文案 TIME-Teff和TIME-Treg亚型虽都以T细胞为主，却走向截然不同的命运：TIME-Teff：富集效应T细胞和记忆T细胞，表达激活标志（如IL7R），像“先锋部队”保持活跃。TIME-Treg：则充斥着耗竭T细胞和CCR8+ Tregs。后者高表达免疫抑制分子（如FOXP3、CTLA4），如同“内奸”般削弱攻击力。通过TCR克隆分析，团队发现TIME-Treg患者中CCR8+ Tregs扩增显著，直接关联治疗抵抗【图5A-D】。根据大致意思生成一段类似的文案 非MPR患者并非铁板一块！团队通过T细胞克隆动态，将其分为两派：Treg-high非MPR：携带大量扩增的CCR8+ Treg克隆，T细胞耗竭严重，如同“免疫系统被绑架”。Treg-low非MPR：Treg扩张较少，但 precursor exhausted T细胞（Texp）比例较低，暗示免疫应答“后劲不足”。这种异质性揭示了为何部分非MPR患者仍可能复发，而另一些则相对安全【图5E-K, 图6A-D】。根据大致意思生成一段类似的文案 最引人注目的发现是，Texp细胞（前体耗竭T细胞）在Tex相关细胞中的比例，与无复发生存（RFS）强烈相关。每增加10%，复发风险下降51%！这一指标甚至比病理缓解率更能精准预测长期结局。在非MPR患者中，Texp比例高的群体复发风险显著降低，仿佛这些细胞是“潜伏的特工”，即便短期未达MPR，也能长期控瘤。多变量分析确认其独立性，为临床分层提供了新工具【图7A-C】。根据大致意思生成一段类似的文案 本研究通过单细胞测序揭开了抗PD-1治疗NSCLC的免疫黑箱，不仅提供了TIME亚型的实用分类，更强调了Texp细胞在长期生存中的核心地位。未来，针对FGFBP2+ NK细胞或CCR8+ Tregs的联合疗法，以及基于Texp的预后模型，有望优化肺癌免疫治疗格局 根据大致意思生成一段类似的文案 IF42,5！郑大一附院凭“单细胞测序”拿下《Cell》，代码公开思路可复现！根据大致意思生成一个类似的标题 当高尿酸悄悄“侵蚀”肾脏，一场肾功能与代谢紊乱的拉锯战便在体内悄然展开。降尿酸治疗（ULT）作为慢性肾脏病（CKD）合并高尿酸血症的临床干预手段，不仅能降低血尿酸水平，更可能通过延缓肾损伤重塑患者的生存轨迹。 南京医科大学侯凡凡院士的研究团队在《Signal Transduction And Targeted Therapy》上发表的题为“降尿酸治疗对慢性肾脏病合并高尿酸血症患者肾脏结局的影响”的研究，通过目标试验模拟方法，首次在真实世界大样本队列中证实：启动ULT可显著降低CKD患者肾功能恶化风险及死亡风险，为这一争议性治疗策略提供了关键证据。 💡研究亮点👇🏻 🌍大规模真实世界数据，具有很高的外部有效性。 🎯创新的序列靶试验模拟方法，最大限度地减少了观察性研究的偏倚。 📟全面的分析和敏感性检验，结果稳健可靠。根据大致意思生成一段类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41361176/分析该文献总结一个该文献的研究目的 总结一个该文献的方法创新 总结一个该文献的机制创新 总结该文献的临床意义 研究设计 类型：III期、多中心、开放标签、随机对照试验。 人群：484名既往未接受过全身治疗的、HER2表达（IHC 1+, 2+, 3+）的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 分组：按1:1随机分配至： 实验组：DV（2.0 mg/kg）+特瑞普利单抗(3 mg/kg），每2周一次。 对照组： 标准化疗（吉西他滨+顺铂/卡铂），每3周一次，最多6个周期。 主要终点 无进展生存期（PFS）：由独立评审委员会（BICR）盲法评估。 总生存期（OS）。 次要终点 客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性等。根据大致意思生成一个类似的文案 根据序贯目标试验框架，共识别出517,020例潜在受试者（70,586例独立受试者），其中269,831例（56,936例独立受试者）符合所有入选标准，被纳入模拟目标试验【图1】。根据大致意思生成一个类似的文案 总体而言，141,900例（52.6%）患者为男性，中位年龄为71岁（IQR ，61-80岁），入组时的中位血清尿酸水平和eGFR分别为8.1（IQR ，7.3-9.2）mg/dL和46（38-53）ml/min/1.73 m2【表1】。根据大致意思生成一个类似的文案 主要结局（复合肾脏事件：eGFR下降40%或进展至终末期肾病）是研究的重中之重。 结果显示，ULT组3年累积发生率为19.69%，而对照组为23.22%，风险差异达-3.53%【图2a, b】。这意味着，每100名患者接受ULT，3年内可额外避免约3.5例肾脏事件！根据大致意思生成一个类似的文案 ESKD是肾病患者最不愿面对的结局。数据显示，ULT组患者3年ESKD的累积发生率为10.96%，对照组为12.84%，风险差异为-1.88%【表2及图2c、d】。根据大致意思生成一个类似的文案 这表明，ULT能有效延缓患者进入透析或肾移植的进程。根据大致意思生成一个类似的文案 令人惊喜的是，ULT的益处不止于肾脏。在3年的时间里，ULT组的全因死亡率累积发生率为16.38%，对照组为18.63%，风险差异为-2.25%。这意味着，ULT可能通过保护肾脏，间接降低了患者因各种原因死亡的风险【图2e, f】。根据大致意思生成一个类似的文案 图2.降尿酸治疗组与对照组随时间变化的全因死亡率调整后累积发病率(e)及相应风险差异(f) 心血管疾病是CKD患者的另一大威胁。研究发现，ULT组的心血管死亡率累积发生率为7.89%，对照组为8.58%，风险差异为-0.69%。虽然这个差异看起来不大，但它具有统计学意义，提示ULT可能对心血管系统也有一定的保护作用【图2g, h】。根据大致意思生成一个类似的文案 亚组分析显示，ULT的获益在不同人群中是一致的，包括不同年龄、性别、基线尿酸水平、eGFR、是否合并高血压、糖尿病、痛风等【图3】。 这表明研究结果具有普遍性。值得注意的是，在尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥300 mg/g（即大量蛋白尿）的患者中，治疗效应更大，提示这类高风险患者可能从ULT中获益更多。根据大致意思生成一个类似的文案 这篇研究是CKD合并高尿酸血症领域的里程碑式成果，其创新的研究方法和确凿的硬终点数据，为临床实践提供了关键证据。未来，随着更多真实世界研究和机制探索，降尿酸治疗有望成为CKD综合管理的核心策略之一。根据大致意思生成一个类似的文案 IF52.7！“共病分析”依然能打，南医大侯凡凡院士团队创新研究拿下STTT！根据大致意思生成一个类似的标题 当HER2阳性的尿路上皮癌细胞在体内肆虐，一场免疫系统与癌细胞的生死博弈已然展开。维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗的“双剑合璧”，不仅能精准打击HER2阳性肿瘤，更巧妙激活了机体的免疫防御。 北京大学的研究团队在《New England Journal of Medicine》上发表的题为“维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗一线治疗HER2表达晚期尿路上皮癌的III期临床试验”的研究，通过随机对照设计，首次证实了HER2靶向ADC与PD-1抑制剂的协同抗肿瘤效应，为晚期尿路上皮癌患者带来了新的生存曙光。根据大致意思生成一个类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41124210/分析该文献总结一个该文献的研究背景 总结一个该文献的研究目的 研究设计 类型：III期、多中心、开放标签、随机对照试验。 人群： 484名既往未接受过全身治疗的、HER2表达（IHC 1+, 2+, 3+）的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 分组：按1:1随机分配至： 实验组：DV（2.0 mg/kg）+特瑞普利单抗(3 mg/kg），每2周一次。 对照组： 标准化疗（吉西他滨+顺铂/卡铂），每3周一次，最多6个周期。 主要终点 无进展生存期（PFS）：由独立评审委员会（BICR）盲法评估。 总生存期（OS）。 次要终点 客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性等。根据大致意思生成一段类似的文案 分析一个该文献的理论创新 分析一个该文献的方法创新 分析总结一个该文献的重要研究意义 在811例接受筛查的患者中，765例可获得HER2检测结果，其中632例（82.6%）HER2 IHC 评分为1+或更高。在中国72个研究中心，共有484例患者被随机分配至地西他滨维多汀-托瑞帕单抗组（243例）或化疗组（241例）【补充图S1】。根据大致意思生成一段类似的文案 截至数据截止日期，总生存期的中位随访时间为18.2个月。148例HER2阳性患者因不符合其他入组标准、符合与HER2无关的排除标准（137例）、撤回知情同意（7例）或其他原因（4例）未参与随机分组。 两组患者的基线特征总体均衡【表1】，且具有中国局部晚期或转移性尿路上皮癌患者总体人群的代表性，这确保了后续疗效比较的公平性。值得注意的是，所有患者均为亚洲人群，这为结论在中国人群中的适用性提供了有力支持。根据大致意思生成一段类似的文案 【图1a】显示，联合治疗组的中位PFS达到了13.1个月，而化疗组仅为6.5个月。这意味着，使用新方案的患者，其疾病得到控制的时间延长了一倍以上！ 风险比（HR）：0.36。这个数字非常关键，它意味着与化疗相比，联合治疗将疾病进展或死亡的风险显著降低了64%。统计学上P值小于0.001，表明这绝非偶然。 亚组分析【图1b】：森林图显示，无论患者是顺铂适合与否、有无内脏转移、HER2表达水平是（2+/3+）还是（1+），联合治疗的PFS获益趋势完全一致。这表明该疗法的受益人群非常广泛，几乎覆盖了所有HER2表达的晚期尿路上皮癌患者。根据大致意思生成一段类似的文案 在中期分析时【图1a】，联合治疗组的中位OS就已达到31.5个月，而化疗组为16.9个月。新方案让患者的中位生存期延长了接近15个月，这是巨大的突破。 风险比（HR）：0.54。意味着联合治疗将死亡风险降低了46%（P<0.001）。由于差异过于显著，这项中期分析被确定为最终分析。 亚组分析【图2b】：与PFS结果类似，所有预设亚组均显示出OS的获益，再次证明了疗效的普适性。根据大致意思生成一段类似的文案 联合治疗组的客观缓解率（ORR）高达76.1%，意味着超过四分之三的患者肿瘤显著缩小。而化疗组的ORR为50.2%。 联合治疗组有4.5%的患者达到了完全缓解（CR，肿瘤影像学消失），虽然比例不高，但更重要的是，联合治疗组的中位缓解持续时间（DOR） 长达14.6个月，远高于化疗组的5.6个月。 这说明新方案带来的肿瘤缩小不仅比例高，而且效果更持久【表2】。根据大致意思生成一段类似的文案 【表3】详细对比了两组的安全性数据，结果同样令人振奋。 总体耐受性更佳：联合治疗组3级及以上治疗相关不良事件的发生率为55.1%，远低于化疗组的86.9%。这说明新方案虽然强大，但严重毒副作用反而更少。 毒性谱不同： 联合治疗组：更常见的是轻中度的肝功能指标升高（转氨酶升高）和外周神经毒性（如手脚麻木），但这些大多数为1-2级，临床可控性好，且有成熟的管理策略。 化疗组：典型且严重的骨髓抑制（中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血）非常突出，这也是化疗患者常需要输血、打升白针的原因。 生活质量：因不良事件导致剂量降低的患者比例在联合治疗组也更低（32.5% vs 49.5%），这间接提示患者的生活质量可能更优。根据大致意思生成一段类似的文案 该研究定义了第一个基于HER2生物标志物的晚期尿路上皮癌一线精准治疗方案，实现了“精准打击”。总的来说，这项研究为HER2表达晚期尿路上皮癌患者带来了一线治疗的革命性新选择：一个更强效、更精准、且耐受性更佳的治疗方案。它不仅是中国创新药研发的重大胜利，也为全球泌尿肿瘤治疗格局增添了浓墨重彩的一笔。根据大致意思生成一段类似的文案 IF78.5！恭喜北大郭军团队登顶《NEJM》！“中国方案”重塑全球癌症治疗格局！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF78.5！恭喜北大郭军团队登顶《NEJM》！“中国方案”重塑全球癌症治疗格局！根据大致意思生成一个意思一样的标题 心血管疾病（如心脏肥大和心力衰竭）是全球主要死因，APLNR作为G蛋白偶联受体（GPCR），在心血管稳态中发挥关键作用。内源性配体apelin能平衡激活G蛋白和β-arrestin通路，但β-arrestin通路会引发心脏肥大等副作用，限制其临床应用。 因此，开发G蛋白偏置激动剂（优先激活G蛋白信号而非β-arrestin）成为重要方向。 今天给大家分享的是浙大医学院和北大基础医学院联合在《Cell》（中科院1区；IF=42.5）的一项研究“非肥大性阿片受体调节剂的结构导向设计”，浙大强基计划本科生胡如碧为共同一作。根据大致意思生成一段类似的文案 结构生物学 冷冻电镜（cryo-EM）解析APLNR与Gi1复合物结合5种激动剂（apelin、MM07、CMF-019、WN353、WN561）的高分辨率结构（2.6-3.2 Å）。 功能实验平台： NanoBiT assay：定量G蛋白解离活性。 BRET assay：检测β-arrestin招募。 细胞与动物模型：包括新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）、小鼠主动脉缩窄（TAC）和异丙肾上腺素（ISO）诱导的心脏肥大模型。 实验验证： 细胞实验：新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）验证肥大诱导及缓解效果； 动物实验：小鼠横向主动脉缩窄（TAC）模型、异丙肾上腺素（ISO）诱导肥大模型评估体内疗效；根据大致意思生成一段类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38428423/分析该文献总结该文献的研究目的 肽类激动剂（apelin、MM07）的C端（P10-M11-P12-F13）以水平方式插入APLNR口袋，与TM1/2/3/6/7及ECL2形成疏水/极性相互作用； 小分子激动剂（CMF-019）模拟肽类的P10/M11 pharmacophore，但与ECL1-2相互作用更少。根据大致意思生成一段类似的文案 突变实验验证：如W85².⁶⁰A或R168ECL2A几乎完全废除apelin信号，而Y271⁶.⁵⁸A对MM07影响小，凸显结合位点特异性。 激活机制：配体结合诱导TM6向外位移、TM5/TM7向内移动，形成Gi结合口袋；F782.53与W2616.48构成“双 toggle switch”传递信号。根据大致意思生成一段类似的文案 研究首次提出APLNR中存在“双热点”（twin hotspots），共同调节偏向信号： 第一热点：围绕激动剂的M11残基，涉及受体残基Y35¹.³⁹、I109³.³²、T295⁷.³⁹和Y299⁷.⁴³。这些残基的突变会显著影响β-arrestin信号，而保留G蛋白活性。 第二热点：围绕F13残基，涉及F110³.³³、M183ECL2、Y264⁶.⁵¹和K268⁶.⁵⁵。其中，F110³.³³突变可导致受体偏向G蛋白信号。 机制验证：双热点协同作用，使激动剂结合时更靠近TM6/7的区域，促进G蛋白通路。这与μOR等GPCR的单一热点机制不同，体现了APLNR的独特性。根据大致意思生成一段类似的文案 激动剂结合后，信号通过疏水颈（F78².⁵³、M11³.³⁶、W261⁶.⁴⁸）传递至极性网络： 平衡激动剂apelin：D75².⁵⁰与N46¹.⁵⁰形成氢键，促进β-arrestin信号。 偏置激动剂（MM07、CMF-019）：D75².⁵⁰转向与S116³.³⁹等残基相互作用，稳定G蛋白偏置构象。 分子动力学模拟支持这一发现，且D75².⁵⁰的旋转被视为偏置信号开关，可推广至其他GPCR（如HTR2B和S1PR1）根据大致意思生成一段类似的文案 基于双热点理论，作者设计了两种激动剂： WN353：将MM07的M11替换为萘基，消除β-arrestin活性，结构显示其C端旋转靠近TM6/7； WN561：将MM07的M11改为D型，并插入Gly，完全消除β-arrestin活性，且稳定性优于WN353；根据大致意思生成一段类似的文案 正常条件下：Apelin诱导心脏肥大标志物（ANP、β-MHC/α-MHC）表达和细胞表面积增加，而WN561和WN353无此效应（图B–D）。 病理条件下（苯肾上腺素PE诱导肥大）：WN561显著缓解肥大，效果优于apelin和部分偏向激动剂（图E–F）。根据大致意思生成一段类似的文案 正常小鼠：Apelin治疗2周引发心脏肥大（心重/体重比增加、心肌细胞增大），而WN561无不良反应（图B–D）。 病理模型（TAC手术）：WN561与apelin均改善心脏功能，但只有WN561在病理刺激移除后持续缓解肥大（图E–H）。 异丙肾上腺素（ISO）模型：模拟临床病理刺激移除场景，WN561表现最优，能逆转肥大，而apelin加剧肥大（图I–L）。根据大致意思生成一段类似的文案 本研究通过整合结构生物学、功能实验和理性设计，阐明了APLNR信号偏向的分子机制，并成功开发出非肥大性调节剂WN561。这不仅推进了心血管药物研发，也为GPCR偏向激动剂设计提供了通用框架。未来，基于类似策略的优化有望带来更安全有效的疗法。根据大致意思生成一段类似的文案 IF42.5！浙大本科生一作发顶刊《Cell》，接收到发表仅27天！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF42.5！浙大本科生一作发顶刊《Cell》，接收到发表仅27天！根据大致意思生成一个意思一样的标题 当肥胖与高脂饮食成为常态，一场机体与代谢紊乱的无声战役便在体内蔓延。肠道菌群作为我们的“隐形器官”，不仅帮助消化，更悄然调控着宿主的代谢健康。 最近，北京大学姜长涛团队发表于《Cell》的“一种微生物氨基酸共轭胆汁酸——色氨酸-胆酸，通过孤儿受体MRGPRE改善葡萄糖稳态”研究，通过多组学技术与基因编辑手段，首次揭示了微生物代谢物Trp-CA作为内源性配体激活孤儿受体MRGPRE，并通过双信号通路促进GLP-1分泌的全新机制。让我们一起来学习一下顶级团队的生信思路👇🏻根据大致意思生成一段类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40446798/分析该文献总结一个该文献的研究背景和目的 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40446798/分析该文献总结一个该文献的研究背景 数据来源： 人类样本：招募80名个体（40名T2D患者和40名健康对照），通过粪便非靶向代谢组学鉴定微生物氨基酸共轭胆汁酸（MABAs），重点发现Trp-CA在T2D患者中显著降低。独立队列（49名个体）用于验证Trp-CA与GLP-1的相关性。 动物模型：使用C57BL/6J小鼠、Mrgpre基因敲除和肠道特异性敲除小鼠，高脂饮食（HFD）诱导T2D模型。 细胞实验：人胚胎肾细胞（HEK293T）和小鼠肠内分泌L细胞（GLUTag）用于受体筛选和信号通路验证。 细菌菌株：筛选98种肠道细菌，重点研究双歧杆菌（Bifidobacterium）的Trp-CA合成能力。 分析方法 代谢组学：非靶向LC-MS/MS和GNPS分子网络鉴定MABAs；靶向MRM模式定量Trp-CA，以内标法校准。 分子生物学：FIAsH-BRET assay监测受体构象变化；G蛋白解离实验（BRET）评估激活；siRNA敲低和Co-IP验证信号通路。 结构生物学：冷冻电镜（cryo-EM）解析MRGPRE结构（分辨率2.5 Å），分子对接和动力学模拟预测Trp-CA结合模式。 功能分析：Seahorse XF测量细胞糖酵解；ELISA检测GLP-1分泌；磷酸化蛋白质组学揭示ALDOA磷酸化作用。根据大致意思生成一段类似的文案 研究团队首先从临床问题出发，比较了40名T2D患者和40名健康人的粪便代谢物，发现微生物氨基酸共轭胆汁酸（MABAs）的谱系存在显著差异。其中，色氨酸-胆酸（Trp-CA）的下调最为突出，在T2D患者粪便中含量显著降低【图1D, E】。 更重要的是，Trp-CA的含量与空腹血糖、糖化血红蛋白等临床血糖指标呈明显的负相关【图1F, G】。 动物实验很快证实了这一猜想。在饮食诱导的糖尿病小鼠模型中，补充Trp-CA能有效改善葡萄糖耐受性，并且这种改善作用在体重发生变化之前就出现了，说明其效果是直接且独立于肥胖的【图1L, M】。 根据大致意思生成一段类似的文案 接下来，科学家们面临的核心问题是：Trp-CA是如何发挥作用的？ 研究团队将目光投向了细胞膜上的“天线”——G蛋白偶联受体（GPCRs）。他们利用高通量筛选技术，检测了Trp-CA对肠道中高表达的100种GPCR的激活能力。结果，一个名为MRGPRE的孤儿受体被成功“解锁”【图2A】。根据大致意思生成一段类似的文案 MRGPRE属于“瘙痒受体”家族，但此前从未发现它与瘙痒有关，其生理功能一直是个谜。研究人员从多个层面进行了验证： 结构变化：他们使用精巧的生物发光共振能量转移（BRET）技术，直接“看到”了Trp-CA结合后引起的MRGPRE受体构象变化，就像钥匙插入锁孔后引发的细微转动【图2B, C】。 基因敲除：他们在小鼠体内敲除了Mrgpre基因。结果发现，Trp-CA在正常小鼠中的降糖神效，在Mrgpre基因敲除小鼠身上完全消失了【图2E, F】。 更精确地，仅在肠道上皮细胞中特异性敲除Mrgpre，也足以废除Trp-CA的作用【图2G-L】。 这些遗传学实验提供了最有力的证据，表明MRGPRE是Trp-CA在体内发挥作用不可或缺的媒介。根据大致意思生成一段类似的文案 找到了受体，下一个问题是：信号是如何传递的？既然Trp-CA主要存在于肠道且不易被吸收，研究人员推测它可能影响肠道激素。 果不其然，他们发现Trp-CA处理能显著提升血液中活性GLP-1和胰岛素的水平【图3C, D】。而使用GLP-1受体的拮抗剂，则可以阻断Trp-CA的降糖效果，证明GLP-1是其下游关键效应分子【图3E-H】。 那么，MRGPRE在哪发挥作用呢？ 通过分析公共数据库和实验验证，他们发现Mrgpre基因在肠道分泌GLP-1的L细胞中高度特异性地表达【图3K, L】。 在L细胞系中，Trp-CA能直接刺激GLP-1分泌，而敲低Mrgpre则能阻断这一效应【图3O, P】。 这就像发现了一个精准的指挥系统：肠道菌群产生的Trp-CA，直接作用于肠道L细胞上的MRGPRE受体，下达“分泌GLP-1”的指令。 根据大致意思生成一段类似的文案 为了在原子层面理解Trp-CA如何激活MRGPRE，研究人员致力于解析两者的三维结构。虽然直接解析Trp-CA与人类MRGPRE的复合物结构遇到技术困难，但他们另辟蹊径，通过同源建模、分子对接和动力学模拟，成功预测了结合模式【图4C-G】。 模型显示，Trp-CA的胆汁酸部分深埋在受体的口袋中，其三个羟基与受体形成关键的氢键；而色氨酸部分则像一个独特的“手柄”，伸入口袋的另一个区域，通过疏水和π-π相互作用实现特异性结合【图4E-G】。后续的突变实验证实了这些预测位点的重要性【图4H】。根据大致意思生成一段类似的文案 GPCR激活后，通常通过G蛋白或Arrestin蛋白传递信号。研究发现，Trp-CA激活MRGPRE后，同时启动了两条并行通路来促进GLP-1分泌： 经典通路：通过Gs蛋白激活cAMP信号通路。 非经典通路：通过招募β-arrestin-1蛋白，进而促进糖酵解关键酶ALDOA的磷酸化，加速L细胞的能量代谢，为GLP-1的合成和分泌提供更多能量【图5A-K】。根据大致意思生成一段类似的文案 通过磷酸化蛋白质组学、酶活性和细胞代谢测定等一系列实验，这条全新的MRGPRE-β-arrestin-1-ALDOA信号轴被清晰地揭示出来【图6】。抑制任何一条通路，都会部分削弱Trp-CA的效果，而同时抑制两条通路则效果最强。这种“双保险”机制确保了信号传递的强健和高效。 根据大致意思生成一段类似的文案 研究人员筛选了98种肠道细菌，发现双歧杆菌（Bifidobacterium）是高效生产Trp-CA的“明星菌株”【图7A-C】。他们进一步锁定是双歧杆菌中的一种酶——胆汁盐水解酶/转移酶（BSH/T），负责将胆酸和色氨酸“组装”成Trp-CA【图7D-F】。 功能实验表明，定植能产Trp-CA的双歧杆菌或工程化的产酶大肠杆菌，都能在小鼠模型中模拟Trp-CA的降糖和提升GLP-1的效果【图7G-J】。这直接将肠道菌群的组成与宿主的代谢健康通过一个具体的分子机制联系了起来。 根据大致意思生成一段类似的文案 IF42.5！恭喜北大姜长涛团队“肠道菌群”研究21天拿下顶刊《Cell》！根据大致意思生成一个意思一样的标题 本研究通过多组学方法，揭示了微生物衍生的Trp-CA通过激活MRGPRE受体，双通路促进GLP-1分泌，从而改善葡萄糖稳态。这为理解微生物-宿主互作提供了新视角，并为T2D的精准治疗开辟了道路。未来研究可聚焦于MRGPRE的临床转化及其他MABAs的功能探索。根据大致意思生成一段类似的文案 IF48.5！北大“国自然”颠覆性研究斩获顶刊，Nature近50年首次发表！根据大致意思生成一个意思一样的标题 子宫腺肌症是子宫内膜组织侵入子宫肌层的常见妇科疾病，核心症状包括痛经、月经过多、慢性盆腔疼痛及不孕，严重影响患者生活质量。 现有治疗方案存在显著局限。长期以来，腺肌症的发病机制不明确，缺乏靶向治疗手段。 今天给大家分享的是北京大学的肖瑞平、胡新立团队与北京协和医院朱兰教授研究团队联合发布在《Signal Transduction And Targeted Therapy》（中科院1区；IF=52.7）的一项研究“单细胞RNA测序鉴定催乳素受体为子宫腺肌症的治疗靶点”。根据大致意思生成一段类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40804233/分析该文献总结一个该文献的研究背景 总结一个该文献的研究目的 样本设计： 样本量：采用单细胞RNA测序技术对13例接受子宫切除术患者的子宫样本进行深入分析； 质量控制：所有样本均取自分泌期，排除月经周期影响； 细胞分群 共分析171,489个细胞，分为上皮细胞、成纤维细胞、血管周细胞、内皮细胞和免疫细胞等亚群。 功能验证 体外实验：PRL处理原代子宫内膜上皮细胞，评估增殖与凋亡； 动物模型：PRL转基因小鼠、垂体移植（肾囊 vs. 子宫角）模型； 治疗干预：使用PRLR单抗HMI-115阻断信号通路。根据大致意思生成一段类似的文案 研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了13例接受子宫切除术患者的子宫组织样本，揭示关键病理机制： 上皮细胞：发现ECM-high上皮亚群（表达上皮标记EPCAM+和间质标记DCN+），在患者中显著扩增，随疾病进展更具成纤维细胞特征，分化潜力高。根据大致意思生成一段类似的文案 其他变化：内皮细胞（尤其是毛细血管内皮）增加，血管生成活跃；壁细胞与内皮细胞间VEGF信号增强，可能与异常出血相关。 基因分析显示，这群细胞对多种激素信号都非常敏感，尤其是催乳素（PRL），它们的催乳素受体（PRLR）表达量异常高。根据大致意思生成一段类似的文案 理论需要实验验证。研究人员首先在人体组织样本中确认，腺肌症患者的病灶局部PRLR蛋白水平确实显著升高，但患者血液中的催乳素浓度并无变化。这说明问题出在局部组织的“敏感性”上，而非全身性的激素失调。 PRLR表达异常：患者ECM-high上皮细胞和ds1成纤维细胞均高表达PRLR，但血清PRL水平无显著升高（局部信号更关键）。 上皮细胞效应：PRL刺激ECM-high亚群增殖、抗凋亡，促进病灶扩张； 体外实验给出了明确答案：用催乳素处理人子宫内膜上皮细胞，能直接刺激细胞增殖，并保护细胞免于凋亡。这就像同时踩下了“油门”和“刹车解除器”，导致细胞疯狂生长。 单细胞数据也证实，病灶内上皮细胞的凋亡评分确实更低。这些证据链条清晰地表明，局部异常的PRL信号通过促进存活和抑制死亡，驱动了异位病灶的形成和扩张。根据大致意思生成一段类似的文案 腺肌症的另一大特征是子宫肌层的炎症和纤维化（硬化）。单细胞分析发现，在腺肌症的子宫里，成纤维细胞，特别是其中一个名为 ds1 的亚群，是炎症的主要来源。 纤维化进程 疾病进展相关性：病程超过2年的患者子宫纤维化程度加重。 Fib_C7细胞作用：基底层特有的成纤维细胞亚群在异位病灶中比例增加，是纤维化的主要贡献者。 炎症反应机制 ds1成纤维细胞：炎症评分最高，PRLR表达丰富，PRL信号显著激活。 细胞因子产生：PRL处理可诱导子宫内膜基质细胞产生多种炎症因子。 细胞通讯破坏：WNT、NOTCH信号通路严重受损，细胞间黏附信号下调，破坏上皮细胞与微环境正常相互作用。根据大致意思生成一段类似的文案 在人体中的发现是相关性，而因果关系需要在动物模型中证实。研究团队在动物模型中进行了严谨的验证。 PRL转基因小鼠：全身性PRL水平升高，80%以上在12月龄时自发产生腺肌症。 垂体移植模型： 局部PRL升高（子宫内垂体移植）：所有小鼠6个月内发展为腺肌症； 全身PRL升高（肾包膜移植）：仅少数小鼠出现病变，证明局部PRL信号是关键致病因素。 关键结论：局部PRL信号过度激活，而非全身性PRL升高或单纯手术损伤，是腺肌症发病的关键驱动力。 研究证明，让小鼠全身性高表达催乳素，或通过手术将垂体（催乳素的主要来源）移植到子宫局部，都能成功诱发腺肌症。尤为关键的是，局部催乳素过量比全身性升高更具致病性，这再次印证了其在人体中的发现。根据大致意思生成一段类似的文案 本研究通过单细胞测序技术揭示了腺肌症的新型分子机制和细胞基础，确立了PRL-PRLR信号通路作为关键致病因素，并验证了PRLR靶向治疗的巨大潜力。该发现不仅为理解腺肌症发病机制提供了全新视角，更重要的是为开发安全有效的治疗方法开辟了新途径，特别是对于有生育需求的患者具有重大临床意义。根据大致意思生成一段类似的文案 IF52.7！恭喜北京大学团队仅13例小样本拿下国产神刊STTT！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF52.7！恭喜北京大学团队仅13例小样本拿下国产神刊STTT！根据大致意思生成一个意思一样的标题 急性缺血性卒中是全球主要死因之一，静脉溶栓（IVT） 是发病4.5小时内的标准治疗，但仅约50%患者获得良好功能结局（mRS 0-1分）。 溶栓后血管再闭塞是导致预后不佳的关键问题，而替罗非班（血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂）具有快速抑制血小板聚集、减少大血管再闭塞的潜在作用。 此前小规模或观察性研究结果不一致，因此设计ASSET-IT试验以验证其在IVT后的辅助治疗价值。 今天给大家分享的是由中国科学技术大学一附院（安徽省立医院）陶春蓉博士，太和县人民医院副主任医师崔涛以及利辛县人民医院主任医师刘杰组成的研究团队在《NEJM》（中科院1区；IF=78.5）的一项研究“脑卒中静脉溶栓后早期输注替罗非班”。根据大致意思生成一段类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40616232/分析该文献总结一个该文献的研究背景和研究目的 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40616232/分析该文献总结一个该文献的研究背景 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40616232/分析该文献总结一个该文献的研究目的 试验设计 类型：3期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照III期试验，在中国38个中心进行。 时间：2024年3月-9月。 参与者 纳入标准：纳入832例急性缺血性卒中患者，发病4.5小时内接受静脉溶栓，且不符合血栓切除术指征。 排除标准：排除标准包括心源性卒中（如房颤史）、计划血管内治疗或基线影像显示颅内出血。 干预措施 替罗非班组：负荷剂量：0.4μg/kg/min持续30分钟 → 维持剂量：0.1μg/kg/min共23.5小时（总24小时）。 安慰剂组：相同体积/速率的生理盐水输注。 结局指标 主要疗效：90天mRS 0-1分（无/轻微症状，完全恢复或不影响日常活动）。 次要疗效：90天mRS 0-2分（功能独立）、Barthel指数95-100分（完全自理）、NIHSS评分变化等。 安全性：36小时内症状性颅内出血（sICH）（SITS-MOST标准：血肿伴NIHSS增加≥4分或死亡）、90天死亡率、系统性出血。根据大致意思生成一段类似的文案 总结该文献的创新与意义 从2024年3月14日至2024年9月25日，38个中心的1699例患者接受了资格评估，832例患者接受了随机化（414例分配至替罗非班组，418例分配至安慰剂组）。安慰剂组中1例患者在90天时失访。意向治疗人群中，试验组在基线特征方面是平衡的（表1）。 中位年龄：69岁（IQR59-76） 男性比例：62.8%（替罗非班）vs64.8%（安慰剂） 中位NIHSS：6分（IQR5-9） 卒中病因：大动脉硬化（60%）、小血管闭塞（34%）。根据大致意思生成一段类似的文案 90天时，替罗非班组65.9%患者达到mRS 0-1分，显著高于安慰剂组的54.9%（RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34, P=0.001），绝对获益达11%。这表明早期替罗非班可显著提高功能恢复概率。功能结局的分布如图1所示，替罗非班组在mRS低分端（0-1分）比例更高，提示残疾程度更轻。根据大致意思生成一段类似的文案 次要疗效结局： 功能独立性（mRS 0-2分）：替罗非班组80.4% vs. 安慰剂组72.7%（RR 1.11, 95% CI 1.03–1.19）。 日常生活能力（Barthel指数≥95分）：替罗非班组77.1% vs. 安慰剂组70.5%（RR 1.09, 95% CI 1.01–1.19）。 神经功能改善（NIHSS评分）：24-72小时和5-7天时两组无显著差异，但替罗非班组趋势更优。 生活质量（EQ-5D-5L评分）：替罗非班组略高（均值差0.03），但置信区间跨零。 这些结果一致表明替罗非班在多个功能维度均有获益，尤其适合轻度至中度卒中患者。根据大致意思生成一段类似的文案 亚组分析显示替罗非班获益在不同人群中一致（见图2），但试验未对多重比较进行校正。 年龄≥70岁或NIHSS≥8分：获益更明显（RR分别为1.33和1.54），提示重症或老年患者可能获益更大。 卒中病因：大动脉粥样硬化型患者获益显著（RR 1.21），与小动脉闭塞型一致。 溶栓药物类型：阿替普酶和替奈普酶亚组均有益趋势。 亚组结果支持替罗非班的普遍适用性，尤其适合以动脉粥样硬化为主要病因的中国人群。根据大致意思生成一段类似的文案 ASSET-IT试验不仅验证了替罗非班的疗效，也强调了抗血小板治疗在卒中管理中的潜在价值，为卒中急性期治疗提供了循证支持，未来指南可能考虑将替罗非班作为特定人群的辅助疗法。根据大致意思生成一段类似的文案 IF78.5！县医院一作“卒中研究”拿下顶刊《NEJM》，基层科研崛起！根据大致意思生成一个意思一样的标题 IF78.5！县医院一作“卒中研究”拿下顶刊《NEJM》，基层科研崛起！根据大致意思生成一个意思一样的标题 心血管疾病（如心脏肥大和心力衰竭）是全球主要死因，APLNR作为G蛋白偶联受体（GPCR），在心血管稳态中发挥关键作用。内源性配体apelin能平衡激活G蛋白和β-arrestin通路，但β-arrestin通路会引发心脏肥大等副作用，限制其临床应用。 因此，开发G蛋白偏置激动剂（优先激活G蛋白信号而非β-arrestin）成为重要方向。 今天给大家分享的是浙大医学院和北大基础医学院联合在《Cell》（中科院1区；IF=42.5）的一项研究“非肥大性阿片受体调节剂的结构导向设计”，浙大强基计划本科生胡如碧为共同一作。根据大致意思生成一段类似的文案 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38428423/分析该文献总结一个该文献的研究背景 总结一个该文献的研究目的 结构生物学 冷冻电镜（cryo-EM）解析APLNR与Gi1复合物结合5种激动剂（apelin、MM07、CMF-019、WN353、WN561）的高分辨率结构（2.6-3.2 Å）。 功能实验平台： NanoBiT assay：定量G蛋白解离活性。 BRET assay：检测β-arrestin招募。 细胞与动物模型：包括新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）、小鼠主动脉缩窄（TAC）和异丙肾上腺素（ISO）诱导的心脏肥大模型。 实验验证： 细胞实验：新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）验证肥大诱导及缓解效果； 动物实验：小鼠横向主动脉缩窄（TAC）模型、异丙肾上腺素（ISO）诱导肥大模型评估体内疗效； 根据大致意思生成一段类似的文案 研究创新与意义 理论创新 首创了“免疫检查点降解”与“强制抗原呈递”在单分子层面的化学耦合策略，通过将肿瘤细胞原位重编程为抗原呈递细胞，实现对肿瘤微环境的根本性重塑，为激活“冷肿瘤”免疫应答提供了全新范式。 方法创新 设计并合成了一个多功能的“双模块”单分子（iVAC），其在化学结构上精确耦合了靶向降解PD-L1的共价纳米抗体（GlueBody）与可被切割呈递的外源抗原肽，实现了“降解免疫检查点”和“赋予抗原呈递功能”两种关键活性的同步、原位递送。 重要研究意义 首次在概念和实践上证明，通过一个化学合成的单分子即可将肿瘤细胞原位重编程为功能性抗原呈递细胞，从而为攻克因T细胞稀缺和免疫抑制导致的“冷肿瘤”治疗困境，开辟了一条全新的、可精确设计的化学免疫治疗路径。 研究结果 iVAC设计与验证： 本研究构建了一种名为iVAC的分子。该分子采用模块化设计，由一个能够靶向并共价结合PD-L1的纳米抗体、一个促进细胞摄取的细胞穿膜肽，以及一段外源性抗原肽共同组成，这些模块通过一个可在特定条件下被切割的连接子串联在一起【图1a-b】。 在作用机制上，iVAC首先通过其纳米抗体部分结合肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白，随后被细胞内吞进入内部。在溶酶体环境中，连接子被切割，从而同步实现两个关键功能：一是导致PD-L1被降解，移除了免疫抑制“刹车”；二是释放出的抗原肽被加工并呈递到细胞表面，将肿瘤细胞标记为免疫系统攻击的目标【图1a】。经化学优化的iVAC分子在体外验证中展现出高效性能：处理仅4小时后，即可降解超过92%的肿瘤细胞表面PD-L1蛋白【图1f-g】，从而显著解除对T细胞的抑制，恢复其杀伤活性【图1h】。在荷瘤小鼠活体成像中，iVAC分子显示出优异的肿瘤组织靶向富集能力和长效滞留特性【图1j】，为其在体内的持续作用奠定了药代动力学基础。 抗原交叉呈递机制： 利用高分辨质谱免疫肽组学分析证实，经iVAC分子处理的肿瘤细胞能够将偶联的外源抗原肽高效 机制验证研究进一步揭示：iVAC所介导的抗原呈递依赖于完整的经典MHC-I类途径，实验证明该过程需要溶酶体、蛋白酶体、内质网和高尔基体等细胞器的协同参与方能完成【图2d】。借助先进的细胞成像技术，研究人员直接观测到被递送的外源抗原从溶酶体向负责抗原肽装载的内质网进行转运的完整过程【图2e-f】，从而在细胞器层面证实了该通路的可靠性。 在免疫原性重塑层面，iVAC不仅介导了外源抗原的呈递，更系统性上调了肿瘤细胞本身MHC-I类分子的表达，并激活了包括抗原加工相关基因和I型干扰素信号通路在内的关键免疫相关网络【图2g-i】。这意味着iVAC从根本上将免疫原性低下的肿瘤细胞重编程为具有强免疫激活能力的细胞。 ⏩ 综上所述，iVAC的核心机制在于，它并非简单地提供一个抗原“标签”，而是通过重启并增强肿瘤细胞内源性的、完整的抗原加工与呈递机制，使其功能性地转化为能够高效激活CD8⁺ T细胞的免疫原性细胞。 APC样细胞功能验证： 经过iVAC处理重编程后，肿瘤细胞的表面免疫分子特征发生显著转变，呈现出PD-L1蛋白水平显著下调、MHC-I类分子表达水平同步上调的特征【图3b-c】，这一变化共同构建了更利于T细胞识别与活化的免疫微环境 被iVAC重编程后具有抗原呈递功能的肿瘤细胞，能够高效激活抗原特异性的CD8⁺ T细胞。具体表现为：诱导抗原特异性T细胞显著增殖、高表达活化标志物和效应分子，并大量分泌IFN-γ和TNF等关键细胞因子【图3d-g】。这些被激活的效应T细胞，在体外共培养体系中，对表达相应抗原的靶肿瘤细胞展现出强大的特异性杀伤能力【图3h】。 体内抗肿瘤免疫： 在预先用模型抗原OVA免疫过的小鼠中，通过瘤内注射方式给予iVAC治疗，能够显著抑制肿瘤的生长，并最终在相当比例的小鼠中实现肿瘤的完全消除（完全缓解）【图4a-d】。 iVAC治疗诱导了系统性的长期抗肿瘤免疫：在肿瘤完全消退的小鼠中，当再次植入同种肿瘤细胞时，小鼠能够完全抵抗肿瘤的再次生长【图4e】，这证实了治疗建立了持久的免疫记忆。与此同时，肿瘤微环境发生了根本性重塑：病灶内具有杀伤功能的CD8⁺ T细胞浸润显著增加，而髓源性抑制细胞等免疫抑制性细胞群比例下降，同时，负责抗原交叉呈递的经典1型树突状细胞（cDC1）的成熟比例也得到提升【图4f-n】。 值得注意的是，iVAC引发的免疫应答具有抗原扩散效应，即由iVAC递送的模型抗原所激活的免疫反应，能够进一步扩展至识别肿瘤细胞自身的多种新抗原【图4o-p】。 ⏩ 综上所述，iVAC的作用远超局部治疗，它通过在肿瘤原位建立一个“免疫激活中心”，不仅实现了对原发性肿瘤的有效控制，更重塑了全身性的抗肿瘤免疫状态，从而实现了局部清除与系统性免疫保护的双重目标。 人源系统验证： 装载有巨细胞病毒（CMV）衍生抗原肽的iVAC分子，能够高效地将人源性乳腺癌细胞重编程，使其成功将该外源性抗原加工并呈递于细胞表面的MHC-I类分子上【图5a-d】。装载CMV抗原的iVAC分子介导的“降解PD-L1与强制抗原呈递”双重协同作用，在体外共培养实验中显著增强了CMV特异性T细胞对人乳腺癌细胞的识别与杀伤能力【图5j】。此疗效在人源化小鼠移植瘤模型中得到进一步证实，治疗组显示出显著的肿瘤生长抑制效果【图5k】，实现了从体外机制到体内活性的完整验证。 患者模型验证：在利用患者自身肿瘤组织构建的患者来源肿瘤模型中，研究人员根据个体独特的人类白细胞抗原（HLA）分型，为其定制化装载了相应抗原肽的iVAC分子。该定制分子成功引导并显著增强了患者自体来源的T细胞对肿瘤细胞的识别与攻击效力【图6c-d】，为这一策略走向个体化临床应用提供了关键的临床前概念验证。 在多项利用不同患者来源的肿瘤模型实验中，这一策略均展现了显著且一致的肿瘤抑制疗效【图6e】。 ⏩ 以上结果证明，iVAC平台技术能够成功地将患者体内既有的、针对特定病毒（如CMV）的强大免疫记忆，高效地“重定向”并转化为攻击自身肿瘤的个体化治疗武器。 文 章 小 节 本研究开创性地提出了 “降解免疫检查点-强制抗原呈递”耦合 的化学重编程新范式。其核心在于：通过人工设计的iVAC分子，将原本免疫原性低下、甚至起免疫抑制作用的肿瘤细胞，在肿瘤内部原位改造为具有抗原呈递细胞样功能的免疫激活节点。这一策略在从小鼠模型到患者来源模型的系列实验中，系统性地重启了“抗原识别-免疫激活-杀伤清除-记忆形成”的抗肿瘤免疫循环，为攻克实体瘤，特别是为开发高效、可控的“原位疫苗”疗法，提供了一条全新的、概念上具有突破性的技术路径。 生信分析 复制高分文章扫码观看