FAPI-04

题目：Advancing fibroblast activation protein inhibitors for targeted radioligand therapy: Strategies and innovations to increase tumor residence time 作者：Simona Mattiussi 1, Matthias Manfred Herth 2, Umberto Maria Battisti 3 出处：Review Eur J Med Chem. 2026 Mar 2:309:118737. doi: 10.1016/j.ejmech.2026.118737.  DOI: 10.1016/j.ejmech.2026.118737  摘要 靶向放射性配体治疗通过肿瘤特异性配体全身性递送放射性核素，实现对肿瘤的精准靶向，且对健康组织的影响极小（与传统放疗不同，传统放疗通过外部射线束照射肿瘤，可能会损伤周围正常组织）。越来越多的研究证据表明，肿瘤微环境是极具潜力的治疗靶点，其中癌相关成纤维细胞通过血管生成、免疫抑制和细胞外基质重塑，在肿瘤进展中发挥核心作用。癌相关成纤维细胞的特征为表达成纤维细胞活化蛋白，该蛋白在大多数上皮性肿瘤中表达，而在正常组织中罕见，这使得成纤维细胞活化蛋白成为一种具有广泛应用前景的理想靶点。小分子成纤维细胞活化蛋白抑制剂，尤其是喹啉母核化合物UAMC1110的衍生物，已展现出高亲和力和高特异性。多款⁶⁸Ga标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂示踪剂（如FAPI-04和FAPI-46）正处于临床评估阶段，其肿瘤与正常组织的信号比值表现优异，在多种癌症类型中（尤其是低葡萄糖摄取型肿瘤）的检测效果优于[¹⁸F]氟代脱氧葡萄糖。这类示踪剂具有良好的体内分布特征，且可实现诊疗一体化配对，临床应用前景广阔。然而，目前基于成纤维细胞活化蛋白抑制剂的药物在与放射性配体治疗中常用的长寿命放射性核素（如¹⁷⁷Lu、¹³¹I或²²⁵Ac）联合用于治疗时，肿瘤滞留效果不足，原因是成纤维细胞活化蛋白抑制剂配体的快速清除限制了有效辐射的递送。为推动靶向放疗的有效临床转化，优化药代动力学特征至关重要，需延长药物在肿瘤中的滞留时间，同时加快其在非靶组织中的清除，以最大限度减少非靶向辐射暴露。本文综述了成纤维细胞活化蛋白靶向放射性药物的研究现状，并阐述了通过多种策略延长肿瘤滞留时间、提升其治疗适用性的方法。 6 成纤维细胞活化蛋白抑制剂在靶向放射性配体治疗中的研发现状 成纤维细胞活化蛋白抑制剂的结构优化显著提高了其肿瘤蓄积能力，实现了多种癌症的高对比度正电子发射断层扫描显像，也使成纤维细胞活化蛋白成为靶向放射性配体治疗的理想靶点。多个研究团队尝试将在诊断中表现优异的成纤维细胞活化蛋白抑制剂配体（尤其是FAPI-46）转化为治疗性放射性药物。例如，Liu等人在胰腺癌临床前模型中对[¹⁷⁷Lu]Lu-FAPI-46和[²²⁵Ac]Ac-FAPI-46进行了评估，证实其具有良好的抗肿瘤效果。但单体成纤维细胞活化蛋白抑制剂示踪剂的核心局限性是肿瘤滞留时间短（数小时），与¹⁷⁷Lu（β发射体）、²²⁵Ac（α发射体）等常用治疗性放射性核素的长半衰期不匹配，导致肿瘤的辐射吸收剂量不足。 研究人员已探索多种延长肿瘤滞留时间的策略，包括连接臂修饰、侧链引入、多聚化以及UAMC1110母核结构优化等，这些策略已展现出一定潜力，但实现药物在肿瘤中数天的滞留仍面临挑战。为此，研究人员开发了多种替代方案，包括利用硫氟交换化学的在体捕获策略、将腈基药效团替换为α-酮酰胺药效团，以及将快速清除的成纤维细胞活化蛋白抑制剂配体与²¹¹At、²¹²Pb、²¹³Bi等短寿命放射性核素定向配对，通过使药物生物半衰期与放射性核素衰变周期更好匹配，提升治疗效率（图5）。 图5 延长成纤维细胞活化蛋白靶向小分子肿瘤滞留时间的各类策略示意图 6.1 延长成纤维细胞活化蛋白靶向小分子肿瘤滞留时间的策略 6.1.1 连接臂修饰：优化肿瘤摄取率和药代动力学特征 连接臂修饰是优化成纤维细胞活化蛋白抑制剂药代动力学特征和肿瘤滞留时间的关键策略。通过合理设计连接成纤维细胞活化蛋白靶向药效团与放射性标记的分子桥，可显著提高肿瘤摄取率和滞留时间，提升肿瘤与正常组织的显像对比度。Moon等人研发了[DOTA.SA](DOTA.SA).FAPi、[DATA5m.SA](DATA5m.SA).FAPi、[AAZTA5.SA](AAZTA5.SA).FAPi等成纤维细胞活化蛋白抑制剂配体，在其中引入了方酰胺连接臂（一种环状芳香族二酸，也被称为方酸酰胺基团）。该连接臂化学在成纤维细胞活化蛋白抑制剂的研发中应用成熟，能有效调控药物的理化性质和体内行为。 图5 FAP靶向基团放射性配体治疗疗效增强的修饰策略概述。图示策略主要包括：通过化学修饰改善药物在肿瘤内的滞留效果、提升靶点结合能力；依托硫氟交换（SuFEx）化学实现体内靶向捕获；优化药物弹头结构（比如将腈基改为α-酮酰胺）；搭配快速清除型FAPI配体与短寿命放射性核素，让药物生物半衰期和核素衰变周期更匹配，最大限度把辐射剂量递送到肿瘤部位。 这套优化思路不局限于FAPI配体，也能用于前列腺特异性膜抗原（PSMA）抑制剂等其他放射性药物研发。方案兼容性强，可搭配DOTA、DATA5m、AAZTA等多种螯合剂及不同放射性核素，属于通用模块化设计方法，能有效提升放射性药物的靶点结合力与药代动力学特性。方酰胺连接子既能增强分子极性、促进氢键形成，让配体对FAP亲和力大幅提升，还对脯氨酰内肽酶（PREP）和二肽基肽酶4（DPP4）表现出极高选择性，二者选择性指数均超过1000。这种高极性特点既能加快药物经肾脏代谢清除，又能提高肿瘤摄取率，在PET成像中可获得清晰的肿瘤与背景组织对比度，为诊断和治疗提供可靠支撑。此外，研究团队还尝试了聚乙二醇（PEG）连接子，进一步提升药物亲水性、延长体内循环时间，减少非特异性组织摄取。 研究人员还探索了甘氨酸三肽等肽基连接子方案，基于该思路研发的镓-68标记DOTAGA-FAPI-FUSCC-I、DOTAGA-FAPI-FUSCC-II两种示踪剂，对比临床常用的镓-68标记FAPI-04，肿瘤滞留效果明显更优。氨基酸链连接子让这两款示踪剂脂溶性更低，主要通过肾脏排泄，健康器官放射性残留更少，肿瘤与血液的对比度更理想，成像清晰度显著提升。Adhikari和Grintsevich 等团队也通过小分子FAP抑制剂连接子修饰，在保证高靶点选择性、良好药代动力学的基础上，延长了药物在肿瘤内的滞留时间。研究证实，分子极性是调控肿瘤滞留效果的核心因素，季铵基团则是调节放射性配体极性的有效手段。为研发无需螯合剂、氟-18标记的氟糖基化FAPI示踪剂，团队还对一款药代动力学优异、肿瘤摄取率高的已知化合物进行了结构优化。 通过引入小分子PEG连接子、验证季铵基团的作用，优化后的示踪剂在注射后6小时内，仍能维持较高的肿瘤摄取率（见图6A）。药物能长期滞留肿瘤，核心原因是其具备良好的类药特性，既能提升肿瘤穿透能力，又能增加肿瘤组织通透性，让药物更易富集。 6.1.2 白蛋白结合策略：提升肿瘤摄取率、延长药物循环时间 白蛋白结合是临床常用的优化手段，主要作用是延长治疗药物、诊断示踪剂的血液半衰期，降低肾脏清除速度。研究人员在FAP抑制剂结构中，引入脂肪酸、4-（对碘苯基）丁酸、伊文思蓝衍生物等白蛋白结合基团，这类基团可通过疏水作用、氢键、离子键与体内循环的白蛋白发生可逆结合。 药物在循环过程中会与白蛋白反复结合、解离，既能延长全身作用时间，又能提高肿瘤部位的药物利用率。凯利团队以此为思路，以4-碘苯基白蛋白结合基团为核心，研发出靶向FAPα的三功能诊疗配体RPS-309。其中镓-68标记的RPS-309循环时间更长，更利于药物向肿瘤递送；镥-177标记的RPS-309则能快速从非靶组织清除，同时在肿瘤内保留可检测的放射性活性。不过RPS-309无法在肿瘤内持续蓄积，一定程度上限制了其治疗效果。 沿用同类白蛋白结合原理，研究团队选用4-（对碘苯基）丁酸、截短型伊文思蓝衍生物等内源性结合基团，开发出多款FAP靶向示踪剂。其中TEFAPI-06、TEFAPI-07两款示踪剂，对比FAPI-04，循环时间显著延长，肿瘤摄取率大幅提升且滞留更持久。定量成像与体内分布数据显示，给药后早期、晚期均能实现更优的肿瘤与背景组织对比度（见图6B）。用镥-177等治疗性核素标记后，这两款示踪剂能向肿瘤递送更高辐射剂量，增强肿瘤抑制效果、改善治疗结局，同时安全性表现良好。 对比不同白蛋白结合剂后发现，对碘苯基丁酸更适合融入放射性药物结构，这也说明结合剂的筛选与优化至关重要。多个团队在此基础上进一步拓展，比如孟团队研发的FSDDnI系列化合物，实现了对碘苯基丁酸（IPBA）白蛋白结合基团与FAP药效团的最优空间排布。镓-68、镥-177标记的FSDD₀I，对白蛋白亲和力高，肿瘤摄取后滞留稳定，证明结合基团的存在及空间位阻，对药物药代动力学影响显著。对比标准FAPI-04，这类白蛋白结合型示踪剂肿瘤摄取率更高、滞留时间更长；临床前模型数据显示，给药24小时后，白蛋白结合型示踪剂肿瘤放射性活度仍维持在每克组织数个百分注射剂量单位，而FAPI-04已降至1%ID/g以下，肿瘤滞留能力提升超10倍。 综上，白蛋白结合型FAP示踪剂的相关研究证实，合理设计芳香族、脂肪酸类白蛋白结合基团，优化其空间排布，能持续提升药物在肿瘤内的蓄积量与治疗潜力，体现了该策略在放射性药物研发中的通用性。但药物循环时间延长，会导致血液放射性活度升高，增加骨髓等非靶器官的辐射暴露风险，这种血液学毒性可能限制临床应用。为解决这一问题，研究团队尝试了多种方案：选用低亲和力白蛋白结合剂（如布洛芬）、联合使用白蛋白结合抑制剂、优化连接子结构与亲水性以加快药物清除。通过这些修饰，平衡肿瘤滞留效果与脱靶辐射风险，进一步提升白蛋白结合型放射性示踪剂的安全性。 6.2 FAP靶向配体多聚化修饰：强化肿瘤滞留效果 FAPI多聚化是通过提升靶点亲和力，改善肿瘤摄取与滞留的核心策略。借鉴PSMA靶向二聚体的研发思路，穆恩团队合成了DOTA-（SA.FAPI）₂、DOTAGA-（SA.FAPI）₂等同源二聚体FAPI化合物，通过方酰胺基团连接两个FAP靶向单元。其中镓-68标记的DOTAGA-（SA.FAPI）₂，对比单体药物，肿瘤摄取率更高、滞留时间更长，但血液放射性活度升高，也带来了骨髓毒性的隐患。 治疗层面，镥-177标记的DOTAGA-（SA.FAPI）₂，对放射性碘抵抗性分化型甲状腺癌（RR-DTC）具有治疗效果，肿瘤有效半衰期约88小时，但胆汁排泄率较高，导致结肠辐射剂量偏高。为提升安全性，研究人员在DOTAGA-Glu-（FAPI）₂结构中引入谷氨酸（Glu）连接子，保留双靶向单元与末端螯合剂结构（见图6C）。镓-68标记的DOTAGA-Glu-（FAPI）₂，注射后45分钟即可在肿瘤内大量蓄积，同时血液、肾脏、肝脏摄取量逐步降低。镥-177标记的同款药物，脱靶辐射大幅减少，临床概念验证研究显示，对比DOTAGA-（SA.FAPI）₂，体内分布更合理、清除速度更优。针对10例肉瘤患者的临床评估显示，该药物疗效温和且具有临床意义，中位无进展生存期5个月、总生存期8个月，具备进一步联合治疗的开发潜力。 Galbiati 团队研发了二聚体、多聚体OncoFAP系列衍生物。在HT-1080.hFAP异种移植模型中，二聚体BiOncoFAP肿瘤摄取稳定性强，1小时摄取量约30%ID/g，48小时仍维持16%ID/g；镥-177标记的BiOncoFAP，抗肿瘤效果优于单体OncoFAP。三价OncoFAP-23体内分布更优，肝脏、肾脏摄取量低，治疗活性突出。四聚体结构的药代动力学优化效果更显著，Pang团队报道，在HT-1080-FAP模型中，镥-177标记的DOTA-4P（FAPI）₄，给药24小时肿瘤摄取率达21.4±1.7%ID/g，二聚体为17.1±3.9%ID/g，单体仅3.4±0.7%ID/g。 在U87MG模型中也呈现相同趋势，镓-68标记的DOTA-4P（FAPI）₄平均标准摄取值（SUV），约为二聚体的2倍、单体FAPI-46的4倍以上。但PET、SPECT成像及体内分布数据显示，FAP四聚体在肾脏、肝脏等非靶器官摄取量偏高，给药48小时后，四聚体与二聚体在非靶器官的摄取量对比为：肾脏6.6±0.2%ID/g vs 2.9±1.5%ID/g；肝脏6.3±0.5%ID/g vs 2.6±0.9%ID/g；脾脏5.1±0.7%ID/g vs 2.0±0.8%ID/g。针对镥-177标记的DOTA-Suc-Lys-（FAPI-04）₂、ND-bisFAPI等二聚体的补充研究也证实，二聚体结构对比单体，肿瘤摄取率与滞留时间均有明显提升。 总体来看，从二聚体到四聚体的多聚化修饰，能逐步提升肿瘤摄取率与滞留时间。但多聚化虽能优化靶向效果，仍需精细调控，避免破坏药物药代动力学特性。通过合理优化连接子结构、聚合价态，可在提升药效与降低脱靶辐射之间找到平衡点，让多聚化成为FAP靶向诊疗的有效方案。目前二聚体的治疗潜力最突出，肿瘤与背景组织对比度最优，镥-177标记的DOTAGA-Glu-（FAPI）₂在10例肉瘤患者中的临床研究也验证了这一点；而DOTA-4P（FAPI）₄等四聚体，因肾脏、肝脏滞留量偏高，目前仍处于临床前研究阶段，暂未实现临床转化。 6.3 UAMC-1110弹头优化 早期FAP抑制剂的肿瘤滞留研究，大多忽略了UAMC-1110骨架和亲电子氰基弹头的优化价值。近期研究依托Jan Konvalinka团队的前期成果，针对酮酰胺类FAPI化合物展开分析，将氰基弹头替换为酮酰胺基团，通过与酶活性位点形成更稳定的化学键，提升了FAP亲和力，但对PREP的选择性仍未达到理想水平。在此基础上，Mukkamala 团队引入DOTA螯合剂与4-碘苯基白蛋白结合基团，研发的示踪剂不仅延长了肿瘤摄取时间，还优化了肿瘤与健康组织的对比度。 与之不同的是，Brzeminski 团队未添加白蛋白结合剂，仅对UAMC-1110骨架进一步优化，发现季铵基团能让配体精准结合细胞外FAP，而非胞质内的PREP。极性季铵基团在不影响FAP结合力的前提下，降低了细胞通透性，改善了药物药代动力学。在荷U87MG肿瘤小鼠体内开展的实验显示，镥-177标记的DOTA-22，肿瘤滞留效果可维持至给药后96小时，血液清除速度快，正常器官摄取量大幅降低（见图6D）。这一结果证明，通过合理优化骨架与弹头结构，能有效提升FAP靶向放射性配体的肿瘤滞留能力与治疗效果。 6.4 基于SuFEx化学的FAP配体共价捕获策略 硫氟交换（SuFEx）化学近年来被应用于靶向放射性配体治疗（TRT），尤其在FAP靶向领域，可构建与酶活性位点形成不可逆结合的共价抑制剂，相比传统可逆非共价结合方案，肿瘤滞留时间大幅延长。传统FAPI喹诺酮类配体依靠氢键、疏水作用结合S2/S1'亚位点，解离半衰期仅数小时；而SuFEx弹头引入的芳基-SO₂F亲电基团，利用氟离子离去基团的反应活性，以FAP催化性酪氨酸残基（Tyr665）为亲核试剂，攻击六价硫原子并取代氟离子，在氧阴离子孔内形成稳定的S-O共价键。 这种共价结合方式结合率超80%，能阻止放射性配体解离，对比传统FAPI示踪剂，肿瘤滞留时间延长约13倍，肿瘤摄取率提升约2.6倍。临床前模型实验显示，该策略搭配β、α发射体放疗，均可实现肿瘤近乎完全消退（见图6E）。 6.5 FAP靶向放射性配体肿瘤滞留策略对比评估 Millul 团队首次针对多种提升FAP靶向放射性配体肿瘤滞留的方案，开展了严格的头对头对比研究。实验选用多款镥-177标记化合物，涵盖小分子FAPI-46二聚化、可逆白蛋白结合缀合物、肽基配体、UAMC-1110骨架小分子抑制剂等不同设计思路，所有配体均对人FAP具备高特异性亲和力，半数抑制浓度（IC50）均达到皮摩尔级别。 研究团队选用两种FAP表达水平差异显著的肿瘤模型开展评估：HT-1080.hFAP模型（FAP低表达，更贴近临床实际情况）、HEK-293.hFAP模型（人工构建的FAP过表达模型）。由于HEK-293.hFAP肿瘤FAP表达量远高于人体癌症组织，基于该模型得出的结论，可能会高估药物的临床转化价值，因此临床相关性判断主要参考HT-1080.hFAP模型的实验数据。 在HT-1080.hFAP模型中，小分子二聚体镥-177标记FAPI-46-F1D，给药后4小时肿瘤早期摄取率最高，优于单体FAPI-46与白蛋白结合缀合物，但这种早期摄取优势并未转化为更长的肿瘤滞留时间。白蛋白结合型配体（尤其是伊文思蓝缀合物）肿瘤蓄积速度较慢，但长效滞留效果更优，给药后期仍能保留大部分初始肿瘤放射性活度。 这种长效滞留也伴随血液放射性活度升高、非靶器官摄取量增加，带来了血液学与全身毒性风险。布洛芬缀合物等弱白蛋白结合剂表现居中，在适度提升滞留效果的同时，药物清除效率更优。肽基配体中，镥-177标记FAP-2286在HEK-293.hFAP过表达模型中，肿瘤摄取与滞留效果突出，但在FAP低表达的HT-1080.hFAP模型中，疗效并未优于二聚体或白蛋白结合型小分子，说明其表观优势主要源于过高的受体密度，而非药物本身药代动力学优异。 细胞摄取实验进一步显示，二聚体、白蛋白结合型等小分子FAPI衍生物，主要被FAP阳性细胞内化吸收；肽基配体内化程度较低，但与受体结合更稳定。综上，二聚化修饰通过提升亲和力，实现了肿瘤早期快速递送，但给药24小时后，肿瘤放射性活度与白蛋白结合型配体接近；白蛋白结合缀合物则依靠延长循环时间，逐步在肿瘤内蓄积，最终达到相近甚至更高的肿瘤放射性活度，但全身暴露时间更长，可能影响非靶组织健康。 这些结果表明，二聚体FAP配体更适合搭配短寿命治疗性放射性核素，依托快速靶向递送实现药效；白蛋白结合策略则更适配长寿命发射体，但需严格控制脱靶毒性。整体而言，FAP靶向放射性配体治疗的核心，是让分子设计与放射性核素半衰期匹配，而非单纯追求最长肿瘤滞留时间。表1简要汇总了本文涉及的化合物结构。 表1本综述涉及的部分放射性药物分子（按肿瘤滞留时间优化策略分类） 优化策略 分子结构 名称 参考文献 连接子修饰 - R1：[DOTA.SA].FAPIR2：[DATA5m.SA].FAPIR3：[AAZTA5.SA].FAPI [112,113] 连接子修饰 - n=1：FAP 5an=2：FAP 5b [97] 白蛋白结合基团 - TEFAPI-06 [147] 白蛋白结合基团 - TEFAPI-07 [147] 白蛋白结合基团 - FSDD0I [129] 脂肪酸修饰 - FAPI-C16 [148] 多价化策略 - [DOTA.SA].（FAPI）₂ [136] 多价化策略 - DOTAGA.Glu.（FAPI）₂ [41] 多价化策略 - BiOncoFAP [141] UAMC-1110弹头优化 - 酮基FAPI 22 [109] SuFEx肿瘤捕获 - R1：FAPI-SFR2：FAPI-pFSR3：FAPI-mFS [108] 7 用于FAP靶向放射性配体治疗的短寿命α发射体 砹-211、铋-213、铅-212等短寿命α发射体，搭配小分子、二聚体FAP抑制剂等快速靶向配体，在FAP靶向放射性配体治疗中具备独特优势（见表2）。这类核素半衰期短（比如砹-211仅7.2小时），要求放射性配体快速、高效抵达肿瘤部位，最大限度让α粒子沉积在肿瘤内，减少脱靶辐射。α粒子线性能量转移（LET）高，细胞毒性强且作用射程短，对比β发射体，肿瘤杀伤效率更高，还能更好保护周围健康组织。 临床前研究已验证这一思路，安倍团队在三阴性乳腺癌异种移植模型中证实，砹-211标记的FAPI-1能有效抑制肿瘤生长，凸显短寿命α发射体对配体快速靶向的核心要求（见图7）。在胶质瘤异种移植模型中，砹-211标记的FAPI-04依托高LET短程α射线，实现了显著的肿瘤抑制效果，延长了小鼠生存期。药物肿瘤摄取量快速达峰，数小时内逐步下降，进一步印证了快速、高效肿瘤蓄积的必要性。相比之下，碘-131标记的FAPI-04虽能抑制肿瘤，但效果偏弱，原因是β射线射程长、辐射范围广，单次衰变细胞毒性低，搭配快速清除型配体药效不佳。 图7核素衰变半衰期与靶向载体肿瘤滞留时间匹配时，FAP靶向α射线可实现高效肿瘤杀伤。 综上，短寿命α发射体搭配小分子、二聚体等快速靶向FAP配体，既能最大化肿瘤辐射剂量，又能减少脱靶暴露。反观碘-131等β发射体，并不适配肿瘤滞留时间短的配体，这也说明FAP靶向治疗中，配体药代动力学与核素半衰期匹配，是优化治疗效果的关键。 此外，研究团队针对铅-212（半衰期11小时）与环肽PSV-359偶联物开展临床前评估，药物抗肿瘤效果突出：在HT1080-hFAP模型中，90天小鼠存活率100%，完全缓解率80%（对照组实验周期不足3周）；在U87MG模型中，60天小鼠存活率89%，约50%小鼠肿瘤残留极少甚至完全消失（对照组存活率仅22%）。 铋-213标记的FAPI-46（单体）用于晚期难治性实体瘤患者的同情用药研究，进一步验证了该方案的临床价值。6例用尽现有治疗方案的患者中，α粒子治疗让约1/3患者出现可测量的肿瘤应答，涵盖肛管鳞状细胞癌、PSMA阴性前列腺癌，体现短寿命α发射体搭配快速清除型FAPI配体的临床潜力。 目前针对铅-212的研究，仅开展了与环肽PSV-359偶联物的临床前评估，结果显示抗肿瘤效果显著，对照组肿瘤3周内达到实验终点，治疗组小鼠生存期可延长至90天。 8 FAPI基放射性核素治疗的临床表现 FAPI基放射性药物的治疗潜力，目前仍处于临床前与临床研究阶段，核心方向是优化FAP配体结构，平衡肿瘤滞留效果与治疗疗效。多款分子结构的临床转化推进迅速，展现出良好的应用前景。 如前文所述，短寿命放射性核素联合单价FAPI化合物，仍是极具潜力的方案。一项针对晚期实体瘤患者的钇-90标记FAPI-46治疗研究显示，药物耐受性良好，第一周期中位给药活度3.8 GBq，第二周期7.4 GBq，主要3/4级不良事件为可控的血小板减少症（发生率44%），50%患者实现影像学疾病控制，证实同情用药场景下重复给药的可行性。 白蛋白结合策略也已进入临床探索阶段。镥-177标记LNC1004的II期临床试验中，28例晚期转移性实体瘤患者（68%患者东部肿瘤协作组体能状态评分＞2），疾病控制率46%（4例部分缓解、9例病情稳定），治疗应答与无进展生存期、总生存期密切相关，血液学毒性可控。 二聚体结构同样展现出临床活性，镥-177标记的DOTAGA-Glu-（FAPI）₂用于肉瘤患者治疗，疾病控制率50%，中位无进展生存期5个月。复发性胶质母细胞瘤患者经两个周期治疗后，病灶出现消退，进一步证实药物临床获益。 诺华公司研发的环肽镥-177标记FAP-2286，用于FAP阳性胸膜转移患者治疗，疾病控制率达59%，中位总生存期17.3个月。目前II期临床试验（NCT04939610）正在评估其单药治疗胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌的安全性与有效性，同时纳入联合化疗方案，用于胰腺导管腺癌一线治疗、复发非小细胞肺癌治疗。患者每4-6周接受一个周期治疗，最多6个周期，治疗期间持续开展疾病评估。 9 结论与未来展望 FAP靶向放射性配体治疗是极具前景的肿瘤治疗方案，但仍面临核心挑战：多数小分子、肽基靶向载体肿瘤滞留时间短，难以匹配镥-177（半衰期6.7天）等长寿命放射性核素的衰变周期。 目前延长肿瘤滞留的主流策略包括化学修饰、多聚化、环肽修饰、引入白蛋白结合基团等，这些手段能提升第二代靶向配体的稳定性与肿瘤摄取率。短寿命α发射体则要求配体快速靶向肿瘤，让α粒子精准沉积，减少脱靶辐射。各类策略均存在一定局限，需持续优化（见表3）：白蛋白结合策略需通过结构修饰降低脱靶器官辐射，尤其是脂肪酸结合型衍生物的肝脏蓄积问题；多聚化策略需优化连接子结构，在保留亲和力优势的同时，降低肝肾摄取量；SuFEx策略肿瘤捕获效果突出，但需研发高选择性FAP弹头、稳定连接子，避免脱靶共价结合；砹-211、铋-213、铅-212等短寿命α发射体，面临生产受限、回旋加速器容量不足、全球供应紧张、成本与物流压力大等问题，需建设专用生产设施、搭建自动化系统破解瓶颈。 总体而言，优化肿瘤滞留能力、实现配体设计与放射性核素特性精准匹配，是推动FAP靶向放射性配体治疗临床转化的核心方向。 表2短寿命α发射体（砹-211、铅-212、铋-213）与FAPI化合物联用的临床及临床前表现 短寿命α发射体 半衰期 FAPI化合物 研究类型 关键临床结果 砹-211 7.2小时 FAPI-01 临床前 概念验证：给药约35天，肿瘤体积较对照组显著缩小 铅-212 11小时 PSV-359 临床前 HT1080-hFAP模型：90天存活率100%，完全缓解率80%U87MG模型：约50%小鼠肿瘤残留极少或无残留 铋-213 46分钟 FAPI-46 临床 6例晚期患者：2例部分缓解，其余病情稳定；分次给药耐受性良好，临床可行性得到证实 表3本综述分析的各策略优势与局限性 策略 优势 局限性 白蛋白结合基团 1. 延长血液循环时间2. 改善肿瘤滞留效果3. 与生物体系相容性好4. 降低肾脏辐射暴露 非靶器官辐射剂量升高，脂肪酸结合型衍生物易出现肝脏蓄积 连接子修饰 1. 提升亲水性、加快药物清除2. 降低药物毒性 可能降低细胞内化效率 多聚化策略 1. 提升靶点亲和力2. 延长肿瘤滞留时间 可能增加肝脏摄取量 弹头优化 1. 提升肿瘤摄取率2. 延长肿瘤滞留时间 尚未明确具体局限 SuFEx肿瘤捕获 1. 可与多种氨基酸反应，适配多个临床重要靶点2. 可依托不同靶向载体构建肿瘤靶向缀合物 循环过程、健康组织内的共价结合反应难以控制 短寿命放射性核素 1. 肿瘤杀伤效率高，兼顾健康组织保护2. 配体快速靶向递送，实现α粒子肿瘤精准沉积 核素生产、供应存在瓶颈 《完》                            END                             译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。

标题：Insight into the Development of PET Radiopharmaceuticals for Oncology 作者：Joseph Lau,Etienne Rousseau,Daniel Kwon,Kuo-Shyan Lin,François Bénard,XiaoyuanChen 正电子发射断层显像（PET）早已不是实验室里的冷门技术，而是现代肿瘤精准诊疗的标配基础设施。从¹⁸F‑FDG一统天下，到⁶⁸Ga‑PSMA、⁶⁸Ga‑FAPI掀起“诊疗一体化”革命，再到PD‑L1、CD8免疫PET打开精准免疫治疗的大门，PET放射性药物正在重新定义肿瘤的诊断、分期、疗效预测与全程管理。 但绝大多数人只看到一张张清晰的影像，却很少有人理解：一款能走向临床的PET药物，究竟是如何被设计、合成、验证并最终转化落地的？ 这篇发表在《Cancers》的系统性综述，没有停留在案例罗列，而是搭建了一套完整、自洽、可落地的PET药物研发逻辑体系——从问题提出、机制拆解、技术路径到临床转化，把整个行业的底层规律讲得透彻清晰。它既是新手入门的教科书，也是资深研究者的路线图，更是普通读者理解“核医学为什么厉害”的最佳入口。 一、PET药物为什么重要？因为传统成像解决不了精准问题 肿瘤诊疗最大的痛点之一，是“看不见、分不清、测不准”。 CT和MRI看的是解剖结构，只能判断“有没有长东西”；而PET看的是分子层面的功能信息，能直接回答：是不是肿瘤？是什么类型？活跃程度如何？靶点表达多少？治疗有没有效果？ PET的核心原理并不复杂：将一种能发出正电子的放射性核素，标记在能精准“找到”肿瘤的分子上，注入人体后，它会像“导航弹”一样聚集在病灶，再通过探测器“点亮”肿瘤，实现定量可视化。 但长期以来，临床最依赖的依旧是¹⁸F‑FDG——一种反映葡萄糖高代谢的“广谱探针”。它好用，却不完美：炎症会假阳性、部分肿瘤不摄取、无法区分分型、更不能指导靶向治疗。 这就带来一个全行业的核心命题： 如何开发出更特异、更灵敏、更稳定、更能落地的新型PET显像剂？ 这不是简单的“标记一个核素”，而是一套横跨分子设计、放射化学、药代动力学、临床前评价和法规监管的系统工程。 二、好的PET药物，必须满足五条“铁律” 一款能成功临床转化的PET探针，不是越复杂越好，而是要在设计之初就遵循严格的内在规律。 第一，高特异性。只结合肿瘤或特定靶点，不与正常组织乱结合，这是避免假阳性的基础。很多药物失败，不是不灵敏，而是“爱乱贴”。 第二，高亲和力。对靶点的结合能力要强，通常要求Kd值低于50nM，才能在靶点低表达时也被检出。 第三，非靶组织快速清除。探针进入人体后，正常器官代谢得越快，肿瘤对比就越清晰，同时降低患者辐射剂量。 第四，体内高度稳定。不能还没到肿瘤就被酶剪断、代谢掉，也不能在血液里分解释放游离核素，造成干扰。 第五，制备简单、成本可控、符合GMP。实验室做得出来不算成功，医院能自动化合成、稳定放行，才具备真正价值。 这五条铁律，决定了PET药物从源头设计就必须“带着临床思维做研发”，而不是单纯追求学术上的新颖。 图1：前列腺癌免疫PET成像［⁸⁹Zr］Zr‑11B6 直观呈现了理想PET药物的核心特征：肿瘤持续高摄取，肝脏等正常器官快速清除，并且只在目标阳性肿瘤中聚集，完美诠释“特异性+药代匹配”两大关键。 三、四大主流路线，决定一款核药的成败 在PET药物研发中，靶向分子（药效团）的选择，决定天花板。目前全球最成功的路线，基本都集中在四大类型，每一类都有清晰的适用场景与优劣。 表 1 临床已评估的肿瘤 PET 放射性药物 生物学过程 / 靶点 放射性药物 载体类型 适应症 A33 [¹²⁴I]I-huA33 抗体 结直肠癌 乙酰辅酶 A 合成酶 [¹¹C]acetate 盐 泛肿瘤 氨基酸转运 [¹¹C]methionine、[¹⁸F]FDOPA、[¹⁸F]FGln、[¹⁸F]FSPG、[¹⁸F]FACBC、[¹⁸F]FACPC、[¹⁸F]FET 氨基酸 脑胶质瘤、神经内分泌肿瘤、前列腺癌 雄激素受体 (AR) [¹⁸F]FDHT 激素 前列腺癌 凋亡 [¹⁸F]ML-10、[¹⁸F]ICMT-11 小分子 胶质母细胞瘤、乳腺癌、肺癌 骨重塑 [¹⁸F]NaF 盐 骨病变 CA19.9 [⁸⁹Zr]Zr-DFO-HuMab-5B1 抗体 胰腺癌、膀胱癌 碳酸酐酶 IX (CA-IX) [¹²⁴I]I-girentuximab、[⁸⁹Zr]Zr-girentuximab 抗体 肾透明细胞癌 癌胚抗原 (CEA) [⁸⁹Zr]Zr-AMG 211 双特异性抗体 胃肠道腺癌 CD8 [⁸⁹Zr]Zr-Df-IAB22M2C 小抗体 黑色素瘤、肺癌、肝癌 CD20 [⁸⁹Zr]Zr-rituximab、[⁸⁹Zr]Zr-obinutuzumab 抗体 B 细胞淋巴瘤 CD44v6 [⁸⁹Zr]Zr-U36 抗体 头颈部肿瘤 CXCR4 [⁶⁴Cu]Cu-plerixafor、[⁶⁸Ga]Ga-pentixafor、[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-NFB 小分子、肽 血液肿瘤、实体瘤 CTLA-4 [⁸⁹Zr]Zr-ipilimumab 抗体 黑色素瘤 EGFR [¹¹C]erlotinib、[¹¹C]PD153035、[¹⁸F]afatinib、[⁸⁹Zr]Zr-cetuximab、[⁸⁹Zr]Zr-panitumumab 小分子、抗体 非小细胞肺癌、结直肠癌 ERBB2(HER2) [⁶⁸Ga]Ga-ABY-025、[⁶⁸Ga]Ga-HER2-Nanobody、[⁸⁹Zr]Zr-trastuzumab、[⁸⁹Zr]Zr-pertuzumab 抗体模拟物、纳米抗体、抗体 乳腺癌 ERBB3 [⁸⁹Zr]Zr-GSK2849330、[⁸⁹Zr]Zr-lumretuzumab 抗体 实体瘤 雌激素受体 (ER) [¹⁸F]FES、[¹⁸F]4FMFES 激素 乳腺癌、妇科肿瘤 成纤维细胞活化蛋白 α(FAP) [⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04、[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-21、[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-46 小分子 泛实体瘤 半乳糖代谢 [¹⁸F]FDGal 小分子 肝细胞癌 胃泌素释放肽受体 (GRPR) [⁶⁴Cu]Cu-CB-TE2A-AR06、[¹⁸F]BAY 864367、[⁶⁸Ga]Ga-RM2、[⁶⁸Ga]Ga-SB3、[⁶⁸Ga]Ga-RM26、[⁶⁸Ga]Ga-BBN-RGD、[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-Aca-BBN、[⁶⁸Ga]Ga-NeoBOMB1 肽 前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤 GLP-1R [⁶⁸Ga]Ga-NOTA-exendin-4 肽 胰岛素瘤 葡萄糖代谢 [¹⁸F]FDG 小分子 泛肿瘤 磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3 [¹²⁴I]I-codrituzumab 抗体 肝细胞癌 乏氧 [¹⁸F]EF5、[¹⁸F]FMISO、[¹⁸F]FAZA、[¹⁸F]HX4、[⁶⁴Cu]Cu-ATSM 小分子 实体瘤 整合素 α4β1 [⁶⁴Cu]Cu-LLP2A 肽模拟物 多发性骨髓瘤 整合素 αvβ3 [¹⁸F]F-Galacto-RGD、[¹⁸F]F-FPP(RGD)2、[¹⁸F]F-RGD-K5、[¹⁸F]F-fluciclatide、Al[¹⁸F]F-alfatide-I、Al[¹⁸F]F-alfatide-II、[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-PRGD2 肽 实体瘤 整合素 αvβ6 [¹⁸F]F-αvβ6-BP、[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-SFITGv6、[¹⁸F]FP-R01-MG-F2、[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-R01-MG 肽、胱氨酸结 头颈部肿瘤、肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌 黑皮质素 1 受体 (MC1R) [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-GGNle-CycMSHhex 肽 黑色素瘤 间皮素 [⁸⁹Zr]Zr-MMOT0530A 抗体 胰腺癌、卵巢癌 神经激肽 1 受体 (NK1R) [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-SP 肽 胶质瘤 神经降压素 1 受体 (NTS1R) Al[¹⁸F]F-NOTA-neurotensin 肽 前列腺癌 磷脂合成 [¹¹C]choline、[¹⁸F]F-choline 盐 前列腺癌 PARP1 [¹⁸F]PARPi 小分子 头颈部肿瘤 前列腺特异性膜抗原 (PSMA) [¹⁸F]PSMA-1007、[¹⁸F]DCFPyL、[¹⁸F]DCFBC、[¹⁸F]rhPSMA-7、[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11、[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617、[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-I&T、[⁸⁹Zr]Zr-HuJ591 拟肽、抗体 前列腺癌 PD-1 [⁸⁹Zr]Zr-durvalumab、[⁸⁹Zr]Zr-nivolumab、[⁸⁹Zr]Zr-pembrolizumab 抗体 非小细胞肺癌 PD-L1 [¹⁸F]BMS-986192、[⁸⁹Zr]Zr-atezolizumab 小分子、抗体 非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌 STEAP1 [⁸⁹Zr]Zr-DFO-MSTP2109A 抗体 前列腺癌 钠 / 碘转运体 Na[¹²⁴I]I 盐 甲状腺癌 胸腺激酶 (DNA 增殖) [¹⁸F]FLT 核苷 实体瘤 生长抑素受体 2 (SSTR2) [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC、[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-JR11、[⁶⁴Cu]Cu-SARTATE、[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE、[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TOC 肽 神经内分泌肿瘤 TGF-β [⁸⁹Zr]Zr-fresolimumab 抗体 胶质瘤 VEGFR [⁸⁹Zr]Zr-bevacizumab 抗体 第一类是生物活性分子探针，也就是模仿人体本身的物质，比如葡萄糖、氨基酸、核苷酸、胆碱。这类探针最贴近生理，安全性高、代谢路径清晰。¹⁸F‑FDG、¹¹C‑胆碱、¹⁸F‑FET、¹⁸F‑FLT都属于这一类。它们的优势是通用性强，但缺点也明显：特异性有限，难以区分更精细的肿瘤分型。 图2：基于生物活性分子的PET药物示例 图中展示的FDG、FDOPA、胆碱等结构，是目前全球临床用量最大的PET分子，它们的成功证明：“越贴近生理，越容易转化”。 第二类是多肽与拟肽探针，也是近十年最成功的类别。多肽分子量小、组织穿透快、清除快、易于标记，尤其适合靶向肿瘤高表达的GPCR受体。最经典的代表就是生长抑素受体多肽，用于神经内分泌肿瘤；以及PSMA靶向多肽，彻底改变了前列腺癌诊疗格局。这类探针的核心优势是“快进快出、高靶本比”，非常适合⁶⁸Ga、¹⁸F等短半衰期核素。 图4：生长抑素受体成像 多肽类核药成功的本质：受体表达谱清晰、肿瘤高表达、正常组织低表达，让PET/CT能检出传统影像看不见的微小转移灶。 第三类是药物衍生探针，直接把已经成熟的靶向药、抑制剂标记成核素。比如把厄洛替尼、阿法替尼标记用于EGFR显像，把PSMA抑制剂标记成⁶⁸Ga‑PSMA‑11。这种思路的最大优势是机制明确、靶点确证、转化风险低。但难点在于：放射性标记不能破坏药物的结合活性。这也是为什么PSMA、FAPI抑制剂类探针能快速爆发——它们本身就是高效配体，稍作改造就能变成显像剂。 图5：PSMA靶向成像药物 所有PSMA探针共享一个核心结合基序Glu‑urea‑Lys，这是它们能高特异性结合的关键，也是诊疗一体化药物能成功的结构基础。 图6：FAP靶向成像 FAPI探针之所以能“横扫28种癌”，正是因为它靶向肿瘤微环境里的癌相关成纤维细胞，而不是局限于某一种肿瘤抗原，这种“泛肿瘤”能力让它迅速成为爆款。 第四类是抗体及大分子探针，也就是免疫PET。抗体的特异性极高、亲和力极强，适合HER2、EGFR、PD‑1、PD‑L1、CD8等靶点。但抗体分子量大、代谢慢，必须搭配⁸⁹Zr、¹²⁴I这类长半衰期核素。它的价值不在于常规诊断，而在于指导免疫治疗、抗体药、ADC患者筛选——先显像看靶点表达，再决定用药，真正实现“先测后治”。 图7：PD‑1/PD‑L1成像 免疫PET的革命性意义，在于能看到全身病灶的靶点异质性，解决穿刺活检“以点代面”的局限，让免疫治疗不再盲目。 除此之外，还有通过高通量化合物筛选得到的高亲和力探针，比如LLP2A这类靶向整合素的分子，它们往往亲和力达到皮摩尔级，为难以成药的靶点提供新可能。 图8：LLP2A靶向整合素α₄β₁ 这类分子来自超大文库的迭代筛选，代表了“从随机筛选到精准设计”的研发趋势。 四、放射化学：核素怎么选、怎么标，是技术核心 很多人以为PET药物就是“随便贴个放射性原子”，真相是：核素选择与标记策略，直接决定药物能不能用、好不好用。 核素选择有一条黄金法则： 核素的物理半衰期，必须和分子的生物半衰期匹配。 表 2 PET 常用核素关键参数 核素 半衰期 衰变模式 平均 β+ 能量 (MeV) 水中正电子平均射程 (mm) 制备方式 ¹¹C 20.4 min β+(99.8%) 0.386 1.2 ¹⁴N(p,α)¹¹C ¹³N 10.0 min β+(99.8%) 0.492 1.8 ¹⁶O(p,α)¹³N ¹⁵O 2.0 min β+(99.9%) 0.735 3.0 ¹⁵N(p,n)¹⁵O ¹⁸F 109.7 min β+(96.7%) 0.250 0.6 ¹⁸O(p,n)¹⁸F ⁴⁴Sc 4.0 h β+(94.3%) 0.632 2.4 ⁴⁴Ti/⁴⁴Sc 发生器 ⁶⁴Cu 12.7 h β+(17.6%) 0.278 0.7 ⁶⁴Ni(p,n)⁶⁴Cu ⁶⁸Ga 67.7 min β+(88.9%) 0.836 3.5 ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga 发生器 ⁸²Rb 1.3 min β+(81.8%) 1.535 7.1 ⁸²Sr/⁸²Rb 发生器 ⁸⁶Y 14.7 h β+(11.9%) 0.535 1.9 ⁸⁶Sr(p,n)⁸⁶Y ⁸⁹Zr 78.4 h β+(22.7%) 0.396 1.3 ⁸⁹Y(p,n)⁸⁹Zr ¹²⁴I 100.2 h β+(11.7%) 0.687 2.8 124Te(p,n)124I 小分子、多肽代谢快，用¹⁸F、⁶⁸Ga；抗体代谢慢，用⁸⁹Zr、¹²⁴I；不匹配，要么核素衰变完了药物还没到肿瘤，要么药物清完了核素还在辐射。 同时还要考虑：正电子射程越短，图像分辨率越高；摩尔比活度越高，探针用量越少，安全性越好；制备越简单，越容易临床落地。 标记方法主要分三类：直接标记、辅基标记、金属螯合。其中金属螯合因为稳定、高效、易于自动化，成为诊疗一体化药物的首选——DOTA、NOTA、DFO这些螯合剂，既能标诊断核素⁶⁸Ga、⁸⁹Zr，也能标治疗核素¹⁷⁷Lu、²²⁵Ac，实现“同一分子，既可显像，又可治疗”。 图9：放射性药物自动化合成模块 临床落地的最后一关，是自动化合成与质控。只有能在热室内全自动、稳定、高产率制备，并通过无菌、内毒素、放射化学纯度等严格质控，才算真正走完研发闭环。 五、一套完整的“闯关体系”，决定能否上临床 实验室做得漂亮，不代表动物有效；动物有效，不代表人体安全。PET药物临床前必须完成一套严谨评价： 首先在体外测结合亲和力、内吞、稳定性、血浆蛋白结合； 然后在动物身上做PET成像、活体分布、阻断实验，验证特异性与药代； 接着计算辐射剂量，确保人体安全； 最后做急性毒性，因为PET药物是“微量给药”，毒理评价可以简化，但不能省略。 这套体系不是为了走流程，而是为了回答一个终极问题： 这个探针，在人体内是否安全、是否有效、是否可重复？ 六、监管与转化，PET药物的最大优势，是“微剂量、快通道” 对创新药来说，最难的往往是临床转化。但PET药物拥有天然优势：给药量极低（微量）、无药理作用、辐射剂量低。 因此全球监管机构（FDA、EMA、ICH）都为PET核药开通简化评价路径：非临床要求更宽松、探索性IND（eIND）更快获批，让优秀探针能快速进入人体试验。 这也是为什么最近十年，新型PET药物获批速度明显加快——研发逻辑顺、技术路径成熟、监管政策友好，三者共振。 七、终极洞察：未来PET药物的决胜点，不是“新”，而是“准、简、能用” 纵观整个研发体系，真正的行业洞察藏在最后： 能成功的PET药物，从来不是结构最复杂、文章最亮眼的，而是满足三点： 靶点真有用、分子够简单、临床能落地。 未来的趋势早已清晰： 第一，诊疗一体化：一个分子，既能显像，又能治疗； 第二，免疫PET：指导免疫治疗，解决“谁有效、谁无效”； 第三，泛肿瘤探针：如FAPI，覆盖更多癌种； 第四，自动化、试剂盒化：让基层医院也能轻松制备。 PET不只是一种影像，它是肿瘤精准医疗的入口。 从分子设计到核素选择，从动物实验到临床转化，每一步都在回答同一个问题： 如何让肿瘤无处遁形，让治疗有的放矢。在精准医疗的时代，谁掌握了更好的PET显像剂，谁就掌握了肿瘤诊疗的未来。 声明 本文为作者基于公开文献、公开报道及行业资料整理形成的观点性内容，仅用于学术与产业交流。文中若涉及相关研究团队、机构或个人成果，如存在引用不当、理解偏差或可能影响相关权益的情况，欢迎及时联系作者，我们将第一时间核实并做出修订或删除处理。