LY-3475766

Abstract 他汀类药物二十多年来一直是高胆固醇血症的一线治疗药物，当单用他汀无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标时，会联合依折麦布。然而，他汀和其他口服小分子药物常不足以使LDL-C达标。本综述描述了为克服与未控LDL-C相关的残余心血管风险而生产的单克隆抗体（mAb）。近年来，靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的mAb阿利珠单抗和依洛尤单抗已在全球确立为对他汀和依折麦布治疗后仍未达LDL-C目标患者的附加治疗，或有时作为他汀不耐受患者的替代治疗。它们已被证明在降低高危患者心血管事件方面安全有效。近期，中国研发并批准了四种靶向PCSK9的新mAb。其中一些mAb具有皮下给药频率更低的优势，一些为人源化mAb，其长期疗效是否保持尚待观察。新药物靶点被确定以潜在地降低升高的甘油三酯水平，并且发现mAb血管生成素样3（ANGPTL3）抑制剂evinacumab能有效降低纯合子家族性高胆固醇血症（FH）患者的LDL-C，并已获批该适应症。SHR-1918是另一个在中国研发的靶向ANGPTL3的mAb，可能也对治疗纯合子FH有效。这些药物昂贵，可能不适合更广泛的适应症，目前正在研发的反义寡核苷酸和小干扰RNA治疗可能更具成本效益。另一种处于早期研发阶段的mAb是靶向血管生成素样4（ANGPTL4）的MAR001。其作用尚待确定。 Introduction 动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）在美国及世界范围内仍是发病和死亡的主要原因，其驱动因素包括高血压、肥胖、2型糖尿病等主要风险因素的持续增加。高胆固醇血症，尤其是升高的LDL-C，是ASCVD的主要促成因素。他汀类药物通过抑制肝脏胆固醇内源性合成的限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，已成为二十多年来降低LDL-C的主要治疗。他汀类药物通常耐受性良好，但对其肌肉症状和新增糖尿病风险的认识日益增加。许多观察性研究表明，尽管他汀类药物广泛可用，但大多数患者仍未达到LDL-C目标，原因包括处方惰性、依从性差等。依折麦布被推荐为他汀治疗后未达标者的下一添加治疗。近年来，贝派地酸作为另一种口服药物出现，可用于他汀治疗的替代或附加。 Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors 2003年PCSK9的发现为降低LDL-C的药物研发提供了新靶点。PCSK9功能获得性突变导致常染色体显性FH，而功能缺失性变异与较低的LDL-C水平和心血管事件减少相关。因此，抑制PCSK9成为降低LDL-C和心血管事件的有前景的替代方法。首批上市的PCSK9抑制剂是依洛尤单抗和阿利珠单抗，它们能使大多数患者的LDL-C降低约60%。Bococizumab是一种人源化mAb，但因在某些患者中产生抗药抗体而退出研发。近年来，中国批准了四种其他mAb。小干扰RNA（siRNA）inclisiran可每6个月皮下给药一次。其他类型的PCSK9抑制疗法也在研发中，包括口服药物enlicitide decanoate（MK-0616）和AZD0780、融合蛋白lerodalcibep以及CRISPR碱基编辑疗法VERVE-101/102。PCSK9靶向治疗通常对杂合子FH（HeFH）有效，但对纯合子FH（HoFH）效果有限。 Bococizumab Bococizumab是一种人源化IgG2Δa mAb。在SPIRE项目中，其心血管结局研究因其他研究中高抗药抗体发生率而提前终止。在较高风险、较长持续时间的试验中，主要心血管事件显著减少，但在较低风险、较短持续时间的试验中无影响。对6项临床试验的回顾发现，很大比例患者产生了抗药抗体，显著降低了LDL-C的降低幅度。 Evolocumab 依洛尤单抗是一种全人源IgG2 mAb，皮下给药剂量为140 mg每2周（Q2W）或420 mg每月（Q1M），可最大降低LDL-C约64%。它于2015年首次在全球获批。其消除遵循两相，涉及低浓度时与靶蛋白PCSK9的饱和结合和高浓度时的非饱和蛋白水解途径，估计有效半衰期（t1/2）为11至17天。在FOURIER试验中，依洛尤单抗将LDL-C水平较安慰剂降低了59%，并将复合心血管主要终点降低了15%。EBBINGHAUS亚研究表明，其认知功能无显著不良影响。 Alirocumab 阿利珠单抗是一种全人源IgG1 mAb，皮下给药剂量为75或150 mg Q2W，可降低LDL-C 45–62%。其绝对生物利用度约为85%，中位表观t1/2为17至20天。在ODYSSEY OUTCOMES心血管结局研究中，阿利珠单抗剂量根据LDL-C水平在75 mg和150 mg Q2W之间调整，使主要复合心血管终点降低了15%。其安全性与安慰剂相当，但注射部位反应更常见。即使LDL-C达到极低水平（如<25 mg/dL），也未发现认知测试差异。 Tafolecimab Tafolecimab（IBI306）是一种全人源IgG2 PCSK9 mAb，具有潜在长效作用。它于2023年在中国获批。其CREDIT系列3期研究显示，在非FH和高危患者中，能显著降低LDL-C（达65%），且耐受性良好。其药代动力学显示中位达峰时间（Tmax）约为4.7–7.5天，绝对生物利用度约58%，平均t1/2为26.1天。 Ongericimab Ongericimab（JS002）是一种重组抗PCSK9 mAb（描述存在人源化和全人源差异）。其3期试验表明，作为稳定降脂治疗的附加治疗，能显著且持续地降低LDL-C（达67.7%），并对其他血脂参数产生有利影响。在HoFH患者中的研究显示，其对LDLR缺陷型患者有效。 Ebronucimab Ebronucimab（AK102）是一种全人源IgG1 mAb，靶向PCSK9。其3期试验显示，与安慰剂相比，能有效降低LDL-C（约60%），且耐受性良好，主要不良反应为注射部位反应。 Recaticimab Recaticimab（SHR-1209）是一种人源化IgG1抗PCSK9 mAb，其Fc区引入了YTE基序以延长体内t1/2。其药代动力学显示t1/2（18.6至27.4天）长于依洛尤单抗和阿利珠单抗。3期研究REMAIN系列表明，其在不同给药间隔下均能有效降低LDL-C，且耐受性良好。 Angiopoietin-Like 3 (ANGPTL3) Inhibitors 血管生成素样蛋白（ANGPTLs）控制脂蛋白脂肪酶（LPL）在不同组织中的相对活性。ANGPTL3功能丧失性突变与低血浆甘油三酯浓度和联合低脂血症相关。因此，ANGPTL3成为降低甘油三酯和LDL-C的新治疗靶点。抑制ANGPTL3的策略包括mAb（如evinacumab、SHR-1918）、反义寡核苷酸（如vupanorsen）、siRNA（如zodasiran、solbinsiran）和CRISPR基因编辑系统（如CTX310、VERVE-201）。Vupanorsen因肝脂肪增加和肝酶升高而终止研发。 Evinacumab Evinacumab是一种全人源mAb（IgG4恒定区），通过结合循环中的ANGPTL3发挥作用，主要机制可能是增强LPL活性。它被FDA和EC批准用于HoFH。早期研究表明，其在HoFH患者中可降低LDL-C约49%，且该作用不依赖于LDL受体（LDLR）功能。其价格昂贵。在儿科HoFH患者中也显示出疗效。 SHR-1918 SHR-1918是一种靶向ANGPTL3的全人源mAb。其1期研究显示，单次皮下给药可显著降低LDL-C和甘油三酯，且作用持久。2期研究在合并高ASCVD风险的高脂血症患者中证实了其剂量和频率依赖性的降脂效果。针对HoFH的3期试验已启动。 Other ANGPTL Inhibitors ANGPTL4也被视为潜在治疗靶点，但其抑制在动物模型中与肠道及其引流淋巴管的脂质肉芽肿病变相关。MAR001是一种靶向ANGPTL4的人源化mAb，早期研究显示其能降低甘油三酯，且未观察到明显的系统性炎症或进行性淋巴结病变。LY3475766是一种靶向ANGPTL3/8复合物的mAb，能有效降低甘油三酯和LDL-C。 Conclusion 靶向PCSK9的全人源mAb依洛尤单抗和阿利珠单抗已确立地位，长期安全性良好，并有减少心血管事件的证据。它们对HeFH患者尤其有用，但对HoFH患者降低LDL-C效果有限。中国研发批准的四种PCSK9靶向mAb（tafolecimab、ebronucimab为全人源；ongericimab、recaticimab为人源化）尚未进行心血管结局研究。Recaticimab因YTE基序作用时间更长。人源化mAb是否会像bococizumab那样因抗药抗体导致疗效降低尚不确定。这些mAb价格昂贵， siRNA inclisiran可改善依从性但成本相似。口服PCSK9抑制剂若证明安全有效，可能成为有吸引力的替代方案。ANGPTL3已成为HoFH的治疗靶点。Evinacumab已获批该适应症，SHR-1918在中国研发中。它们能使HoFH患者的LDL-C降低约50%，虽可能不足以达标，但可减少脂蛋白血浆分离置换的需求。Evinacumab价格高昂，可能不用于其他适应症。SHR-1918效果相似，成本可能影响其应用广度。靶向ANGPTL4的MAR001处于研发早期，其作用待定。

高脂血症是心血管疾病的主要危险因素之一。近日，《自然-医学》（Nature Medicine）发表一项1期临床试验带来可喜进展：靶向血管生成素样蛋白3/8复合物（ANGPTL3/8）的单克隆抗体LY3475766单次给药，即可显著降低多种致动脉粥样硬化脂蛋白水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，“好胆固醇”），且安全性良好。这款疗法有潜力继续开发，用于改善血脂和心血管健康。截图来源：Nature MedicineANGPTL3/8是近年来受到关注的血脂代谢关键调控因子之一。ANGPTL蛋白家族包括三种主要亚型，ANGPTL3、ANGPTL4和ANGPTL8，它们在脂蛋白脂肪酶（LPL）依赖性脂质代谢中起关键作用，LPL是负责水解脂蛋白中的甘油三酯的关键酶。ANGPTL3/8复合物会较强地抑制LPL活性，阻止脂质代谢，因此ANGPTL3/8复合物成为降脂治疗的新靶点。LY3475766是一种人源单克隆抗体，可特异性阻断ANGPTL3/8对LPL的抑制作用，从而促进脂质分解。这项多中心随机双盲1期试验纳入48例混合型高脂血症患者（空腹甘油三酯135-499 mg/dL，LDL-C≥70 mg/dL），评估了LY3475766递增剂量单次给药的安全性、药代动力学和药效学。治疗分为5个剂量组，并对参与者随访2个月：静脉注射：10 mg（6例）、30 mg（6例）皮下注射：100 mg（6例）、300 mg（12例）、600 mg（6例）另外有12例接受相应剂量的安慰剂。安全性方面，LY3475766耐受性良好，未观察到死亡、严重不良事件（AEs）、严重治疗中出现的不良事件（TEAEs）或因TEAEs而停药。所有TEAE均为轻度或中度，LY3475766组至少有一种TEAE的参与者比例并不高于安慰剂组。常见TEAE为注射部位反应（感觉异常、水肿）、头痛和腹泻。值得注意的是，未检测到抗药抗体。药代动力学数据表明，LY3475766可有效结合并抑制ANGPTL3/8复合物，具有相对较长的抗体半衰期。LY3475766对各类血脂指标具有协同改善作用，表现出剂量依赖性的显著降脂效果，校正安慰剂效应后最大降幅分别为：甘油三酯降低69.9%（600 mg组，第8天）；残余胆固醇降低84.4%（300 mg组，第15天）；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低36.5%（600 mg组，第15天）；非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）降低37.2%（600 mg组，第15天）；载脂蛋白B（ApoB）降低31.4%（600 mg组，第15天）；HDL-C升高21.2%（600 mg组，第15天）。论文指出，LY3475766单次600 mg皮下注射带来的甘油三酯降幅，已经超越仅靶向ANGPTL3的RNA药物在相关研究中的数据。此外，LY3475766靶向餐后形成的ANGPTL3/8复合物，对脂蛋白胰岛素抵抗（通过LP-IR评分评估）或有独特价值，600 mg组在第15天时LP-IR评分降低29.5%。研究团队认为，这些数据值得开展进一步的临床试验，以评估LY3475766治疗血脂紊乱，以及防治动脉粥样硬化性心血管疾病、急性胰腺炎或其他并发症的安全性和有效性。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问期刊官网阅读完整论文。推荐阅读《柳叶刀》：血脂、残余胆固醇双双降低超50%！用药一周，即可显著降脂《柳叶刀》：3个月一针，新药显著降低6大血脂指标，最大降幅超50%！疗效已维持9个月浙附二院王建安团队：每月一针，71.2%患者血脂达标！新药助力多项血脂指标改善封面图来源：123RF参考资料[1] Gaudet, D., Gonciarz, M., Shen, X. et al. Targeting the angiopoietin-like protein 3/8 complex with a monoclonal antibody in patients with mixed hyperlipidemia: a phase 1 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03830-4免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com分享，点赞，在看，传递医学新知