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项与 TIGIT-Fc-OX40L 相关的新闻(医药)NEWS近日,泽璟制药收到国家药监局核准签发的《受理通知书》,公司自主研发的注射用ZGGS15用于治疗晚期实体瘤患者的临床试验申请获得受理。继ZG005(PD-1/TIGIT)和ZGGS18(VEGF/TGF-β)后,泽璟制药第三个双特异性抗体ZGGS15(LAG-3/TIGIT)即将进入临床阶段。关于ZGGS15 ZGGS15是一个人源化抗淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)和抗具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的双特异性抗体,为创新型肿瘤免疫治疗生物制品,注册分类为1类,有望用于治疗多种晚期实体瘤。根据公开信息查询,ZGGS15是全球首个申请临床试验的抗LAG-3/TIGIT双特异性抗体。ZGGS15拥有双靶向阻断LAG-3和TIGIT的作用,既可以通过有效阻断LAG-3与其配体MHC-II等的信号通路,激活TCR信号通路,又可以有效阻断TIGIT与其配体PVR等的信号通路,促使PVR结合CD226产生共刺激激活信号,进而促进T细胞和NK细胞的活化和增殖,并产生细胞因子,从而具有协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。在临床前动物模型中,ZGGS15单药具有优异的抗肿瘤增殖作用,且ZGGS15和抗PD-1抗体联合具有比抗LAG-3单抗或抗TIGIT单抗与抗PD-1抗体联合更好的协同增强抗肿瘤增殖的作用,提示ZGGS15在临床试验中可能具有良好的抗肿瘤治疗作用。同时,ZGGS15在非人灵长类动物中显示出良好的药代动力学特征及安全性特征。注射用ZGGS15有望成为治疗晚期实体瘤的创新型生物制品。关于泽璟制药(688266.SH) 泽璟制药是一家专注于肿瘤、出血及血液疾病、免疫炎症性疾病和肝胆疾病等多个治疗领域的创新驱动型化学及生物新药研发和生产企业,致力于研发和生产具有全球自主知识产权、安全、有效、患者可负担的创新药物,以满足国内外巨大的临床需求。公司自成立以来,坚持独立自主的原始创新和改良再创新并重的发展策略。在研药品注重肿瘤、出血及血液疾病、免疫炎症性疾病和肝胆疾病等领域,填补国内空白,为尚未满足的临床需求提供治疗选择。公司注重同时布局大病种疾病和罕见病,注重在研药品的领先性、可及性、广谱性或特效性,从而形成产品管线的差异化综合竞争优势。截至2022年9月30日,公司拥有已授权发明专利113项(含子公司GENSUN 9项),其中境内发明专利31项、境外发明专利82项;同时,公司累计申请发明专利281项(含子公司GENSUN 38项),其中境内发明专利99项、境外发明专利182项。公司拥有16个主要在研药品的42项主要在研项目,其中,除多纳非尼片外,3个在研药品的8项适应症处于新药上市申请、III期或注册临床试验阶段,6个在研药品处于I或II期临床试验阶段,6个在研药品处于临床前研发阶段。2021年6月,公司产品多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌获得上市批准,成为首个一线治疗晚期肝细胞癌单药头对头获得优效的国产靶向新药;2022年8月,多纳非尼片治疗进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌获得上市批准。多纳非尼获评第十四届健康中国年度论坛十大新药(国内)。2022年5月,公司自主研发的重组人凝血酶新药上市申请获国家药监局受理,该产品是中国首个采用重组基因技术生产、III期临床成功的重组人凝血酶产品,具备高纯度、高止血活性特点,无病毒污染、低免疫原性风险等安全性优势。2022年10月,1类新药盐酸杰克替尼片一线治疗中高危骨髓纤维化的新药上市申请获国家药监局受理,临床试验显示出卓越的治疗效果和安全性优势。杰克替尼片有望治疗多种免疫炎症性疾病,拥有广阔的临床应用和市场潜力。公司建立了三个研发中心、三条GMP生产线,形成了泽璟在江苏昆山、上海张江、美国加州的拥有技术和资源优势的全球发展框架,最大限度地发挥泽璟在小分子新药和生物大分子新药的研发和产业化潜能。
尽管当前 PD-1 单抗深陷内卷,但 O 药、K 药的全球大卖,也充分证明了免疫检查点在肿瘤治疗中的价值。不过,由于 PD-1 存在反应率低、不良反应发生率高等问题,使得 TIGIT、LAG-3、TIM-3、B7-H3 等新型免疫检查点开启了新的研发热潮。其中,以被寄予「下一个 PD-1」厚望的 TIGIT 靶点最负盛名。即使是在罗氏的 TIGIT 单抗接连受挫的情况下,赛道热度仍旧未减。根据 Insight 数据库显示,从全球研发情况来看,截止今日,PD-(L)1 之后的几大免疫检查点之中,TIGIT 靶点仍是头号研发大热门。来自:Insight 数据库(http://db.dxy.cn/v5/home/)TIGIT 抗体药赛道为何成研发热门?TIGIT 抗体药赛道的研发火热,与其独特的作用机制,尤其是与 PD-1 的联用效果密不可分。TIGIT 是自然杀伤细胞(NK 细胞)和 T 细胞共有的抑制性受体,可与肿瘤细胞上高表达的 PVR 受体相互结合,介导免疫反应的抑制信号,从而直接抑制 NK 细胞和 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用,效果类似于 PD-1 对 T 细胞的抑制作用。更重要的是,TIGIT 可通过多种作用机制抑制固有和适应性免疫,在多种癌症类型的肿瘤浸润 T 细胞中高度表达,是肿瘤免疫治疗领域极具潜力的靶点。而且,在分子机制层面,也已经验证了 TIGIT 单抗和 PD-(L)1 单抗联用可取得更好的肿瘤临床治疗效果。从作用机理来看,TIGIT 与 PD-1 联用的理论基础为效应 T 细胞是杀伤肿瘤的主力军,主要由干细胞样记忆 T 细胞生成,而干细胞样记忆 T 细胞表达 PD-1 和 TIGIT,并不表达其他负性调节子 (如 Tim-3),这就使得 TIGIT 和 PD-1 联用能激活干细胞样记忆 T 细胞,产生源源不断的效应 T 细胞。TIGIT 与 PD-1 联用的机理资料来源:2020 年 5 月罗氏投资者会议总结来看,TIGIT 抗体药赛道之所以成为研发热门,有几大方面原因:首先,PD-(L)1 单抗赛道拥挤、市场竞争激烈。据 Insight 数据库显示,目前国内已经获批上市 14 款 PD-(L)1 单抗、1 款 PD-1×CTLA-4 双抗,其中 PD-1 单抗 10 款(8 款国产、2 款进口),PD-L1 单抗 4 款(2 款国产、2 款进口),在研管线更是不计其数。其次,PD-1 单抗存在响应率较低的问题。在临床实践中,PD-1 抗体单药治疗肿瘤的响应率仍相对偏低(20%-30%),存在临床局限性。因此,市场迫切需要寻找新的免疫检查点靶标及药物。再者,相比单药治疗,PD-1 单抗与其他癌症疗法(如其他免疫检查点抑制剂、靶向药物、化疗和放疗等)的联合治疗,极大地拓宽了 PD-1 产品在肿瘤领域的覆盖面,且临床治疗效果更显著。基于此,全球药企纷纷进军 TIGIT 抗体药赛道,使得管线数量愈发增加。根据长江证券研报披露,2020 年 PD-(L)1 联合疗法一共涉及 253 个靶点 (PD-1 和 PD-L1 除外),较 2017 年显著提升(增加了 129 个)。与抗 PD-(L)1 单抗联用的疗法类型与靶点资料来源:Nat.Rev.Drug.Discov. ,长江证券研究所之所以 TIGIT 抗体药最负盛名,得益于罗氏此前发布了多项 PD-L1+TIGIT 单抗联合疗法一鸣惊人的临床结果。2020 年,罗氏在 ASCO 大会上发布了 TIGIT 单抗 Tiragolumab 联合 PD-L1 阿替利珠单抗用于一线治疗 PD-L1 阳性转移性或局部晚期不可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者的 II 期临床试验 CITYSCAPE 研究数据,结果十分亮眼。在这项全球多中心、随机、双盲的 II 期临床中,与仅接受 Tecentriq 治疗的患者组对比,TIGIT + PD-L1 组 ORR(客观缓解率)达到 31.3%,而 Tecentriq 单药患者组仅 16.2%;PFS 为 5.4 个月 vs 3.6 个月,降低了患者疾病恶化或死亡风险 43%。在 PD-L1 高表达的患者群中,与单独使用 Tecentriq 的 ORR 为 17.2% 相比,组合疗法使患者的 ORR 达到 55.2%,将患者的疾病恶化或死亡风险降低了 67%。2021 年 12 月,罗氏又在 ESMO-IO 大会上口头汇报了 PD-L1+TIGIT 联合一线治疗 NSCLC 的 II 期临床试验 CITYSCAPE 的最新数据:经过 2.5 年的中位随访期后,对于 PD-L1 高表达(TPS ≥ 50%)的患者,PD-L1 联合 TIGIT 单抗的 ORR 为 69%,高于 PD-L1 单药的 24.1%;而且 mPFS 分别为 4.1 个月 VS 16.6 个月;DOR 为 8.2 个月 VS 15.7 个月。CITYSCAPE 临床试验结果来自:Insight 数据库网页版(http://db.dxy.cn/v5/home/)在 TIGIT 抗体药赛道上先行者罗氏「摔了两跤」新药研发领域,从来不缺乏探索冒险精神,也不缺少临床试验失败的案例。作为先行者的罗氏,帮助同行们推开了 TIGIT 抗体药研发的大门,但它自己却「摔了两跤」,而且是在同一款靶点药物上。罗氏摔的「第一跤」来自 2022 年 3 月 29 日,由其研发的 TIGIT 单抗 Tiragolumab 联合 PD-L1 单抗 Tecentriq 和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的 III 期临床 SKYSCRAPER-02 研究未能达到无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)共同主要终点。这也是全球首个 TIGIT 三期临床的失败。SKYSCRAPER-02 试验结果来自:Insight 数据库网页版事实上,小细胞肺癌的治疗一直以来都是研发难点。在罗氏的 PD-L1+TIGIT 联合疗法之前,很多治疗小细胞肺癌的研究都没能达到预期效果。即使是全球大卖的 Opdivo 和 Keytruda,都分别于 2020 年底和 2021 年 3 月宣布撤回了在美国获批的 SCLC 适应症,而且 PD-L1 产品 Tecentriq 和 Imfinzi 联合化疗在 SCLC 一线治疗的临床获益也有限。这主要是由于,小细胞肺癌属于最具侵袭性的肺癌亚型,存在分化程度低、恶性程度高、侵袭性强、容易形成远端转移等显著特点,从而导致病程进展迅速、生存率低。2/3 的患者在被诊断为广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)时肿瘤已发生扩散,预后较差,2 年生存率低于 5%。罗氏摔的「第二跤」来自 2022 年 5 月 11 日,TIGIT 单抗 Tiragolumab 联合 PD-L1 单抗 Tecentriq 联用治疗 PD-L1 高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的 Ⅲ 期临床未能达到无进展生存期(PFS)主要终点,另一个主要终点总生存期(OS)尚未成熟。但罗氏仍未放弃,继续开展这项临床研究直至下一次计划内的数据分析。SKYSCRAPER-01 试验结果来自:Insight 数据库网页版这就是前文提到的罗氏于去年 11 月在 ESMO-IO 大会上发布的一鸣惊人的前期临床数据。但很可惜,前期亮眼的临床数据没有得到延续。不过,除了这两项适应症以外,罗氏还针对 TIGIT+PD-L1 联合疗法进行了其他多项适应症的临床研究,覆盖食管鳞癌、宫颈癌、头颈癌等多种实体瘤。在 III 期临床试验中,尚有一项针对食管鳞癌的结果尚未读出,有望在今年决出结果,而据近期罗氏发布的半年报披露,该公司期待首先在中国递交 Tiragolumab 用于食管鳞癌的上市申请。来自:罗氏官网实际上,除了 PD-L1+TIGIT 联合疗法以外,其他 PD-1 单抗联合疗法也出现过临床试验失败的案例,主要是因为免疫副作用明显、不良反应发生率高。可见,提升产品安全性,已经成为联合疗法研发的重点。TIGIT 抗体药研发热度未减,百济神州领先不过,罗氏的 TIGIT 单抗联合疗法接连受挫,并未影响 TIGIT 赛道的研发热潮。根据 Insight 数据库全球新药模块显示,当前全球共有 53 个 TIGIT 抗体药项目在开发,其中 37 个为单抗项目;而进展最快的 4 个 TIGIT 单抗都已经处于 III 期临床,相应药企都投入了极大的资源在推进。目前,全球处于 III 期研发阶段的 TIGIT 抗体药,分别是罗氏的 Tiragolumab、百济神州的 Ociperlimab、默沙东的 Vibostolimab 和吉利德/Arcus 的 Domvanalimab。全球处于 III 期研发阶段的 TIGIT 抗体药来自:Insight 数据库网页版(http://db.dxy.cn/v5/home/)其中,默沙东正在开展 TIGIT 单抗 Vibostolimab(MK-7684)联用 PD-1 单抗 Keytruda 的针对非小细胞肺癌(NSCLC)的临床 III 期研究。此前,默沙东公布了该药物早期的临床试验数据,结果积极:对于此前未接受过 PD-1/PD-L1 疗法,但至少接受过一种其他疗法(73%, n = 30/41)的转移性 NSCLC 患者中,Vibostolimab 联合 Keytruda 治疗的 ORR 为 29%,mPFS 为 5.4 个月,mDOR 未达到;13 例表达 PD-L1 且 TPS ≥ 1% 患者的 ORR 为 46%,mPFS 为 8.4 个月;12 例表达 PD-L1 且 TPS<1% 患者 ORR 为 25%,mPFS 为 4.1 个月。但这次攻克非小细胞肺癌的「好运」能否降临到默沙东身上,成为一匹「黑马」,仍有待进一步观察。Vibostolimab 联用 Keytruda 治疗 NSCLC 临床试验结果积极资料来源:默沙东官网,国盛证券研究所国内方面。TIGIT 抗体药临床研发进度最快的是百济神州。百济神州的 Ociperlimab(BGB-A1217,欧司珀利单抗)早在 2020 年 10 月 28 日就已经进入了临床 III 期阶段,是继罗氏之后的全球第 2 款 TIGIT 抗体药,目前正在开展 Ociperlimab 与替雷利珠单抗联合用药治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的 III 期临床,同时针对小细胞肺癌、宫颈癌、食管鳞癌等多项适应症的研发均处于临床Ⅱ期。截至 2021 年,公司已对该药物投入了 4 亿元研发资金。2021 年 12 月,百济神州再次与「好伙伴」诺华达成战略合作,将 Ociperlimab 在美国、欧盟和日本等地的主要海外权益授权给诺华,获得 3 亿美元首付款。另外,根据协议,如果后续诺华在限定期限内行使选择权,以及在实现监管批准里程碑和实现销售里程碑后,百济神州将有资格获得最高合计约 24.95 亿美元的付款,以及 20%-25% 的销售分成。国内进入临床阶段 TIGIT 靶向药物数据来源:Insight 数据库除了百济神州以外,还有包括信达生物、泽璟制药、康方生物、复宏汉霖等国内药企也在研发 TIGIT 抗体药。其中,信达生物有 2 款 TIGIT 抗体药在研,其中 TIGIT 单抗 IBI939 处于临床 Ⅰ 期阶段,目前正在持续推进 IBI939 联合信迪利单抗治疗晚期肺癌的 Ⅰb 期临床试验,并预计 2022 年内收到试验的初步数据;PD-1/TIGIT 双抗 IBI321 于 2021 年 5 月启动临床,计划 2022 年完成 Ⅰ 期临床试验的患者招募,并根据Ⅰ期临床试验结果开展可能的Ⅰb 期研究。泽璟制药研发的 ZG005 粉针剂,是一个重组人源化抗 PD-1/TIGIT 双特异性抗体药物,为 1 类创新型生物制品,也是全球第 3 个进入临床试验的抗 PD-1/TIGIT 双特异性抗体药物,正在开展治疗晚期实体瘤患者的 I/II 期临床试验。另外,百奥泰的 BAT6005 和 BAT6021、康方生物的 AK104(PD-1/CTLA-4 双抗)+AK127(TIGIT)、复宏汉霖的双抗 HLX301(PD-L1/TIGIT)均处于临床 I 期阶段。结 语总结来看,在 PD-1 单抗内卷严重的背景下,全球药企都在加紧研发「下一代 PD-1」。尽管此前已经有许多新兴靶点研发临床试验失败的案例,而 TIGIT 抗体药的研发也尚在摸索当中,但新药研发领域从不缺乏探索冒险精神。就看未来罗氏、默沙东、吉利德和百济神州等「先行者们」,以及处于临床前期阶段的信达、泽璟、康方等「后来者们」,能否打破当前困局、「修成正果」。点击卡片进入 Insight 小程序查看「TIGIT」靶点在研情况参考资料:1.《君实生物-688180-厚积薄发的 Biotech,平台型创新药企建设初成》,长江证券;2.《医药生物行业:新冠、中药主题引领市场,关注细分高景气赛道》,国联证券;3.《医药生物行业创新药周报:七问七答,再看信达生物》,国盛证券;4. 各公司财报、公告;5. Insight 数据库;免责声明:本文仅作消息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。编辑:HebePR 稿对接:微信 insightxb投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn点击阅读原文免费试用 Insight 数据库
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