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摘要：2015-2016 年美洲 Zika 病毒（ZIKV）疫情让这种蚊子传播的病毒成为全球焦点，它不仅会引发发热、皮疹等轻症，更会导致胎儿小头症、格林 - 巴利综合征等严重并发症。如今十年过去，仍无获批疫苗问世，全球半数人口因生活在伊蚊分布区域而面临感染风险。本文将带你了解 Zika 病毒的危害、传播途径，详解六大疫苗研发平台的进展与优劣，揭秘疫苗研发背后的核心挑战，让你全面掌握这一公共卫生热点的最新动态。 推荐阅读：美国两款"亚单位"流感疫苗退市,一场疫苗技术暗战浮出水面一、"隐形杀手"Zika 病毒：不止于发热的致命威胁 提到 Zika 病毒，很多人可能只知道它通过蚊子传播，但很少有人了解其潜在的致命危害。这种属于黄病毒科的病毒，拥有单股正链 RNA 基因组，编码 3 种结构蛋白（衣壳蛋白 C、前体膜蛋白 prM、包膜蛋白 E）和 7 种非结构蛋白（NS1-NS5），其中结构蛋白负责病毒入侵宿主细胞和组装，非结构蛋白则参与病毒复制和免疫逃逸（图 1）。 图1.Zika 病毒基因组与蛋白结构示意图。病毒基因组全长约10.7千碱基，包含3个结构基因和7个非结构基因  大多数 Zika 病毒感染是无症状的，或仅出现低热、乏力、肌肉酸痛、皮疹等类似感冒的轻症，很容易被忽视。但它真正的可怕之处在于特殊人群感染后的严重并发症：孕妇感染后，病毒可穿过胎盘屏障垂直传播，导致胎儿小头症（头围明显减小）、听力损失、视力障碍等先天性畸形，还可能引发早产、死胎；成年人感染后则可能出现格林 - 巴利综合征，这是一种攻击周围神经的自身免疫性疾病，严重时可导致神经肌肉麻痹。此外，Zika 病毒还能通过血液传播、性传播等方式人际传播，进一步扩大了传播风险。 更值得警惕的是，传播 Zika 病毒的埃及伊蚊和白纹伊蚊在全球半数地区广泛分布，这些蚊子同时也是登革热、黄热病、基孔肯雅热等病毒的传播媒介。随着全球气候变暖、城市化进程加快和国际人员流动频繁，蚊子的繁殖栖息地不断扩大，Zika 病毒卷土重来引发大规模疫情的风险始终存在。二、六大疫苗平台齐发力：各有优劣的研发赛道 自 2015 年疫情爆发以来，科研人员就开启了 Zika 病毒疫苗的紧急研发，目前已形成六大主流技术平台，多款候选疫苗进入临床试验阶段（表 1、表 2）。不同平台各有技术特点，在安全性、免疫原性、生产难度等方面各有优劣。 图2.Zika 疫苗研发平台概览。传统疫苗平台与新一代疫苗平台均被用于 Zika 疫苗研发，部分平台已在人类疫苗应用中获得许可 表1. 不同 Zika 疫苗平台的优势与劣势 疫苗平台优势劣势灭活疫苗安全性高、技术成熟、稳定性强免疫原性低，需添加佐剂增强免疫反应减毒活疫苗免疫原性强、免疫保护持久对免疫功能低下人群有风险，仅对特定毒株有效DNA 疫苗稳定性高、生产快速简便存在基因整合至宿主基因组的潜在风险mRNA 疫苗研发速度快、易适应病毒变异需冷链储存，需高效递送系统保证免疫效果病毒载体疫苗免疫反应强且持久、抗原表达高效病毒载体可能发生突变，存在潜在安全隐患重组亚单位/VLP 疫苗稳定性高、副作用风险低免疫原性低（免疫保护持续时间较短），需佐剂辅助，生产成本高1.灭活疫苗：成熟可靠的 "传统派" 灭活疫苗是最经典的疫苗技术之一，通过加热或化学方法杀死病毒，保留其抗原性但消除致病性。这种技术平台安全性经过长期验证，在脊髓灰质炎、甲肝、流感等疫苗中广泛应用，也是疫情期间快速研发疫苗的首选方案。 目前已有四款 Zika 灭活疫苗进入临床试验：美国沃尔特・里德陆军研究所研发的 ZPIV、武田制药的 TAK-426、法国 Valneva 公司的 VLA1601 和印度巴拉特生物技术的 BBV121。其中 ZPIV 在小鼠和恒河猴实验中表现优异，能诱导产生强效中和抗体，完全抵御病毒感染；TAK-426 在 Ⅰ 期临床试验中显示，无论受试者是否曾感染过黄病毒，疫苗都安全且具有免疫原性，接种后 1 年中和抗体阳性率达 100%，2 年仍保持较高水平，有望提供长期保护。2.减毒活疫苗：免疫持久的 "改良派" 减毒活疫苗通过培养驯化或基因改造让病毒弱化，既能激发强烈免疫反应，又不会引发疾病，通常只需一剂即可获得长期保护。NIAID 研发的 rZIKV/D4Δ30-713 是代表性候选疫苗，它以登革热 4 型病毒为骨架，插入 Zika 病毒的 prM 和 E 蛋白基因，同时删除 3' 非编码区的 30 个核苷酸削弱病毒复制能力。 这款疫苗在动物实验中表现出色，单剂接种就能诱导强效中和抗体，有效抑制脑部和生殖器官的病毒复制，但在 Ⅰ 期临床试验中因减毒过度导致免疫原性不足，研发被迫中止。这也提醒我们，减毒活疫苗需要在减毒程度和免疫原性之间找到精准平衡，尤其对于孕妇、免疫功能低下人群等特殊群体，安全性把控更为严格。3.DNA 疫苗：快速响应的 "创新派" DNA 疫苗通过将编码病毒抗原的 DNA 导入宿主细胞，让细胞自行产生抗原，从而激发体液免疫和细胞免疫。这种疫苗无需培养活病毒，只要知道病毒基因序列就能快速设计生产，在应对突发疫情时极具优势，但需要通过电穿孔等技术辅助 DNA 进入细胞。 目前有三款 Zika DNA 疫苗进入临床试验：NIAID 的 VRC5283、VRC5288 和韩国 GeneOne 公司的 GLS-5700。VRC5283 因采用日本脑炎病毒的 prM 信号序列优化，安全性和免疫原性更优，已推进至 Ⅱ 期临床试验，但因疫情地区 Zika 病毒传播率意外下降，临床试验提前终止。GLS-5700 在 Ⅰ 期试验中显示，三剂接种后所有受试者都产生了结合抗体，62% 出现中和抗体，且 T 细胞免疫反应随剂量增加而增强。4.mRNA 疫苗：后起之秀的 "潜力派" mRNA 疫苗凭借新冠疫情期间的出色表现成为热门技术，它通过导入编码抗原的 mRNA，让人体细胞直接合成抗原，研发周期短、易更新迭代。Moderna 公司研发了两款 Zika mRNA 疫苗：mRNA-1325 和 mRNA-1893。 其中 mRNA-1325 因中和抗体反应未达预期，在 Ⅰ 期试验后停止研发；mRNA-1893 针对巴西流行株设计，Ⅰ 期试验显示免疫保护持续超过一年，安全性良好，目前正在开展 Ⅱ 期临床试验，招募了 809 名受试者评估不同剂量的安全性和免疫效果。为解决 mRNA 疫苗的冷链储存问题，科研人员正在研发冻干技术和新型脂质载体，提升疫苗的热稳定性。5.病毒载体疫苗：强强联合的 "技术派" 病毒载体疫苗利用改造后的安全病毒作为载体，携带目标病毒的抗原基因进入人体，激发免疫反应。这种平台能快速研发生产，且免疫反应强烈持久，还可通过基因工程递送多种抗原，有望开发多价疫苗。 目前进入临床试验的 Zika 病毒载体疫苗包括：Themis Bioscience 的麻疹病毒载体疫苗 MV-ZIKA 和 MV-ZIKA-RSP、牛津大学的腺病毒载体疫苗 ChAdOx1.Zika001、杨森公司的 Ad26.ZIKV.001。其中 MV-ZIKA 在动物实验中成功保护怀孕小鼠的胎儿免受感染；Ad26.ZIKV.001 单剂接种就能诱导强效中和抗体和 T 细胞反应，抗体水平维持一年以上，安全性良好，被认为是极具潜力的候选疫苗。6.重组亚单位与 VLP 疫苗：安全优先的 "精准派" 重组亚单位疫苗通过基因工程生产病毒的抗原蛋白（如 E 蛋白），安全性高，尤其适合特殊人群，但免疫原性较弱，需搭配佐剂使用。科研人员还开发了病毒样颗粒（VLP）疫苗，这种疫苗模拟病毒的天然结构但不含病毒核酸，免疫原性更强，无需佐剂即可激发有效免疫反应。 Zika E80 疫苗基于 E 蛋白研发，三剂接种后能有效保护小鼠免受感染；HBcAg-zDIII VLP 疫苗通过融合 Zika 病毒 E 蛋白结构域和乙肝病毒核心抗原制成，在动物实验中诱导产生强效中和抗体，且不会引发登革热病毒的抗体依赖增强效应（ADE），生产效率也较高。这些疫苗为特殊人群的免疫保护提供了新选择。 表2. 2025 年处于临床试验阶段的 Zika 疫苗候选物 疫苗平台疫苗候选物抗原试验阶段研发机构灭活疫苗ZPIV全病毒颗粒Ⅰ 期沃尔特・里德陆军研究所、国家过敏和传染病研究所、贝斯以色列女执事医疗中心灭活疫苗TAK-426全病毒颗粒Ⅰ 期武田制药灭活疫苗VLA1601全病毒颗粒Ⅰ 期瓦莱瓦奥地利有限公司灭活疫苗BBV121全病毒颗粒Ⅰ 期巴拉特生物技术国际公司减毒活疫苗rZIKV/D4Δ30-713prM/EⅠ 期国家过敏和传染病研究所DNA 疫苗VRC5283prM/EⅡ 期国家过敏和传染病研究所、疫苗研究中心DNA 疫苗VRC5288prM/EⅠ 期国家过敏和传染病研究所、疫苗研究中心DNA 疫苗GLS-5700prM/EⅠ 期基因一生命科学公司、因诺维亚制药公司mRNA 疫苗mRNA-1325prM/EⅠ 期莫德纳治疗公司mRNA 疫苗mRNA-1893prM/EⅡ 期莫德纳治疗公司病毒载体疫苗MV-ZIKA-RSP（麻疹载体）prM/EⅠ 期泰米斯生物科学有限公司病毒载体疫苗MV-ZIKAprM/EⅠ 期泰米斯生物科学有限公司病毒载体疫苗ChAdOx1.Zika001prM/EⅠ 期牛津大学病毒载体疫苗Ad26.ZIKV.001M/EⅠ 期杨森疫苗与预防公司三、疫苗研发的 "拦路虎"：那些难以突破的核心挑战 尽管多款疫苗候选物取得进展，但 Zika 疫苗的获批之路依然漫长，核心挑战主要集中在三个方面：1.抗体依赖增强效应（ADE）的风险 这是黄病毒疫苗研发中最棘手的问题。Zika 病毒与登革热病毒等黄病毒存在抗原交叉反应，接种 Zika 疫苗后产生的抗体，可能在后续感染登革热病毒时增强病毒感染，加重病情。这种现象在动物实验中已得到证实，也是制约疫苗研发的关键安全隐患。目前科研人员通过优化抗原设计（如开发 E 蛋白二聚体疫苗），试图避免交叉反应，已在动物实验中取得初步成功。2.特殊人群的免疫保护难题 孕妇和免疫功能低下人群是 Zika 病毒的高危群体，但疫苗在这些人群中的安全性和有效性评估难度极大。减毒活疫苗对免疫功能低下者存在安全风险，灭活疫苗和亚单位疫苗则需要确保在孕妇体内既能激发足够免疫反应，又不会对胎儿造成影响，这需要开展大规模临床试验验证，而目前 Zika 病毒低发病率导致临床试验难以招募足够受试者。3.免疫保护相关性的界定困难 评估疫苗效果需要明确的 "保护标志物"，对于 Zika 疫苗而言，中和抗体是公认的核心标志物，但黄病毒之间的交叉反应让血清学检测结果难以解读。此外，细胞免疫在保护中的作用尚未完全明确，不同疫苗平台诱导的 T 细胞反应差异较大，需要更完善的实验室检测方法来评估疫苗的长期保护效果。四、未来展望：多技术融合破解困局 虽然挑战重重，但科研人员并未停下脚步。未来 Zika 疫苗研发将朝着三个方向推进：一是开发 T 细胞导向的疫苗，针对病毒非结构蛋白设计，避免 ADE 风险，同时可能实现对多种黄病毒的交叉保护；二是融合不同平台的优势，例如将 mRNA 的快速研发能力与病毒载体的高效递送结合，提升疫苗的免疫原性和稳定性；三是推进多价疫苗研发，利用同一平台同时针对 Zika 病毒、登革热病毒等多种蚊媒病毒设计疫苗，提高公共卫生干预的效率。 随着全球对蚊媒传染病防控重视程度的提升，以及疫苗技术的持续创新，我们有理由相信，Zika 病毒疫苗终将攻克难关，为全球尤其是热带地区人群提供有效的免疫保护。而这段疫苗研发历程积累的经验，也将为应对未来可能出现的新发突发传染病提供宝贵的技术储备。 Zika 病毒的威胁从未消失，疫苗研发既是科学挑战，也是公共卫生的迫切需求。在科研人员的不懈努力下，我们期待早日迎来首款获批的 Zika 疫苗，让这个曾经引发全球恐慌的 "隐形杀手" 不再危害人类健康。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。