Ustekinumab Biosimilar (Mabpharm)

//  JAK和IL-17A这两个靶点，预计将首先点燃国产自免创新药的战火，尤其IL-17A的竞争最为激烈。在为数不多的深耕者中，恒瑞的“全包围式”快速跟进研发的模式，很可能将促使其坐上“自免一哥”宝座。跨国药企的自免战火愈烧愈烈，6月全球达成两项重磅并购交易，都与自免新药研发有关：诺华35亿美元收购IgA肾病药物领先公司Chinook Therapeutics；礼来24亿美元收购DICE Therapeutics，获得其口服IL-17抑制剂等自免用药。自免领域的研发热度也已传递到国内市场。研发客观察发现，A股和H股上市近80家新药研发“活跃分子”，有43家即超5成企业入局自免赛道。其中，恒瑞医药不论是管线产品数量还是产品整体研发进度，都在国内公司中处于领先位置。拓展阅读张连山 :“寒冬”下恒瑞的三个变化热门靶点竞争旋即点燃43家上市公司的管线，在研自免产品合计近百款。其中，TNFα和IL-12/IL-23两个自免领域老靶点，代表产品分别是阿达木单抗和乌司奴单抗，国产生物类似药在此竞争激烈。而JAK、IL-17A、IL-4R、IL-5、URAT1、TSLP、MASP-2、TYK2等8个靶点，则吸引较多创新药企布局，其中JAK和IL-17A两个靶点在研产品数量最多。拓展阅读JAK抑制剂：自免领域夹缝求生目前上述新药研发靶点除MASP-2外，其余在全球范围内至少有一款产品获批上市，其中半数产品2022年销售额进入“重磅炸弹”之列（详见下表前4行）。国内企业在这些热门靶点上的竞争，暂时还处于水面之下，对应靶点均未有国产品种获批上市。不过已有多个靶点产品研发进入后期临床或递交上市申请（详见下表）。JAK和IL-17A这两个靶点，预计将首先点燃国产自免创新药的战火。泽璟生物的杰克替尼与恒瑞医药的艾玛昔替尼，早期还有机会各自为营，二者递交上市申请的首个适应症差异较大。杰克替尼选择了中、高危骨髓纤维化，艾玛昔替尼则首先申请中重度特应性皮炎，但它们进入后期临床研究的其他适应症，仍有较大比例重合。而靶向IL-17A的两款产品——智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞医药的夫那奇珠单抗，一旦获批上市即面临正面交锋。官网显示，赛立奇单抗递交上市申请的首个适应症是中、重度斑块状银屑病，与夫那奇珠单抗申请的首个适应症基本相同。IL-17A靶点目前国内已获批两个进口产品——诺华的司库奇尤单抗、礼来的依奇珠单抗，适应症也均包括中、重度斑块状银屑病。处于3期临床阶段的三生国健的608项目和康方生物的古莫奇单抗，目标适应症也与此类似。就此推测，IL-17A可能短期内成为国产自免新药竞争最激烈的靶点。深耕者仍属少数市场角逐似乎一触即发，但事实上，国内众多入局自免产品研发的企业中，深耕者仍是少数。上述43家企业中，28家（65%）自免管线产品在2个以下，仅5家（12%）公司在研产品超过3个。（详见下图）这5家公司中，产品数量最多的是恒瑞医药，其次是三生国健；百奥泰和迈博药业，产品以生物类似药为主；先声医药虽产品数量较多，但尚处早期研发阶段。因此，恒瑞未来很可能坐上“自免一哥”的位置。其对靶点仍是采用“全包围式”快速跟进研发，公司官网共有11个自免产品对外公布，前述8个热门靶点，除TYK2外其余无一落下。JAK1、IL-17A、URAT1三个靶点产品，都已进入3期临床或递交上市申请阶段，进度在国产品种中领先。三生国健的管线中则有6款自免产品，包括1款已上市生物类似药，4款临床在研产品，和一款临床前产品。临床产品除前述608进入临床3期，610（IL-5）、611（IL-4R）、613（IL-1β）均处于2期研发阶段。假若追溯到已获批上市的TNF-a抑制剂益赛普，三生国健在自免新药研发上算是经验老道。还有少数生物技术公司，虽然自免管线数量不多，但同样研发开始时间较早，现阶段至少有一款产品已获批上市或进入后期临床阶段，如荣昌生物、泽璟制药、康诺亚、信达生物、康方生物等。更多国内企业则是近年才试水自免产品开发，管线尚在早期研究阶段。其中有较大比例的公司早期从事肿瘤药物开发，如诺诚健华、君实生物、再鼎医药、创胜集团、迈威生物等超过十家上市企业，此前产品线重心倾注于肿瘤领域，现阶段将跨界触角逐渐深入自免方向。为了逃离肿瘤内卷？从国际市场看，自免用药已是慢性病中仅次于肿瘤的第二大药品市场。去年跻身全球药品TOP100榜单的自免产品共22款，总销售额近千亿美元，这份榜单的最低进入门槛为年销售额17.35亿美元。自免领域批准的产品数量也在快速增加。仅今年6月，美国FDA就批准了2个用于自免疾病治疗的新分子实体，包括优时比的重症肌无力用药rozanolixizumab和辉瑞的斑秃治疗药品利特昔替尼。此前全球知名生物技术行业组织BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS联合发布的2011~2020新药研发成功率数据显示，自免药物有10.7%能从1期临床成功进展到FDA批准上市阶段，远高于肿瘤领域药物开发5.3%的成功率。国内药企自然会被这样的研发和市场前景吸引，投身自免新药研发。包括此前未在肿瘤等产品研发中抢占先机的企业，也提到过期待依靠自免突围，不少公司都已将自免管线单独列明。但自免药物研发并非没有困难，其药物设计需要对免疫系统精准拿捏，平衡疗效和不良反应，监管机构对这类产品的安全性要求也相对严格。最近阿斯利康就因为毒性问题，暂停一款名为elarekibep哮喘治疗药物的后续开发。这款产品靶向IL-4Rα，但公司发现在一项为期 13 周的非人灵长类动物 GLP 毒理研究中，elarekibep干粉吸入剂三个剂量组都观察到肺组织损伤。该结果导致研发合作伙伴Pieris股价大跌70%，市值目前仅剩不到2000万美元。因此，未来国内新药研发企业，哪些能在自免疾病治疗市场中占据关键位置，其中是否会像肿瘤药研发那样短时间涌现出一批明星公司，目前判断还比较困难，尚待后期继续观察。 编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com总第1916期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com