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非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的一种严重形式，大约有15%-25%的NAFLD患者会发展为NASH，有几千万的患病人数，但是目前为止FDA或NMPA都没有批准一款针对NASH疾病的药物，大量的临床治疗需求仍未得到满足，预计到2025年全球NASH药物市场预计将达到350-400亿美元。嗅到巨大的市场商机，大量的药企布局开发NASH药物，包括国际大药企礼来、诺和诺德、默沙东和阿斯利康等，国内也有很多药企加速追赶中，包括歌礼制药、拓臻生物和雅创医药等。根据不同靶点NASH药物可以分为FXR激动剂、THR-β激动剂、GLP-1R激动剂和PPAR激动剂等。其中FXR激动剂、GLP-1类似物在研发热度上远超其他靶点，但是近期Intercept的FXR激动剂奥贝胆酸的上市申请被FDA拒绝。GLP-1类药物因其优秀的降糖减重效果备受关注，尤其是司美格鲁肽，成为网红产品，因发现GLP-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性等而拓展GLP-1类药物在治疗NASH中的应用。司美格鲁肽是在NASH领域进展最快的GLP-1类药物，目前处于临床3期，但是近期公布的Retatrutide和Efinopegdutide都有赶超司美格鲁肽的倾向。尤其是礼来的Retatrutide在NASH治疗中的数据对许多NASH治疗药物构成重大威胁，其中包括Madrigal的THR-β口服激动剂Resmetirom。受这一数据影响，几家研发NASH药物企业股价遭遇了大幅下滑，包括Madrigal、Viking和Terns等，未来GLP-1类药物能否在NASH领域再创辉煌值得期待。01NASH定义及市场规模非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种病变主体在肝小叶，以脂肪在肝细胞内过度沉积、肝细胞脂肪变性为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的一种严重形式，大约有15%-25%的NAFLD患者会发展为NASH（图1）[1]。NASH被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或不伴肝纤维化。如果不及时治疗，NASH会发展为肝硬化，在某些情况下甚至会发展为肝癌。图1 非酒精性脂肪性肝炎形成全球普通成人NAFLD患病率为15%至30%，其中15%至25%的病例进展为NASH。十年内，NASH患者有15%至20%的机会发展为肝硬化，而30%至40%的NASH患者在诊断后3-4年内出现肝纤维化。在患有肥胖症、2型糖尿病和高脂血症等疾病的个体中，NAFLD的患病率可高达60%至70%。NAFLD/NASH现在已经超过病毒性肝炎，成为全球肝硬化、肝癌发病率和死亡率的主要驱动因素。从市场前景来看，NASH拥有庞大的患者基础，但大量的临床治疗需求仍未得到满足。流行病学数据显示，美国约有1500-3000万NASH患者，而中国约有5000万。根据Evaluate Pharm和Frost&Sullivan的评估，到2025年，全球NASH药物市场预计将达到350-400亿美元。02NASH多种药物类型由于发病机制复杂，NASH药物研发道路曲折漫长，多款药物折戟于临床，如Genfit公司研发的双PPARα/δ激动剂elafibranor和吉利德的ASK1抑制剂selonsertib等。目前除印度曾批准一款NASH药物外，FDA、EMA或NMPA都没有批准过一款针对NASH适应症的药物上市，但是人们对于NASH研究的热情不减。如6月30日，Madrigal向FDA滚动提交THR-β激动剂Resmetirom治疗伴有肝纤维化的NASH患者的新药申请（NDA），预计7月全部提交完成。2023年4月，FDA已授予其突破性疗法资格认定。NASH治疗药物作用机制可以分为四类：改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以及抑制或改善肝纤维化，对应NASH的病理状态。根据靶点主要可以分为以下几类：FXR激动剂、THR-β激动剂、GLP-1R激动剂、PPAR激动剂、ACC抑制剂、FGF19和FGRF21类似物、CCR2和CCR5拮抗剂等。巨大的市场前景使得很多药企纷纷加入布局，争夺这一块蛋糕，如国外Madrigal、礼来、诺和诺德和阿斯利康等药企（图2）。图2 部分临床在研的治疗NASH药物国内也有很多药企开发这一领域，包括歌礼制药、拓臻生物、雅创医药和微芯生物等（图3）。图3 部分国内药企在研的治疗NASH药物针对NASH开展的临床试验大多集中在临床1期和2期，临床3期的开展数量相对较少。靶点布局方面FXR激动剂、GLP-1类似物在研发热度上远超其他靶点。但是近期，FDA拒绝批准Intercept的FXR激动剂奥贝胆酸（Ocaliva，OCA）上市申请，受挫后，Intercept决定停止所有与NASH相关的投资，重组公司业务以加强其对罕见和严重肝脏疾病的关注。GLP-1受体激动剂最初因优秀的降糖效果而受到关注，后又因显著的减肥效果而火出圈，研究发现GLP-1类药物不仅可以降糖减重，还能保护肝细胞、减少脂肪和保护心血管等，所以人们开拓它们新的适应症，如NASH等。随着研究者对GLP-1靶点研究的深入，发现GLP-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在NASH中能减低肝细胞炎性反应和纤维化。下面主要介绍GLP-1类药物在NASH领域进展。1、诺和诺德：司美格鲁肽司美格鲁肽是GLP-1类药物在NASH药物治疗中进展最快的，被FDA授予突破性疗法认定，在中国被纳入突破性治疗品种。它在治疗NASH的2期临床中获得积极结果，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗组的患者中，66.7%患者的NASH症状得到消除；在改善患者肝纤维化方面，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗的患者中，仅有5.8%患者肝纤维化出现进展（安慰剂组为21.4%）。司美格鲁肽还在另一项为期24周的2期概念验证试验中达到主要终点。此项试验是在108名NASH患者中评估了司美格鲁肽与吉利德科学在研的FXR激动剂cilofexor及ACC抑制剂firsocostat的联合应用。结果显示，司美格鲁肽联合用药在伴有轻至中度纤维化的NASH患者中，所有治疗均耐受性良好。基于2期积极临床结果，2021年7月，诺和诺德已在中国启动司美格鲁肽用于非肝硬化性NASH的3期国际多中心临床试验。近期，Daniel Weghuber博士分享了STEP TEENS试验的子研究结果(NCT04102189)，揭示了通过使用司美格鲁肽可显着降低青少年的肝酶水平。这一发现有望治疗非酒精性脂肪肝。在推测患有非酒精性脂肪肝的参与者中，司美格鲁肽的ALT水平估计变化为-15.5%，安慰剂为+10.6%。The Lancet Gastroenterology&Hepatology最近的一项研究检查了司美格鲁肽在NASH和代偿性肝硬化患者中的有效性。研究结果显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽并未显着改善纤维化或实现NASH缓解。然而，研究显示司美格鲁肽确实对肝酶、肝脂肪变性、体重、糖尿病和血脂指标如三酯和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)显示出了积极影响（图4）[2]。图4 司美格鲁肽治疗NASH效果2、礼来：RetatrutideRetatrutide（RETA）是一种葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）、GLP-1和胰高血糖素（GCG）受体三重激动剂。近期，礼来公布了Retatrutide在NAFLD治疗中的有效性和安全性最新临床试验数据。在入组的338例患者中，有98例为NAFLD患者，其平均BMI相对较高。NAFLD亚组研究结果显示，与安慰剂相比，所有剂量的Retatrutide治疗均显示出更强大的肝脏脂肪减少效果，NASH相关的生物标志物（K-18和Pro-C3）也明显改善。在8mg和12mg治疗剂量下，肝脏脂肪平均相对减少率超过80%。此外，超过80%的患者的肝脏脂肪变性减少率达到70%或更高，超过85%的患者肝脏脂肪变性在48周内得到解决。礼来公司的Retatrutide数据对许多NASH治疗药物构成重大威胁，其中包括Madrigal的THR-β口服激动剂，该药物于6月30日向FDA提交NDA。治疗52周后，高剂量组患者的肝脏脂肪水平平均降低了51%。目前的试点数据以及主要2期试验的减重效果均支持进一步评估Retatrutide在NASH患者中的作用。3、默沙东：Efinopegdutide近期，默沙东宣布其GLP-1R/GCGR双重激动剂efinopegdutide（MK-6024）被FDA授予快速通道资格，用于治疗NASH。今年EASL大会上，西班牙塞维利亚大学Gomez MR在口头报告中介绍efinopegdutide的2a期研究结果。在改善肝脏脂肪含量方面：治疗24周后，efinopegdutide组的肝脏脂肪含量（LFC）相对于基线的LS均值减少率为72.7%，显著高于司美格鲁肽组的42.3%（图5）[3]。图5 治疗24周后LFC变化在这项针对NAFLD患者的研究中，每周使用10 mg efinopegdutide治疗后LFC的减少幅度要显著高于每周使用1mg司美格鲁肽的治疗，且在不良反应方面无显著差异（图6）。图6 减少不同比例体重中LFC的相对变化Efinopegdutide是由韩美（Hanmi Pharmaceutical）研发的一款每周一次GLP-1R/GCGR双重激动剂。2020年08月，默沙东与韩美签订了独家许可协议。根据协议，默沙东将获得Efinopegdutide在美国和全球范围内开发、制造和商业化的独家许可。Hanmi将获得1000万美元的预付款，并有资格获得与efinopegdutide开发、监管审批及商业化有关的最高8.6亿美元的里程碑付款，以及基于产品销售额的两位数版税。Hanmi保留efinopegdutide在韩国商业化的选择权。默沙东6月7日在Clinicaltrials更新了Efinopegdutide在NASH适应症上的2b期临床试验设计方案。根据方案，2b期将入组300人。值得注意的是，默沙东为Efinopegdutide选择了两个对照组，一组是常规的安慰剂，另一组则是司美格鲁肽。相比2a期针对司美格鲁肽的临床，2b期将司美格鲁肽用量进一步增加，从最高1毫克增加到最高1.7毫克，且用药时间进一步增长，从24周延长至36周。默沙东将司美格鲁肽作为对照，一方面表示默沙东认为在NASH适应症上司美格鲁肽有望全球率先撞线获批，另一方面也说明，默沙东对自己的双靶点药物信心更足，能够在头对头中击败司美格鲁肽，拿到潜在best in class产品。4、勃林格殷格翰：Survodutide（BI 456906）Survodutide是由勃林格殷格翰和Zealand Pharma共同开发的一种GCGR/GLP-1R双重激动剂，可同时激活GLP-1和胰高血糖素受体。早在2021年，勃林格殷格翰启动Survodutide在NASH和肝纤维化（F1/F2/F3期）成人患者中的2期研究，评估Survodutide的疗效，试验预计在2023年第4季度完成。Survodutide已获得美国FDA针对其成人NASH适应症的快速通道资格认定。5、阿斯利康：AZD9550GLP-1类药物在NASH领域的竞争也是非常激烈的，尤其有司美格鲁肽和Retatrutide强效药物在，后面的药物需要做到更优才有竞争力，基于此，很多公司对自己的管线进行优化，如今年4月份阿斯利康终止了其每日一次GLP-1R/GCGR激动剂cotadutide的2b/3期用于NASH的临床开发，他们表示将集中资源开发一款同机制药物AZD9550，可每周一次给药，目前处于临床1期。小结NASH药物由于巨大的市场前景而备受关注，很多药企纷纷加入布局，如Madrigal、礼来、诺和诺德、默沙东和阿斯利康等，国内也有很多药企开发NASH药物，但是大多数处于临床早期，如拓臻生物TERN-101和TERN-501、东阳光药业HEC-96719、雅创医药的HPG1860、微芯生物的西格列他钠和君圣泰医药的HTD1801等已进入临床2期。6月30日，Madrigal向FDA滚动提交THRβ激动剂Resmetirom治疗伴有肝纤维化的NASH患者的新药申请（NDA），预计7月全部提交完成。2023年4月，FDA已授予其突破性疗法资格认定。随着研究者对GLP-1靶点研究的深入，发现GLP-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在NASH中能减低肝细胞炎性反应和纤维化。GLP-1类药物治疗NASH引起人们关注，其中司美格鲁肽是进展最快的，目前在临床三期，但是礼来的Retatrutide和默沙东的Efinopegdutide紧追其后，在治疗NASH疾病表现优秀的效果，尤其是礼来公司的Retatrutide数据对许多NASH治疗药物构成重大威胁，其中包括Madrigal的THR-β口服激动剂Resmetirom，Resmetirom预计7月完成NDA申请，能否成为首款被FDA批准的NASH药物敬请期待。来源 | 同写意Biotech（药智网获取授权转载）撰稿 | 十七责任编辑 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