/ Active, not recruiting临床1期 A PHASE 1 OPEN-LABEL STUDY OF PF-07985045 AS A SINGLE-AGENT AND IN COMBINATION WITH OTHER ANTI-CANCER AGENTS IN PARTICIPANTS WITH ADVANCED SOLID TUMORS
The purpose of this study is to learn about the safety and effects of the study medicine when given alone or together with other anti-cancer therapies. Anti-cancer therapy is a type of treatment to stop the growth of cancer.
This study also aims to find the best amount of study medication.
This study is seeking participants who have solid tumors (a mass of abnormal cells that forms a lump or growth in the body) that:
* are advanced (cancer that doesn't disappear or stay away with treatment) and
* have a KRAS gene mutation (a change in the DNA of the KRAS gene that can cause cells to grow in very high numbers).
This includes (but limited to) the following cancer types:
* Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): It's a type of lung cancer where the cells grow slowly but often spread to other parts of the body.
* Colorectal Cancer (CRC): This is a disease where cells in the colon (a part of large intestine) or rectum grow out of control.
* Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): This is a cancer that starts in the ducts of the pancreas but can spread quickly to other parts of the body. Pancreas is a long, flat gland that lies in the abdomen behind the stomach. Pancreas creates enzymes that help with digestion. It also makes hormones that can help control your blood sugar levels.
All participants in this study will take the study medication (PF-07985045) as pill by mouth. This will be repeated for 21-day or 28-day cycles.
Depending on which part of the study participants are enrolled into they will receive the study medication (PF-07985045 alone or in combination with other anti-cancer medications). These anti-cancer medications will be given in the study clinic by intravenous (IV) that is directly injected into the veins at different times (depending on the treatment) during the 21-day or 28-day cycle.
Participants can continue to take the study medication (PF-07985045) and the combination anti-cancer therapy until their cancer is no longer responding.
The study will look at the experiences of people receiving the study medicines. This will help see if the study medicines are safe and effective.
Participants will be in this study for up to 4 years. During this time, the participants will come into the clinic for 1 to 4 times in each 21-day or 28-day cycle. After the participants have stopped taking the study medication (at about at 2 years) they will be followed for another two years to see how they are doing
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PREFACE
前言
2026年伊始，辉瑞在肿瘤领域的管线“洗牌”再次升级。
继终止间皮素（MSLN）靶向抗体偶联物（ADC）PF-08052666后，再次终止两个项目——泛KRAS抑制剂PF-07985045与PD-L1靶向免疫刺激抗体偶联物（ISAC）PF-08046037。
根据clinicaltrials.gov官网，相关的两项I期临床研究状态均显示停止招募患者。辉瑞将最新决定归咎于“商业原因”，而并非出于任何安全担忧、监管机构要求或研究开展方面的问题。
结合辉瑞在2026 JPM大会上披露的内容，不难看出，这既是辉瑞对过去一年战略调整的延续，也是其在“专利悬崖潮”逼近、赛道竞争白热化背景下的资源重新聚焦。
01
KRAS的“取与舍”
此次终止的PF-07985045于2024年12月进入I期临床，曾被辉瑞定义为“下一代”泛KRAS抑制剂，而更早进入临床（2024年6月）的第一代泛KRAS抑制剂PF-07934040却得以保留，预计将于2027年完成I期研究。
两款药物的具体差异尚未公开，但根据临床推进节奏，这种“弃新留旧”的操作表明二者的早期数据并未如预期般拉开代差，PF-07934040可能在早期抗肿瘤活性上具备更优潜力，这也为辉瑞保留了在泛KRAS赛道的底牌。
bioSeedin柏思荟曾在《头号玩家「掀桌」KRAS靶点》一文中指出，KRAS靶点的竞争已经从G12C的红海挣扎转向G12D和泛KRAS的差异化突围。
阿斯利康此前在KRAS领域3次布局都以失败告终，2025年底选择以20.15亿美元与加科思达成合作，获得其泛KRAS抑制剂JAB-23E73的海外权益；该赛道的领头羊Revolution Medicines，更是凭借其泛RAS抑制剂管线，成为了默沙东300亿美元的潜在收购标的。
再加上安进、BMS等巨头的持续下注，辉瑞的“取与舍”也是KRAS竞争迈入深水区、优质资产稀缺的一个印证。
与此同时，ADC领域的阵痛也在同步发生。
就在前几天，辉瑞终止了PF-08052666的开发，这款靶向间皮素的ADC药物由辉瑞引进而来，和铂医药旗下诺纳生物提供抗体技术，宜联生物提供TMALIN ADC构建技术。事实上，有关间皮素靶点的研发屡屡失败，拜耳、罗氏都曾折戟于此，辉瑞的失败也让荣昌RC88成为目前唯一处在临床阶段的间皮素靶向ADC。
间皮素靶点的挫败一定程度上蔓延到了PD-L1领域。此次终止的另一管线PF-08046037，是一款PD-L1靶向的免疫刺激抗体偶联物（ISAC），辉瑞选择将其与间皮素项目一同“清理”，转而向更具确定性的核心ADC资产聚拢。
02
ISAC概念退潮
PF-08046037采用TLR7激动剂为载荷，作为一款特殊的免疫刺激抗体偶联药物（Immune-Stimulating Antibody Conjugate，ISAC），可以看作ADC的“免疫版”——把细胞毒载荷替换成免疫激动剂，旨在通过抗体靶向递送与免疫激活的协同效应提升抗肿瘤活性。
但这一药物设计的临床转化难度极高，在行业内早已是“哀鸿遍野”。多款HER2靶向的ISAC项目先后宣布终止，Bolt Therapeutics的Claudin18.2靶向产品也因免疫相关毒性问题被迫调整给药方案，加上辉瑞放弃ISAC项目，再次凸显了TLR激动剂治疗窗口期狭窄的普遍困境——如何平衡免疫激活的“火力”与系统性毒性的“红线”。
虽然ISAC概念在辉瑞进入“退潮期”，但ADC始终被视为其肿瘤业务的未来支柱。
辉瑞的核心ADC资产——源自Seagen的PD-L1 ADC药物PF-08046054（SGN-PDL1V）已挺进III期临床，针对既往接受过治疗、PD-L1阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这也是全球研究进度最快的PD-L1 ADC。另一款整合素β6（ITGB6）靶向ADC药物PF-08046047（SGN-B6A），也处在NSCLC二线治疗的III期临床研究中。相比于确定性更低的ISAC，这两款ADC均采用经过市场验证的Vedotin载荷。
在JPM 2026大会上，面对2025-2030年专利悬崖（Eliquis、Ibrance等重磅药物专利到期，预计影响170-180亿美元营收），辉瑞将2026年定义为“后新冠时代转型关键年”。
肿瘤业务方面，辉瑞曾预计其收购Seagen后获得的ADC资产到2030年将带来100亿美元的销售增量。除ADC之外，公司还通过与三生制药合作推进PD-1/VEGF双抗SSGJ-707，成为其下一代肿瘤免疫疗法的核心布局，2026年计划展开5项III期研究。
代谢领域，在自主研发GLP-1受体激动剂Danuglipron遇挫后，辉瑞以92亿美元收购了Metsera，获得后者超长效GLP-1受体激动剂MET097和GLP-1/胰淀素双靶点组合疗法，MET097已启动III期临床试验，助力辉瑞在2028年前后重返肥胖症市场中心。
此外，辉瑞计划每年投入60亿美元用于战略并购，并将AI全面融入研发、生产与商业化环节，加速靶点筛选与临床试验设计。
这种选择性的“后撤”与“进击”，本质上是辉瑞应对专利悬崖压力的战略聚焦，此前公司已明确全球成本削减计划，2027年前拟节约77亿美元开支，并集中资源投入高潜力、高确定性资产。
辉瑞的转向也是本次JPM大会上MNC投资战略变化的一个缩影：更聚焦、更精准、资本部署更挑剔。这种转变是冷酷的，也是理性的：在生物制药的黑暗丛林中，唯有最锋利的“武器”才配占用最昂贵的资源。
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Insight 数据库显示，2025 年以来（截至 12/23），辉瑞有 8 款 1 类新药首次在国内获批临床，数量创历年新高（见下图）。这些在研新药包括 6 款化药和 2 款生物药，拟开发适应症涵盖慢性心力衰竭、特应性皮炎、肺动脉高压、实体瘤，其中不发潜在 FIC 新分子实体。本文将对这些新药基本信息做介绍，仅供参阅。
图片来源：Insight 数据库
PF-07328948：全球首个 BDK 抑制剂
12 月 16 日，辉瑞 PF-07328948 片获得临床试验默示许可，拟开发用于成人慢性心力衰竭的治疗。PF-07328948 是一种支链酮酸脱氢酶激酶 (BDK) 抑制剂，也是全球首个且目前唯一进入临床阶段的 BDK 抑制剂。
截图来源：CDE 官网（下同）
BDK 是支链氨基酸 (BCAA) 代谢的负调节因子，抑制 BDK 被认为是治疗心血管代谢疾病的一种潜在策略。在海外，PF-07328948 正在开展针对心力衰竭的 Ⅱ 期临床。Ⅰ 期临床研究显示，PF-07328948 耐受性良好，药代动力学特征符合每日一次给药的要求。
PF-07868489：全球首个 BMP9 抗体
今年 1 月，辉瑞在研 BMP9 抗体 PF-07868489 在国内获批临床，拟开发用于治疗肺动脉高压。
骨形态发生蛋白 9 (BMP9) 属于转化生长因子 β 家族，它在调节内皮细胞功能和维持血管稳态中发挥关键作用。作为血管内皮的静止和保护因子，BMP9 在肺部炎症反应和肺血管损伤中发挥保护作用。不过研究发现，BMP9 与肺部疾病存在密切关系，它在肺动脉高压、肺纤维化、肺癌急性肺损伤等肺部相关疾病的发生发展中扮演着重要角色。因此，BMP9 成为治疗肺部相关疾病的潜力靶点。
Insight 数据库显示，PF-07868489 是全球首款且目前唯一进入临床阶段（仅统计活跃状态）的 BMP9 管线。目前，辉瑞 正在开展一项国际多中心（含中国）、开放性扩展 II 期研究，以在成人肺动脉高压研究参与者中评价 PF-07868489 给药的安全性和疗效。
PF-07934040、PF-07985045：Pan-KRAS 抑制剂
今年，辉瑞有两款 Pan-KRAS 抑制剂在国内获批临床，分别是：1）PF-07934040 片（2 月获批临床）、 PF-07985045 片（6 月获批临床），适应症均为用于治疗携带 KRAS 突变的晚期实体瘤。
这两款药物现都在开展 Ⅰ期临床：PF-07934040 正在开展一项Ⅰ期开放性研究，以评估其作为单药或与其它靶向药物联合治疗 KRAS 基因突变的晚期实体瘤的安全性、耐受性以及初步抗肿瘤活性；PF-07985045 正在 KRAS 突变晚期实体瘤患者中开展 Ⅰ 期研究。
KRAS 突变存在于约 30% 的癌症患者中。KRAS 突变种类多，约有 20 多种，其中主要的 7 种突变占据了所有 KRAS 突变的 90% 以上。因此，开发能广泛抑制 KRAS 突变核心谱系的 Pan-KRAS 抑制剂已是当下药物研发的热点之一。
Insight 数据库显示，目前全球范围内有 17 款 Pan-KRAS 抑制剂（仅统计活跃状态） 已进入临床阶段，尚无产品获批上市。
PF-08046054：PD-L1 ADC
3 月 10 日，辉瑞 PF-08046054 (注射用冻干粉针) 在国内获批临床，拟用于治疗转移性或不可切除的晚期实体瘤。今年 8 月，该药又在国内获批第 2 项临床申请，拟开发用于治疗既往接受过含铂化疗、接受或未接受过 PD-1 或 PD-L1 治疗的局部晚期不可切除或转移性非小细胞肺癌成年患者，这些患者肿瘤 PD-L1 表达≥1%。
PF-08046054（SGN-PDL1V）是辉瑞收购 Seagen 获得的一款靶向 PD-L1 的 ADC 。目前，辉瑞正在开展一项国际多中心（含中国）Ⅲ 期临床，以在既往接受过治疗的 PD-L1 阳性 NSCLC 成人受试者中评估 PF-08046054 相比多西他赛的疗效和安全性。
Insight 数据库显示，全球目前共有 2 款靶向 PD-L1 的 ADC 进入临床阶段。除了辉瑞的 PF-08046054，另外一款为复宏汉霖/宜联生物的 HLX43，目前正在开展 Ⅱ 期临床。
PF-07799544：MEK1/2 抑制剂
11 月 20 日，辉瑞 PF-07799544 获批临床，拟开发用于治疗携带 BRAF V600 突变的实体瘤患者（黑色素瘤和结直肠癌除外）。
PF-07799544 是一种可穿透血脑屏障的可逆性 MEK1 和 MEK2 抑制剂。在临床前模型中，该药可选择性地结合并影响 MEK1/2 激酶，从而减缓 MAPK 通路驱动的细胞系中的信号转导和增殖。体外实验表明，PF-07799544 对携带 BRAF、KRAS 或 NRAS 激活突变的特定细胞系具有与 ERK 磷酸化和细胞增殖相关的活性。
在海外，辉瑞正在开展一项Ⅰ期临床，以评估 PF-07799544 作为单药以及与其它研究药物联合用药治疗实体瘤患者的安全性和疗效。
PF-07799933：BRAF 抑制剂
11 月 20 日，辉瑞 PF-07799933 片获批临床，拟开发用于治疗携带 BRAF V600 突变的实体瘤患者（黑色素瘤和结直肠癌除外）。
PF-07799933（Claturafenib）是一种选择性 ATP 竞争性小分子 BRAF 激酶抑制剂，能够抑制表达 BRAF V600 突变型（I 类）和非 V600 改变型（II 类和 III 类）激酶的肿瘤细胞中的 RAF/MEK/ERK 通路。临床前研究显示，PF-07799933 无论是单独使用，还是与临床相关的靶向治疗药物联合使用，均显示出抗肿瘤活性，并且在脑部药物暴露量方面也表现出抗肿瘤活性。
BRAF 抑制剂+MEK 抑制剂已成为治疗 BRAF 突变肿瘤的常见联合治疗方案。PF-07799933 本次在国内是和 MEK1/2 抑制剂 PF-07799544 同时获批临床，适应症也一样，应该也是要开展联合用药研究。
PF-08049820：化学 1 类新药
9 月 20 日，辉瑞 PF-08049820 水合物片获批临床，拟开发用于治疗中度至重度特应性皮炎 (AD) 和相关 2 型炎症性疾病患者。目前该药正在中国健康成人群体中开展Ⅰ期研究。不过辉瑞尚未披露该药的具体靶点。
封面来源：企业logo
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编辑：馨药
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8 月 26 日，CDE 官网显示，海博为药业 HBW-012462 片临床试验申请获受理。公开资料显示，这是该药首次申报临床。
截图来源：CDE 官网
HBW-012462 是一款高活性、高选择性、高组织靶向性口服 Pan-KRAS 抑制剂，能同时抑制 KRAS（ON）和 KRAS（OFF）两种状态。
与目前国内外在研的 Pan-KRAS 抑制剂公开数据相比（如礼来 LY4066434、辉瑞 PF-07934040 等），在临床前细胞活性、体内药效、药代等关键成药性方面更胜一筹或大致相当，开发潜力巨大。详细临床前研究数据已在 2025AACR 年会上亮相：
活性强选择性高：HBW-012462 对 GP2D（人结肠癌细胞）、RKN（人卵巢癌细胞）等多种 KRAS 突变的细胞增殖均具有强抑制活性，且对 HRAS、NRAS 和 KRAS WT 没有抑制作用。
组织靶向性高：HBW-012462 在大鼠和犬的胰腺、结直肠、肺等主要组织器官中的暴露量高于血浆几十甚至上百倍，具有较强的入靶器官能力和优良的组织分布特性。
抗肿瘤效果好：在不同类型 KRAS 突变的小鼠体内药效模型中，HBW-012462 均能使肿瘤持续缩小甚至消失，体现出优异的抗肿瘤效果，且具有明确的剂量依赖性和良好的耐受性。
药物联用协同作用强：HBW-012462 与 FAK、EGFR 等小分子或单抗药物联用能完全抑制肿瘤生长甚至使肿瘤明显消退，显示出明确的联用效果。
安全性强：根据大鼠、犬的 28 天 GLP 毒理研究，初步计算安全倍数达 15 倍以上，完全满足临床进一步开发的需要。
KRAS突变是癌症治疗中的「硬骨头」，大约 30% 的癌症患者都存在 KRAS 突变。KRAS 突变种类多，约有 20 多种，其中主要的 7 种突变占据了所有 KRAS 突变的 90% 以上；KRAS 突变的癌种偏向性强，多数出现在治疗难度大的癌症中。因此，开发能广泛抑制 KRAS 突变核心谱系的 Pan-KRAS 抑制剂已是当下药物研发的热点之一。
Insight 数据库显示，目前全球范围内有超 40 款 Pan-KRAS 抑制剂（仅统计活跃状态） 在研，尚无获批上市产品，其中有 11 款已进入临床阶段，加科思 JAB-23E73 是进展最快的 Pan-KRAS 抑制剂，已启动 I/II 期临床。
在国内，目前共有 6 款 Pan-KRAS 抑制剂进入临床，除了 JAB-23E73 以外，其他 5 款来自于璎黎药业（YL-17231）、百济神州（BGB-53038）、辉瑞（PF-07934040、PF-07985045）、礼来（LY4066434）。
截图来源：Insight 数据库
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