石药集团近日宣布,其开发的化药1类新药高选择性MAT2A抑制剂SYH2039已获得美国FDA批准,可以在美国开展临床试验,针对适应症为晚期恶性肿瘤。该产品已于今年3月在中国获批临床。甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)是当下备受关注的“合成致死”领域新靶点,与MTAP缺失肿瘤构成“合成致死”效应。
据文献报道,MTAP是甲硫氨酸补救途径中的关键酶,MTAP的缺失被认为会导致MTA在癌细胞中积累。MTA的增加抑制了蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)的活性,增加了肿瘤细胞对进一步PRMT5缺失的敏感性。MTAP缺失患者群体估计占所有实体瘤的15%,包括大约15%的非小细胞肺癌、28%的食道癌、26%的膀胱癌及10%的胃癌患者。
在MTAP缺陷细胞代谢改变和高MTA环境的背景下,MAT2A调节的细胞内SAM水平降低抑制PRMT5活性,从而选择性诱导肿瘤细胞死亡。这些研究为MAT2A抑制剂在MTAP缺陷型癌症中的应用提供了理论依据。
SYH2039正是一种高活性MAT2A抑制剂,可选择性杀伤MTAP缺失型肿瘤细胞,同时对正常细胞的影响较小。临床前研究显示,SYH2039可有效抑制非小细胞肺癌、胶质瘤、胃食管癌、胰腺癌和膀胱癌等多种MTAP缺失型肿瘤细胞的生长,具有优异的体内外活性,同时也具有良好的PK特性和安全性。
据石药集团新闻稿介绍,SYH2039既可单用,也可与PRMT5二代抑制剂等联用协同增效,构成“合成致死”搭档。此前,石药集团高选择性、新型PRMT5抑制剂SYH2045片已经在中国获批临床。
参考资料:
[1]石药集团1类新药在美国获批临床. Retrieved Apr 26, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/A6HzteVk1jrijC9zpDJXJA[2]Chunzheng Li. et al (2022). Overview of Methionine Adenosyltransferase 2A (MAT2A) as an Anticancer Target: Structure, Function, and Inhibitors. J. Med. Chem. doi:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00395
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