The objective of this post-marketing surveillance (PMS) study is to assess the safety and effectiveness of CRYSVITA injection 10, 20, and 30mg, equivalent to in routine clinical settings

开始日期2023-08-11

申办/合作机构

Kyowa Kirin Korea Co., Ltd.

NCT05509595

/ Completed临床2期IIT

A Phase 2 Study of Burosumab for Fibroblast Growth Factor-23 Mediated Hypophosphatemia in Fibrous Dysplasia

Background:
Fibrous dysplasia (FD) is a disorder that affects bone growth. Affected bone tissue is weakened, and people with FD are prone to deformities, fractures, and other problems. People with FD may also have low blood phosphate levels. This can make bones even weaker. Better treatments are needed.
Objective:
To test a study drug (burosumab) in people with FD who have low blood phosphate levels.
Eligibility:
People aged 1 year or older who have FD and low blood phosphate levels.
Design:
Participants will visit the NIH 3 times in 48 weeks. Each visit will last 5 to 7 days.
Participants will self-inject burosumab under the skin in their belly, upper arm, or thigh. They (or a caregiver) will do this at home 1 or 2 times a month. They will be trained in person on how to inject the drug. Home injections will be guided via telehealth.
During NIH visits, participants will have a physical exam with blood and urine tests. They will have x-rays of different parts of their body. They will have a radioactive tracer injected into their vein; then they will have a bone scan. They will have tests to assess their strength, walking, and movement. They will complete questionnaires about their pain, mobility, and fatigue levels.
Adult participants may have bone biopsies. These will be done under anesthesia with sedation. Small samples of FD-affected bone will be removed for study.
Between NIH visits, participants will go to a local laboratory for blood and urine tests.
Child participants will have an additional follow-up visit 2 weeks after the final NIH visit.

开始日期2022-12-07

申办/合作机构

National Institute of Dental & Craniofacial Research

NCT05357573

/ Completed临床4期

An Open-Label, Multi Center, Single-Cohort, Post-Marketing Phase 4 Study to Evaluate the Efficacy, Pharmacodynamics, and Safety of the Anti-FGF23 Antibody, KRN23, in Adult Chinese Patients With Tumor-Induced Osteomalacia (TIO)

The purpose of this study is to assess the safety, pharmacokinetics and efficacy of KRN23 in adult Chinese patients with TIO

开始日期2022-09-07

申办/合作机构

Kyowa Kirin Co., Ltd.

100 项与布罗索尤单抗相关的临床结果

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100 项与布罗索尤单抗相关的转化医学

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100 项与布罗索尤单抗相关的专利（医药）

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281

项与布罗索尤单抗相关的文献（医药）

2026-02-28·JBMR Plus

Postprandial serum phosphorus and calcium concentrations in adults and children with X-linked hypophosphatemia during burosumab treatment

Article

作者: Heerssen, Heather M ; Jan de Beur, Suzanne M ; Munns, Craig F ; Imel, Erik A ; Peng, Eric ; Portale, Anthony A ; Vincent, Marc

Abstract:

X-linked hypophosphatemia (XLH) is caused by PHEX gene variants that result in increased circulating levels of fibroblast growth factor 23 (FGF23). FGF23 in turn decreases renal reabsorption of phosphate and suppresses renal production of 1,25(OH)2D, leading to rickets and growth impairment in children and osteomalacia in children and adults. Burosumab is a fully human FGF23-blocking monoclonal antibody approved for treating XLH. Limited data are available on the impact of phosphorus-containing meals or supplements or diurnal variation on serum phosphorus levels, with increases observed in some, but not all studies. It is recommended that serum phosphorus be measured in the morning fasted state when monitoring treatment in patients with XLH. The present substudy of the pivotal pediatric and adult phase 3 clinical trials of burosumab examined the impact of meal consumption and timing around meals on serum phosphorus and calcium levels in children and adults with XLH during burosumab treatment. Thirty-nine participants (pediatric, n = 13; adult, n = 26) were included. The mean (SD) duration of burosumab treatment prior to the substudy was 15.4 (6.6) mo for pediatric and 24.2 (3.7) mo for adult participants. Serum phosphorus and calcium levels were measured before and after breakfast in children, and before and after both breakfast and lunch in adults. In both age groups, there was no clinically meaningful difference in mean levels of serum phosphorus measured at 1 and 2 h after meals compared to fasted levels, and serum calcium levels remained within the normal range for all pediatric participants and most adults, although interpatient variation was observed. These results suggest that, when fasting is not possible, nonfasting serum phosphorus levels may be a suitable alternative in patients with XLH receiving a stable dose of burosumab.

2026-02-25·Endocrine Connections

Burosumab for adults with tumor-induced osteomalacia in China

Article

作者: Yung, Chinwei ; Lu, Chunyan ; Kuriki, Masaaki ; Gu, Jiemei ; Sugimoto, Maiko ; Jiajue, Ruizhi ; Zhang, Zhenlin ; Xia, Weibo

Abstract:

A better understanding of the benefit of burosumab for treating tumor-induced osteomalacia (TIO) in Chinese patients is needed. The objective of this open-label, multicenter, single-cohort, post-marketing phase 4 study was to assess the efficacy, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of burosumab after repeated administration in Chinese adults with TIO. Burosumab was administered subcutaneously every 4 weeks for up to 48 weeks at an initial 0.3 mg/kg dose. We investigated the change from baseline in mean serum phosphorus level over time and changes in serum and urinary phosphorus levels, bone turnover biomarkers, patient-reported outcomes, and other parameters after repeated burosumab administration. Nine patients were treated. Serum phosphorus levels increased and remained above baseline and lower limit of normal at the end of the dosing cycles (averaged over weeks 20–48) (mean (standard deviation) change, 1.5 (0.86) mg/dL). Tubular reabsorption of phosphate and the ratio of renal tubular maximum reabsorption rate of phosphate to glomerular filtration rate increased and remained above baseline values. Alkaline phosphatase (ALP), bone-specific ALP, carboxy-terminal cross-linked telopeptide of type I collagen, and procollagen type 1 N-terminal propeptide levels increased, reaching maximums at weeks 16 or 24. The distance walked in 6 min nearly doubled from baseline by week 48. Patients reported improvements in pain and quality of life over time. There were no serious adverse events and only five treatment-related adverse events (all mild in severity) in three patients. In Chinese patients with TIO, continued treatment with burosumab can provide sustained clinical benefit and a favorable safety profile.

Clinical trial registration:

ClinicalTrials.gov (NCT05357573).

2026-02-20·JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

Challenges in Estimating Renal Function in X-linked Hypophosphatemia Because of Formula Overestimation and FGF23 Effects

Article

作者: Chapurlat, Roland ; De Mul, Aurélie ; Derain-Dubourg, Laurence ; Lemoine, Sandrine ; Bacchetta, Justine ; Legrand, Mélanie Alice ; Perge, Kevin ; Vignot, Emmanuelle

Abstract:

Introduction:

In X-linked hypophosphatemia (XLH), phosphate and vitamin D analogs increase the risk of nephrocalcinosis and renal impairment. Kidney function assessment is challenging, as creatinine-based estimated glomerular filtration rate (eGFR) may overestimate GFR because of reduced muscle mass. Cystatin C alternatively may be used. Moreover, fibroblast growth factor 23 (FGF23) has been suggested to potentially impact GFR, leading to hyperfiltration and complicating kidney function assessment.

Methods:

We conducted a single-center retrospective study on adults with XLH to compare eGFR formulas (CKD-EPIcreat, CKD-EPIcyst) with true measured GFR (mGFR). Bias, precision, and accuracy were calculated. In a subgroup, mGFR changes after burosumab initiation were assessed. Finally, we analyzed the FGF23/GFR relationship in a pediatric cohort in whom FGF23 was also hypersecreted (fibrous dysplasia) to support our hypothesis that FGF23 leads to hyperfiltration.

Results:

We included 20 patients (17 females, median age 35 years). None had nephrocalcinosis or hypercalciuria, but 8 had secondary hyperparathyroidism. Median mGFR was 90 (85-107) mL/min/1.73 m², significantly lower than CKD-EPIcreat (125 [114-121]) and CKD-EPIcyst (103 [118]) (respectively P < .0001 and P = .01). Bias was significantly greater with CKD-EPIcreat (−22 [−29 to −13]) than CKD-EPIcyst (−13 [−19 to −4]), with lower accuracy (25% vs 93%). In 5 patients with XLH, mGFR decreased from 98 to 84 mL/min/1.73 m² after burosumab introduction. FGF23 moderately correlated with eGFR in 14 fibrous dysplasia patients (R = 0.62, P = .02).

Conclusion:

eGFR overestimates GFR in XLH, increasing CKD misclassification risk. Annual cystatin C measurement is recommended if CKD is suspected. FGF23 impact on GFR should also be considered in burosumab-treated patients.

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项与布罗索尤单抗相关的新闻（医药）

2026-03-25

·久谦中台丨海外生科

Ultragenyx：罕见病多平台策略的临床验证与挑战

Ultragenyx Pharmaceutical 正处于其发展历程中的一个关键阶段。公司的战略核心在于，依据明确的疾病病理机制，选择适配的治疗平台进行根源性干预。此项多平台策略的生物学合理性，正通过关键资产在临床试验中获得的数据逐步得到验证。与此同时，公司向集成化生产运营转型的过程遭遇了现实的监管挑战，而近期关键管线的临床失败则促使其进行战略重组与资源聚焦。2026年，随着多项关键监管审批与临床数据读出，公司的科学基础、生产质量与商业化执行力将面临集中考验。多平台策略：基于疾病生物学的差异化干预 Ultragenyx的研发策略并非押注单一技术，而是根据疾病的特定生物学缺陷，在基因治疗、反义寡核苷酸及小分子/酶替代疗法等多个平台中选择最具合理性的工具。该策略旨在提高研发成功率并构建多元化的产品组合。其平台选择主要依据三个生物学维度：疾病的靶向器官、基因功能需求类型以及代谢途径的可干预性。公司管线布局即建立在此类明确的生物学逻辑之上。针对单基因缺陷导致的酶功能缺失，公司采用组织靶向的AAV基因治疗进行功能恢复。平台的生物学基础在于选择能够高效感染特定器官的AAV血清型。对于肝脏主导的糖原累积病Ia型，候选疗法DTX401使用AAV8载体将功能性葡萄糖-6-磷酸酶基因递送至肝细胞。其治疗逻辑基于仅需恢复3%–10%的正常酶活性即可维持空腹血糖稳态。对于累及中枢神经系统的圣菲利波综合征A型，疗法UX111则选用可穿越血脑屏障的AAV9血清型递送缺失的磺胺酰胺酶基因，其依赖于“交叉纠正”机制使周围神经元清除蓄积的硫酸肝素。对于涉及基因表达沉默的疾病，公司采用反义寡核苷酸技术进行精准的表观遗传调控。此方法适用于需要重新激活沉默等位基因的疾病。以Angelman综合征为例，候选疗法GTX-102是一种鞘内给药的ASO。其机制是降解沉默父源UBE3A基因的反义转录本，从而解除印迹并恢复UBE3A蛋白表达。该策略直接针对疾病根源的基因调控异常，展示了ASO在非蛋白替代治疗领域的应用潜力。对于可通过外源性补充或代谢旁路纠正的缺陷，公司则应用酶替代疗法或小分子药物。此类疗法的设计直接针对明确的生化通路缺陷。例如，已上市产品Mepsevii通过静脉注射直接补充溶酶体贮积症MPS VII患者缺失的β-葡萄糖醛酸酶。另一产品Dojolvi则是一种合成七碳脂肪酸，为长链脂肪酸氧化代谢障碍患者提供能绕过缺陷酶、直接进入三羧酸循环的替代能量底物。临床验证：核心资产的数据支撑价值主张 Ultragenyx的核心价值主张正通过其在关键临床试验中取得的积极数据得到强化。从已上市产品到后期管线，公司在骨骼愈合、代谢依赖降低、神经功能保护等多个硬终点上获得了具有临床意义的改善证据。这些数据不仅验证了各平台的作用机制，也为产品的商业化定价提供了基础。 Crysvita在X连锁低磷性佝偻病的临床试验中，确立了其在促进骨骼愈合方面的明确疗效。在一项针对61名儿童患者的Phase 3随机开放标签研究中，接受Crysvita治疗的患者在40周时的平均佝偻病严重程度评分改善显著优于常规疗法对照组（+1.9 vs 未明确报告）。具体数据显示，Crysvita组72%的患者达到“实质性愈合”，而对照组仅为6%。在成人患者研究中，94%的患者在24周内将血磷维持在正常范围，且骨活检显示多数患者实现了骨软化症的愈合。这些数据共同支持了其通过抑制FGF23纠正磷代谢紊乱的机制。 DTX401治疗糖原累积病Ia型的Phase 3研究，证实了其能显著降低患者对玉米淀粉的生存依赖。在GlucoGene研究中，DTX401治疗组在48周后每日玉米淀粉摄入量较基线平均减少41%，对照组仅减少10%（p<0.0001）。长期随访至96周的数据显示，治疗组和交叉组的淀粉摄入量平均减少达61%，部分患者完全停止摄入。此类改善直接对应着患者生活质量的提升与急性代谢危机风险的降低，构成了该疗法潜在治愈性价值的核心。 UX111在圣菲利波综合征A型患儿中，显示出延缓神经退行性进程的潜力。在Transpher A试验中，接受高剂量治疗的早期患儿，其认知发育评分在24-60个月期间显著优于自然史对照组（差值23.2分，p<0.0001）。替代终点方面，患儿脑脊液中的硫酸肝素浓度中位数下降63.98%（p<0.0001），此终点已获FDA认可用于加速审批。在年龄较大的患儿组中，多数受试者保留了沟通与行走能力，其功能衰退曲线优于自然病史。尽管遭遇生产问题导致的审评延迟，这些数据仍支持UX111改变疾病进程的可能性。生产转型：自建能力面临监管合规考验自建基因治疗生产基地是Ultragenyx控制供应链与成本的关键战略，但此转型过程暴露出严峻的化学制造与控制挑战。公司位于马萨诸塞州贝德福德的基因治疗设施，旨在实现从质粒生产到灌装的端到端控制。然而，FDA因该设施问题对UX111发出的完整回复信，揭示了内部生产体系满足监管高标准所面临的复杂性。生产环节的稳健性已成为公司短期价值实现的主要风险变量之一。贝德福德设施的设计产能旨在支持后期管线从临床到商业化的供应需求。该设施具备完整的病毒载体生产能力，并预留了扩展空间。拥有内部产能可降低对外部合同开发生产组织的依赖，更好地控制成本与排期，是公司向集成化运营迈进的关键步骤。按照计划，DTX401若获批，其商业化生产将完全在此设施内进行。然而，该设施的监管合规问题直接导致了UX111上市进程的延迟。2025年7月，FDA在针对UX111的生物制品许可申请发出的完整回复信中，关键问题指向贝德福德生产设施。检查中发现的“系统性问题”尚未被完全解决。公司声明此次延迟与疗效或安全性无关，但事件凸显了FDA对基因疗法生产一致性的严苛要求。从外包转向自产过程中的此类挑战在业内常见，但其解决进度直接影响产品上市时间表。公司的整改结果与设施的最终获批状态，是近期最关键的监管悬念。 Ultragenyx已于2026年初完成整改并重新提交申请，处方药使用者付费法案目标日期定于同年第三季度。此次事件是对公司生产与质量体系的一次压力测试。若成功获批，将验证其自建生产战略；若问题反复，则可能波及其他在该设施生产产品的审评进程。战略聚焦：临床失败后的重组与盈利路径在成骨不全症药物setrusumab的Phase 3临床失败后，Ultragenyx通过裁员与成本削减进行战略重组，旨在聚焦核心管线并实现其宣称的2027年盈利目标。此次失败触发了公司的运营调整，显示出其在面对挫折时的成本控制意识。盈利路径的实现高度依赖现有产品的增长与后期管线的成功上市接力，存在不确定性。 Setrusumab的失败为替代终点与临床硬终点之间的复杂性提供了案例。该药物通过抑制硬化蛋白增加骨形成，前期数据显著改善骨密度。然而，在两项Phase 3研究中，骨密度的改善未能统计学显著地转化为临床骨折风险的降低。此案例表明，在罕见病研发中，即使生物学机制明确且替代终点改善，其能否转化为监管与支付方认可的关键临床获益仍存风险。公司实施的结构调整旨在压缩运营开支，将资源集中于最高优先级项目。具体措施包括：裁员约130名员工（占总人数10%）。调整研发支出，预计2026年合并研发与行政费用将与2025年持平或略降。预计到2027年，随着后期临床试验完成，研发费用将比2025年水平下降约38%（对应2.8亿美元）。公司的盈利目标依赖于现有产品增长与管线上市的成功接力。 Ultragenyx重申了2027年实现一般公认会计原则盈利的目标。支撑主要来自两方面：已上市产品构成的现金流基础，以及后期管线的潜在收入贡献。 2025年，公司总收入为6.73亿美元，同比增长20%。核心产品Crysvita营收4.81亿美元（同比增长17%），Dojolvi营收9600万美元（同比增长9%）。此类产品的持续市场渗透提供稳定现金流。 DTX401、UX111及GTX-102等后期管线的潜在获批与商业化，被计划用于覆盖持续的研发与运营成本，实现盈亏平衡。然而，此路径高度依赖2026年多项监管与临床读出的积极结果。竞争格局：核心赛道的差异化定位在其主要开发领域，Ultragenyx的资产面临着来自不同技术路径的竞争，其差异化优势体现在临床进展、给药方式或作用机制上。在Angelman综合征领域，GTX-102在临床开发进度上暂时领先，但面临其他机制药物的竞争。GTX-102的Phase 3研究关键数据预计于2026年下半年读出。其主要竞争对手包括另一款ASO疗法与一款口服小分子药物。三者的差异化对比如下： Ultragenyx的优势在于临床进度领先，且其Phase 3试验以认知功能为首要终点，与监管机构对神经发育障碍疗法的关注点契合。早期数据曾显示其在多领域的改善迹象。在威尔逊氏病领域，UX701基因疗法旨在挑战需终身服药的标准疗法。当前标准疗法（螯合剂或锌剂）需终身使用且可能有副作用。UX701采用AAV9载体，旨在通过一次性治疗恢复铜转运蛋白功能。其初步Phase 1/2/3 Stage 1数据显示，多名受试者治疗后已能完全停止标准药物治疗，且尿铜水平保持稳定。若后续数据持续积极，UX701将在治疗便利性上提供差异化价值。核心风险：多维度挑战并存 Ultragenyx在实现其战略目标的过程中，面临从临床科学到商业执行的多重风险。科学与临床风险： GTX-102的Phase 3研究结果存在不确定性。Angelman综合征试验可能存在较高的安慰剂效应，证明明确疗效是一大挑战。Setrusumab的失败是先例，表明替代终点的改善不一定能转化为硬临床终点的获益。执行与生产风险：贝德福德生产设施能否最终满足FDA合规要求，是近期最直接的风险。若UX111的重新审评中再次出现生产问题，或该设施问题影响DTX401审批，将对公司估值造成严重打击。监管与审批风险： DTX401与UX111在2026年的审批结果存在不确定性。尽管临床数据积极，但监管机构可能对长期安全性、生产质量或报销提出额外要求。市场与竞争风险：罕见病药物面临定价压力与竞争。在Angelman综合征领域，若口服疗法显示出可比疗效且更具便利性，可能侵蚀GTX-102的市场潜力。全球市场的医保准入谈判充满挑战，可能影响新产品的收入增速。财务风险：公司2025年净亏损为5.75亿美元。尽管截至2025年底拥有约7.37亿美元现金及等价物，但持续的研发与商业投入消耗巨大。实现2027年盈利的目标高度依赖新产品在2026-2027年成功上市并产生收入。任何管线延迟或商业化不及预期都可能导致现金流紧张，可能需要进一步融资。以上是久谦的生物医药研究团队本次针对Ultragenyx的主要内容。之后我们还会继续推出一系列海外生科公司前沿生物医药研究文章。获取更多深度解析，敬请关注我们的公众号。我们将为您带来更多独家的海外创新药数据解读、管线与机制拆解、真实世界研究与交易案例分析与前沿趋势研判，助您保持领先认知，掌握全球生物医药信息差。我们自 2023 年起开始持续、系统性地追踪海外生物医药领域的创新药研发演进，重点覆盖创新药物作用机制（MOA）、平台型技术路径及其临床与商业化验证进展，涵盖上百家欧美及其他海外市场的主流 / 前沿生物科技公司。我们已逐步构建起一套以机制可重复性与商业可扩展性为核心的研究分析框架，完善了针对不同技术平台、适应症与研发阶段的多维度评估指标，并基于大量横向机制对比与临床、BD 及商业化场景的交叉验证，沉淀出对技术成熟度、应用边界与长期价值创造潜力的专业洞见。关于我们：我们是久谦旗下的生物医药研究团队，专注于创新药研发、生命科学工具、医疗技术平台及生物医药产业链等领域的研究，提供包含但不限于商业尽职调查、管线与机制评估、竞争格局分析、行业与赛道研究等服务类型。我们致力于对早期技术路径与行业演进过程进行系统性研究与持续跟踪，助力投资人与企业在关键技术周期中形成认知优势与高质量决策支持。我们相信，唯有基于一线研究与数据与事实驱动的真实洞察，才能为客户提供真正可落地、可验证的研究结论。若您有意向与我们进一步交流或合作，请扫描下方二维码联系我们：您最看好哪个罕见病治疗平台？您对Ultragenyx 多平台策略落地的未来方向有何见解？欢迎在评论区与我们交流！

2026-03-16

·精准药物

一文看透FGFR家族

01 FGFR结构与信号通路 FGF配体：分类、结合特性与生理功能 FGF配体家族含22个成员，按结构与信号方式分为三类，仅18种可通过FGFR传导信号，其余通过电压门控钠通道发挥作用： FGFR的结构 FGFR家族(FGFR1-4)为跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)，其结构从胞外到胞内呈模块化分布，各结构域既独立发挥功能，又通过构象变化协同调控信号： ◆ 胞外结构域(Extracellular Domain,ECD)：含3个免疫球蛋白样(Ig-like)结构域(D1、D2、D3)，通过柔性连接肽串联，其中D2和D3是配体FGF结合的关键区域，D1则通过自抑制作用调控受体活性。 ①D1结构域：含“酸性盒”序列，通过与D2-D3的内源性相互作用抑制配体非依赖激活，维持受体静息状态。 ②D2结构域：保守性极高，含肝素硫酸酯(HS)结合位点(如Lys160、Arg162)，HS结合后可诱导D2构象变化，增强FGF与受体的亲和力。 ③D3结构域：存在剪接变体(3b和3c)，是配体特异性识别的核心： 3b亚型(上皮细胞表达)：优先结合上皮型FGF(如FGF7、FGF10)。 3c亚型(间充质细胞表达)：优先结合间充质型FGF(如FGF2、FGF4)，剪接变体的差异导致FGFR在不同组织中的功能特化。 ④配体结合口袋：由D2的C端和D3的N端共同构成，形成“V”形凹槽，其中关键氨基酸(如FGFR2的Asp565、Ala567)通过氢键、疏水作用与FGF的保守区域结合，HS则穿插于FGF与D2之间，形成稳定的三元复合物(FGF-FGFR-HS)。 ◆ 跨膜结构域(Transmembrane Domain,TMD)：为单次跨膜α螺旋(约22-25个疏水氨基酸)，含“GXXXG”(甘氨酸间隔基序)，促进受体二聚化时的螺旋间相互作用，为胞内激酶域激活提供空间基础。 ◆ 胞内结构域(Intracellular Domain,ICD) ①近膜区(JM区)：含自身抑制序列(如FGFR1的Tyr463)，静息状态下与激酶域结合，阻止其激活；受体二聚化后，JM区酪氨酸磷酸化，解除自抑制。 ②分裂型激酶域：分为N叶(结合ATP，含Gly510、Lys514等关键残基)和C叶(催化中心Asp641+底物结合位点)，二者通过柔性铰链区连接。 ③调控元件：分子制动(N546-E562-K638盐桥网络)、DFG锁(F642与I538/I544/L614疏水相互作用)，锁定激酶域为非活性构象。 ④C端尾部：含多个酪氨酸磷酸化位点(Y730、Y766)，磷酸化后招募STAT3、PLCγ等下游分子，拓展信号网络。图1 FGFR 抑制剂和药物结合口袋 ◆ 结构保守性与亚型差异 ①保守性：FGFR1-4的激酶域序列同源性>85%，ATP结合口袋、催化中心等核心区域高度保守，这是泛FGFR抑制剂存在脱靶毒性的主要原因。 ②亚型特异性差异(FGFR1-4) FGFR信号的激活机制(生理+病理) FGFR信号激活的核心是“解除自身抑制→受体二聚化→激酶域激活→自磷酸化”，分为生理依赖激活和病理异常激活两类。图2 FGFR信号传导及致癌激活机制概览 ◆生理配体依赖激活(三步级联) ①第一步：FGF-HS-FGFR三元复合物形成：经典FGF：如FGF2、FGF7，先与HS结合，HS的线性多糖链可同时结合2个FGFR分子，形成“FGF-HS-FGFR”二聚体前体。内分泌FGF：如FGF19、FGF21，需先与Klotho共受体(α-Klotho或β-Klotho)结合，再与FGFR形成“FGF-Klotho-FGFR-HS”四元复合物，HS作为辅助因子稳定复合物结构。 ②第二步：受体二聚化与构象解锁：复合物形成后，FGFR的ECD发生旋转，带动TMD形成反平行二聚体，胞内JM区的自抑制作用解除。二聚化的受体相互靠近，使胞内激酶域的Nlobe与另一受体的Clobe形成交叉激活界面，诱导分子制动(N546-E562-K638)和DFG锁(F642-I538/I544/L614)的相互作用断裂，激酶域从非活性构象转变为活性构象。 ③第三步：激酶域自磷酸化激活： ATP进入N叶的ATP结合口袋，一个受体的激酶域催化另一个受体的酪氨酸残基反式磷酸化；首先发生“启动磷酸化”(FGFR1的Y653)，进而触发Y654(激酶激活)、Y730(下游信号衔接)、Y766(PLCγ结合)等位点全面磷酸化，形成“磷酸化码头”招募下游分子。 ◆病理异常激活(无需配体) 无需FGF结合，通过基因异常直接诱导受体激活，常见于肿瘤： ①染色体易位：产生融合蛋白(如FGFR-TACC3、FGFR-BICC1)，融合伙伴的卷曲螺旋结构可强制诱导受体二聚化，导致激酶域持续激活。类型I(非受体型)：如BCR-FGFR1，融合伙伴的卷曲螺旋结构强制诱导受体二聚化。类型IIa(受体型N端替换)：如FN1-FGFR1，融合伙伴增强受体与HS的结合，促进二聚化。类型IIb(受体型C端替换)：如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3，缺失C端负反馈序列，导致持续激活。 ②基因突变：胞外域突变(如FGFR2S252W)：增强配体结合亲和力或诱导配体非依赖二聚化。激酶域突变(如FGFR3G370C)：破坏分子制动或DFG锁的自抑制作用，使激酶域持续处于激活构象。剪接位点突变：导致FGFR2b向FGFR2c转换，增强肿瘤侵袭性。 ③基因扩增：FGFR基因拷贝数增加，导致受体过表达，通过“寡聚化”实现配体非依赖激活。 ④增强子扩增或重排：如FGFR2远端增强子扩增，在无基因体扩增的情况下驱动受体过表达。 FGFR信号的调控机制(负反馈+内吞分选) ◆第一层：受体内吞与分选(核心调控方式) ①内化过程：激活的FGFR通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞，形成早期内体(RAB5+)。 ②分选命运：降解途径(主要调控方式)：泛素化的FGFR被ESCRT复合物识别，分选至晚期内体(RAB7+)，最终与溶酶体融合降解；泛素化由E3泛素连接酶Cbl介导，Cbl通过SH2结构域结合磷酸化的FRS2，促进FGFR的K48位泛素化；-回收途径：去泛素化的FGFR(Sprouty隔离Cbl抑制泛素化)被分选至回收内体(RAB4/11+)，运输回细胞膜重新参与信号传导，实现信号持续调控。逆行运输：部分FGFR从晚期内体逆行至高尔基体，再回收至细胞膜，机制尚未完全明确。 ◆第二层：翻译后修饰(PTMs)调控 ①磷酸化/去磷酸化：磷酸酶(如Shp2、PTP1B)可脱磷酸化FGFR的酪氨酸位点，直接终止信号。 ②糖基化：FGFR的ECD存在N-糖基化位点(如Asn149)，糖基化可影响受体的膜定位和配体结合能力。 ③泛素化：除K48位泛素化(降解信号)外，K63位泛素化可促进FGFR的内吞和信号复合体形成，增强信号传导。 ④乙酰化：FGFR1的Lys535乙酰化可抑制激酶活性，为信号调控提供额外层面。 ◆第三层：抑制性分子调控 ①可溶性FGFR(sFGFR)：由FGFR的ECD剪切产生，可竞争性结合FGF和HS，阻止配体与膜结合受体的相互作用。 ②FGF结合蛋白(FGFBP)：可隔离FGF，降低游离FGF浓度，间接抑制FGFR激活。 ③磷酸酶调控：Shp2不仅可脱磷酸化FGFR，还可通过调节Ras/MAPK通路的负反馈，精细调控信号强度。 ◆第四层：转录水平调控 ①负反馈转录：FGFR信号激活后，可诱导抑制性分子(如Sprouty、Spred)的表达，Sprouty通过结合Grb2抑制Ras激活，Spred则直接抑制Raf活性。 ②表观遗传调控：FGFR基因的甲基化(如FGFR2的CpG岛甲基化)可抑制其表达，避免受体过表达导致的信号异常。 02 FGFR与疾病的关联 FGFR(成纤维细胞生长因子受体)家族的基因异常(突变、扩增、融合、重排)或信号通路失调，是多种疾病发生发展的核心驱动因素。不同FGFR亚型的功能特化的表达模式，决定了其关联疾病的组织特异性和病理特征。 FGFR与癌症 FGFR异常是癌症中最常见的受体酪氨酸激酶(RTK)异常之一，在1.9%-7.1%的癌症患者中检出，涉及几乎所有实体瘤和部分血液系统肿瘤。其核心致病机制是通过持续激活下游增殖、存活通路(Ras/MAPK、PI3K-AKT等)，推动肿瘤发生、进展和转移。图3 癌症中FGFR的改变 ◆ 基因扩增(最主要异常类型，占53.7%-66%)：FGFR基因拷贝数增加，导致受体蛋白过表达，通过“配体依赖增强”或“配体非依赖寡聚化”激活信号。 ①FGFR1扩增：高发于肺鳞癌(10%-20%)、三阴性乳腺癌(TNBC，10%)、卵巢癌(9%)；扩增与肺鳞癌患者较短的总生存期(OS)、乳腺癌不良预后直接相关，机制是过表达的FGFR1持续激活Ras/MAPK通路，促进细胞周期进展。 ②FGFR2扩增：多见于胃癌(3%-10%)、食管鳞癌(12.7%)；胃癌中FGFR2扩增患者对化疗敏感性低，且易发生腹膜转移，核心驱动因子是CyclinD1和c-Myc的过度表达。 ③治疗关联：泛FGFR抑制剂(如富替巴替尼)对扩增驱动的肿瘤具有显著疗效，但需注意脱靶毒性。 ◆基因突变(占26%-38.8%)：突变破坏FGFR的自身抑制机制(如分子制动、DFG锁)，或增强配体结合亲和力，导致激酶域持续激活。 ①FGFR1突变：以激酶域突变为主(N546K、V561M、K656E)，多见于肺鳞癌、乳腺癌；N546K突变通过破坏分子制动(N546-E562-K638相互作用)，使FGFR1持续处于激活构象。 ②FGFR2突变：胞外域突变(S252W、N549K)：高发于子宫内膜癌(UCEC，12%)、TNBC；S252W突变增强FGF配体结合亲和力，诱导受体异常二聚化，通过FGFR2-STAT3通路促进EMT(上皮-间质转化)。激酶域突变(V565I/L/M、K660N/E)：多见于胆管癌、胃癌；V565M为gatekeeper突变，是FGFR抑制剂(如培米加替尼)获得性耐药的主要原因。 ③FGFR3突变：胞外域突变(S249C、R248C、G370C、Y373C)：占膀胱癌突变的37.5%-59.3%，是膀胱癌最常见的驱动突变之一；突变导致配体非依赖二聚化，激活Ras/MAPK通路促进膀胱上皮细胞增殖。激酶域突变(V555L/M)：多见于多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤；V555M突变通过空间位阻阻碍抑制剂结合，导致耐药。 ④FGFR4突变：Y367C、G388R、V550L/M，高发于肝癌(HCC)、结直肠癌(CRC)；V550L/M是gatekeeper突变，可导致FGFR4抑制剂(如BLU554)失效。 ◆基因融合/重排(占5.6%-8%)：染色体易位导致FGFR与融合伙伴(如TACC3、BICC1、PPHLN1)形成融合蛋白，融合伙伴的卷曲螺旋结构强制诱导FGFR二聚化，实现配体非依赖的持续激活。 ①FGFR1融合：伙伴基因包括TACC1、BCR、FN1，多见于非小细胞肺癌(NSCLC)、骨髓增殖性肿瘤(MPNs)；FGFR1-TACC3融合在NSCLC中发生率0.32%，通过激活PI3K-AKT通路促进肿瘤血管生成。 ②FGFR2融合：最常见于胆管癌(CCA，10%-20%)，尤其是肝内胆管癌(ICC)；融合伙伴以BICC1、TACC3为主，FGFR2-BICC1融合通过持续激活MEK1/2通路驱动肿瘤，双靶向FGFR2+MEK1/2抑制剂显示出协同疗效。 ③FGFR3融合：伙伴基因包括TACC3、BAIAP2L1，多见于膀胱癌、胶质瘤、多发性骨髓瘤；FGFR3-TACC3融合在胶质母细胞瘤中发生率1.48%，可诱导染色体不稳定性，促进肿瘤侵袭。 ④FGFR4融合：罕见，已报道FGFR4-RAPGEFL1融合在NSCLC中存在，功能尚未明确，需进一步验证。 ◆FGFR异常在主要癌种中的分布与临床意义 ◆FGFR各亚型异常分布与癌种关联 FGFR与骨骼疾病 FGFR1-3(FGFR4无骨骼疾病相关突变)的功能获得性(GOF)或功能缺失性(LOF)突变，是人类遗传性骨骼疾病的主要病因。FGFR信号通路在软骨形成、骨化过程中起核心调控作用，异常激活或抑制会导致骨骼发育畸形。 ◆核心病理机制 ①GOF突变：FGFR持续激活，抑制软骨细胞增殖和分化，导致骨骼生长受限(如软骨发育不全)；或促进骨过早融合(如颅缝早闭综合征)。 ②LOF突变：FGFR信号减弱，导致骨骼发育不全(如Kallmann综合征)。 ◆ 软骨发育不全(ACH) ①关联异常：FGFR3的GOF突变(G380R突变占99%)，位于激酶域，破坏分子制动的自抑制作用，使FGFR3持续激活。 ②病理特征：FGFR3激活抑制软骨细胞增殖(通过阻断Ras/MAPK通路)，导致长骨生长板软骨细胞减少，表现为身材矮小、头大、腰椎前凸等。 ③治疗进展：FGFR3选择性抑制剂TYRA-300(II期临床，NCT06842355)通过抑制异常激活的FGFR3，恢复软骨细胞增殖，已显示出改善患儿身高的疗效；FGFR2/3双靶点抑制剂ABSK061(IND阶段)也在临床开发中。 ◆颅缝早闭综合征(Craniosynostosis Syndromes) ①关联异常：FGFR1-2的GOF突变，亚型特异性显著： Apert综合征(AS)：FGFR2的S252W、P253R突变，累及颅缝早闭+并指/趾畸形。 Crouzon综合征：FGFR2的C342Y、S354C突变，仅表现为颅缝早闭，无肢体畸形。 Pfeiffer综合征(PS)：FGFR1的Y372C、FGFR2的S252W突变，颅缝早闭+宽拇指/大脚趾畸形。 ②病理机制：FGFR激活促进颅骨骨膜成骨细胞增殖，导致颅缝过早闭合，压迫脑组织，可能引发智力障碍。 ③治疗现状：以手术矫正颅缝为主，尚无靶向药物获批；FGFR抑制剂(如英菲格拉替尼)在临床前模型中显示出延缓骨融合的效果。 ◆其他骨骼疾病 ①Kallmann综合征(KS)：FGFR1的LOF突变(如R621X)，导致嗅球发育不全+性腺功能减退，同时伴随骨骼发育迟缓(如脊柱侧弯)，机制是FGFR1信号缺失影响胚胎期神经嵴细胞迁移。 ②低磷酸酯酶症(HCH)：FGFR3的N540K突变，表现为轻度身材矮小、骨密度降低，机制是突变增强FGFR3对软骨细胞的抑制作用，但强度弱于ACH的G380R突变。 ③致死性骨发育不良(TD)：FGFR3的K650E/G突变，位于激酶域激活环，导致FGFR3极度激活，软骨细胞几乎完全停止增殖，患儿出生后不久因呼吸衰竭死亡。 FGFR与代谢相关疾病 ◆代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH) ①关联异常：FGF19/FGFR4信号通路过度激活，FGFR4在肝脏中高表达。 ②病理机制：FGF19与FGFR4结合，抑制胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)的表达，导致胆汁酸合成减少，脂肪在肝脏沉积；同时激活PI3K-AKT通路，促进肝细胞脂肪合成，引发肝纤维化。 ③治疗进展：FGFR4抑制剂(如BLU554)可恢复CYP7A1活性，促进胆汁酸排泄，在NASH小鼠模型中显著减少肝脏脂肪变性和纤维化；目前处于临床II期的FGFR4抑制剂ABSK-011也显示出类似疗效。 ◆ 家族性低磷血症性佝偻病(ADHR) ①关联异常：FGF23的GOF突变(如R176Q)，导致FGF23持续升高，通过FGFR1-Klotho复合物抑制肾脏磷重吸收。 ②病理特征：低磷血症、佝偻病/骨软化症，机制是FGF23-FGFR1信号过度激活，导致肾脏钠磷协同转运体(NPT2a)表达降低，磷排泄增加。 ③治疗：抗FGF23单克隆抗体(如burosumab)已获批，可中和过量FGF23，恢复磷稳态。 FGFR与肺部疾病 ◆特发性肺纤维化(IPF) ①关联异常：FGF1/FGFR1信号通路过度激活，FGFR1在肺成纤维细胞中高表达。 ②病理机制：FGF1结合FGFR1，激活PI3K-AKT和PLCγ通路，促进肺成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，导致肺组织纤维化。 ③治疗进展：FGFR抑制剂IM-1918和SKLB-YTH-60在小鼠模型中，通过抑制FGFR1信号，显著减少肺纤维化和炎症细胞浸润，目前处于临床前开发阶段。 ◆支气管肺发育不良(BPD) ①关联异常：FGFR4的rs3865004多态性(G388R突变)，导致FGFR4信号减弱。 ②病理机制：FGFR4信号参与肺上皮细胞增殖和分化，突变导致肺发育不成熟，早产儿易发生BPD，表现为肺功能低下、慢性缺氧。 ③临床意义：G388R突变可作为BPD的风险预测标志物，针对性干预(如FGF21激动剂)正在探索中。 FGFR与肾脏疾病 ◆慢性肾病(CKD)-矿物质和骨代谢紊乱(CKD-MBD) ①关联异常：FGF23-FGFR1/Klotho信号通路过度激活，FGF23水平随CKD进展升高。 ②病理机制：FGFR1-Klotho复合物介导FGF23信号，抑制肾脏磷重吸收和维生素D活化，导致低钙、高磷、继发性甲状旁腺功能亢进，进而引发骨骼异常和心血管钙化。 ③治疗：除磷结合剂外，FGFR1抑制剂可降低FGF23介导的磷排泄抑制，目前处于临床I期的FGFR1选择性抑制剂正在评估安全性。 ◆ 肾发育不全(Renal Hypoplasia) ①关联异常：FGFR1的LOF突变(如W290X)、FGF20的失活突变。 ②病理机制：FGFR1-FGF20信号参与肾脏胚胎发育，突变导致后肾原基增殖不足，肾脏体积缩小、功能不全，表现为儿童期慢性肾功能衰竭。 ③治疗：目前无根治方法，以肾脏替代治疗(透析、移植)为主，FGFR激动剂(如FGF20)在动物模型中显示出促进肾脏再生的潜力。 FGFR与其他罕见疾病 ◆LADD综合征(Lacrimo Auriculo Dento DigitalSyndrome)：FGFR1-3的GOF突变(如FGFR2的S252W)，表现为泪腺发育不全、耳畸形、牙齿异常、指/趾畸形，机制是FGFR信号异常影响胚胎期上皮-间充质相互作用。 ◆Bent骨发育不良综合征(BBDS-FGFR2型)：FGFR2的新发GOF突变(如C342R)，表现为长骨弯曲、胸廓畸形、呼吸衰竭，是围生期致死性疾病，机制是FGFR2信号过度激活抑制骨骼发育。 03 FGFR靶向抑制剂(2020年以来进展) 图4 FGFR药物历史上的主要里程碑小分子FGFR抑制剂 ◆分类逻辑小分子FGFR抑制剂按研发历程、选择性、作用机制可分为三代，核心差异集中在亚型特异性、耐药覆盖和毒性控制： ◆适应症分布(基于获批药物) 生物标志物检测 ◆检测方法：NGS(组织/cfDNA)检测FGFR融合、突变、扩增；RT-PCR检测FGFR2/3融合；IHC检测FGFR2b表达(用于Bemarituzumab筛选)。 ◆关键标志物： ①阳性标准：FGFR2/3融合、FGFR3突变(S249C/R248C等)、FGFR1扩增(肺鳞癌)、FGFR4突变(V550L/M)。 ②阴性预测标志物：TP53共突变(降低Pemigatinib应答率)、EGFR/MET扩增(内在耐药)。安全性与毒性管理 ◆安全性与毒性管理 ◆毒性管理策略 ①高磷血症：低磷饮食+磷结合剂(司维拉姆)，严重时剂量调整。 ②腹泻：预防性使用止泻药(洛哌丁胺)+饮食调整。 ③皮肤/指甲毒性：局部糖皮质激素+含漱液(口腔炎)。 ④眼毒性：定期眼科检查，避免与其他视网膜毒性药物合用。表1 FGFRs的选择性小分子抑制剂正在进行临床试验 04 新型FGFR靶向疗法异双功能蛋白降解剂(PROTACs/HPDs) ◆设计思路：一端结合FGFR，一端招募E3泛素连接酶(CRBN/VHL)，诱导FGFR泛素化降解。 ◆代表药物： ①LC-MB12：基于infigratinib，招募CRBN，选择性降解FGFR2，Ba/F3-FGFR2细胞IC₅₀=10.3nM。 ②DGY-09-192：基于infigratinib，招募VHL，降解FGFR1/2，对FGFR2V564F等突变敏感。 ◆优势：克服结合位点突变耐药，降低脱靶毒性，有催化降解、高选择性；目前处于临床前开发。 ◆挑战：分子量大、理化性质差导致药代动力学不佳(如口服生物利用度低)，需优化linker长度/组成、靶点结合配体结构以提升成药性。 AI驱动设计与分子动力学模拟 ◆ 技术应用：AI平台(如Chemistry42)从头设计新型骨架，MD模拟分析P-loop构象差异。 ◆成功案例：化合物ISM7594，吡咯并[2,3-b]吡嗪骨架+“魔法甲基”，克服FGFR2V564F突变，同时实现FGFR1/4高选择性。生物制剂 ◆单克隆抗体： ①Bemarituzumab：抗FGFR2b抗体，抑制配体结合+ADCC效应；FIGHT试验(胃癌)：联合化疗改善mOS(未达到vs12.9个月)，角膜病变发生率67%；III期试验正在进行。 ②Aprutumab：识别FGFR2b/c共同表位，诱导受体内吞降解，用于开发ADC/RIC。 ◆ADC/RIC： ①Aprutumabixadotin(FGFR2 ADC)：I期试验因毒性/活性有限终止。 ②225Ac-vofatamab(FGFR3 RIC)：I/II期试验用于FGFR3异常实体瘤，探索放射性治疗潜力。 ◆CAR-T细胞： ①靶向FGFR4的CAR-T(RJ154-HL、3A11)：在横纹肌肉瘤模型中显示抗肿瘤活性，需优化降低肝毒性。 ◆可溶性受体： ①FP-1039(FGFR1c胞外域)：陷阱受体结合FGF配体，I期联合化疗治疗肺鳞癌ORR=47%。 ②Recifercept(FGFR3c胞外域)：改善软骨发育不全小鼠骨骼畸形。双靶点共抑制 ◆设计逻辑：同步阻断FGFR与旁路信号，预防耐药。 ◆代表性药物： ①LC-SF-14：FGFR2+SHP2双靶点，SHP2IC₅₀=71.6nM，FGFR2IC₅₀=8.9nM，SNU-16移植瘤TGI=85.62%。 ②联合策略：FGFR抑制剂+MEK/PI3K/EGFR抑制剂，协同阻断下游通路。其他新型抑制剂 ◆第三代抑制剂：Lirafugratinib(FGFR2特异性)、LOXO-435(FGFR3特异性)，对看门狗突变敏感，高磷血症发生率显著降低(<15%)。 ◆变构抑制剂：靶向FGFR非ATP结合位点，有望实现绝对亚型选择性。 05 FGFR耐药突变核心机制 FGFR耐药突变是限制靶向治疗长期获益的核心瓶颈，主要分为靶点自身突变(On-target-Resistance)和旁路信号激活(Off-target-Resistance)两大类，其中靶点自身突变占临床耐药的60%以上，且具有显著的亚型特异性和突变热点集中特征。 FGFR自身异常驱动耐药(On-target Resistance) 此类耐药源于FGFR基因的二次突变或结构重塑，通过破坏抑制剂结合位点、解除受体自抑制或改变蛋白构象，导致药物失效，占临床耐药的60%以上(胆管癌患者中达60%)，是最主要的耐药类型。 ◆On-target耐药的关键特征： ①多克隆性：50%-63%的胆管癌患者耐药后出现多种FGFR二次突变(如V564F+N549D共突变)，ctDNA动态监测可捕捉突变克隆的演化。 ②突变热点集中：FGFR2的V564、N549、L617，FGFR3的V555、N540是高频突变位点，占所有On-target突变的80%。 ③抑制剂类型依赖性：非共价抑制剂(如pemigatinib)更易诱导GK突变，共价抑制剂(如futibatinib)更易诱导共价结合位点突变。 ◆看门狗突变(Gatekeeper,GK突变)：FGFR激酶域ATP结合口袋入口处的GK残基(Val)替换为体积更大的Leu/Met/Ile，形成空间位阻，直接阻碍ATP竞争性抑制剂进入口袋，同时改变口袋疏水微环境，削弱药物与靶点的竞争性结合能力。 ◆分子制动突变(Molecular Brake,MB突变)：破坏FGFR自身抑制的“分子制动”结构(N546-E562-K638盐桥网络)，受体无需配体即可维持持续激活，即使抑制剂结合ATP口袋也无法阻断激酶活性。 ◆DFG锁突变(DFGL atch,DL突变)：影响DFG基序(Asp-Phe-Gly)与周围残基的疏水相互作用。不直接影响抑制剂结合口袋，而是通过增强受体二聚化、提升配体结合亲和力或稳定激活构象，协同推动耐药表型。其耐药效应依赖与其他突变(如看门狗突变)的协同作用，单独发生时耐药性较弱。 ◆共价结合位点突变(Covalent binding Cysteine Mutation)：通过丙烯酰胺等弹头与受体特定半胱氨酸(Cys)残基形成不可逆共价键，这类突变直接替换该半胱氨酸残基，阻断共价结合，导致药物完全失效。 ◆ 剪接变体转换(Splice Variant Switching)：FGFR2b(上皮型，结合FGF7/10)向FGFR2c(间充质型，结合FGF2/4)转换，抗体药物(如Bemarituzumab)无法识别FGFR2c，且下游信号激活增强。 ①高发癌种：胃癌(Bemarituzumab治疗后)、胆管癌(FGFR2融合患者)。 ②耐药表现：Bemarituzumab治疗后30%患者出现FGFR2b表达下调、FGFR2c上调，EMT标志物(N-cadherin、vimentin)升高，ORR从53%降至0%。 ③分子特征：FGFR2c下游PI3K-AKT通路激活强度较FGFR2b高2.5倍，肿瘤侵袭性显著增强。旁路信号激活代偿耐药(Off-target Resistance) 肿瘤细胞通过激活其他信号通路绕开FGFR的调控，维持增殖和存活，占临床耐药的25%-30%，常见于FGFR抑制剂单药治疗后。 ◆旁路耐药的临床特征 ①早期耐药：多在治疗后3-6个月出现，mPFS较On-target耐药更短(3-5个月vs6-8个月)。 ②跨癌种共性：EGFR、MET、PI3K-AKT异常在各癌种中均常见，是泛FGFR抑制剂耐药的主要旁路。 ③可检测性：cfDNA可检测到EGFR/MET扩增、PIK3CA突变等，为联合治疗提供依据。 ◆受体酪氨酸激酶(RTK)代偿激活 ①EGFR通路激活：EGFR与FGFR共享下游RAS-ERK、PI3K-AKT通路；FGFR被抑制后，EGFR磷酸化水平升高，持续激活下游通路，抵消FGFR抑制剂的作用。 ②MET通路激活：常见癌种为胃癌(FGFR2扩增)、肺鳞癌(FGFR1扩增)、胆管癌(FGFR2融合)。 ③HER2扩增：常见于乳腺癌(FGFR1扩增)、胃癌(FGFR2扩增)，联合曲妥珠单抗可改善疗效。 ④AXL激活：胆管癌患者耐药后AXL磷酸化升高，AXL抑制剂(bemcentinib)与FGFR抑制剂联合可协同抑制肿瘤生长。 ◆下游通路异常激活 ①PI3K-AKT-mTOR通路异常：FGFR抑制剂通过抑制FRS2磷酸化阻断PI3K激活；PIK3CA突变后，p110α亚基持续激活，无需FGFR信号即可产生PIP3，激活AKT。 ②RAS-RAF-ERK通路异常：常见癌种问结直肠癌(FGFR2融合)、肺癌(FGFR1扩增)。对FGFR抑制剂完全耐药，联合MEK抑制剂(曲美替尼)可部分恢复敏感性，但应答持续时间短(<3个月)。 ③CCND1扩增：驱动细胞周期G1/S转换，见于尿路上皮癌，联合CDK4/6抑制剂(哌柏西利)可协同抑制增殖。 ④STAT3激活：FGFR抑制剂治疗后，STAT3磷酸化升高(可能通过IL-6旁分泌)，联合STAT3抑制剂(napabucasin)可增强疗效。肿瘤细胞表型/基因型重塑耐药此类耐药源于肿瘤细胞的表观遗传改变或基因型重塑，而非直接的信号通路异常，占临床耐药的5%-10%，机制更复杂。 ◆TP53共突变驱动耐药 ①分子机制：TP53突变导致DNA损伤修复缺陷、染色体不稳定性增加，促进耐药突变(如FGFRV564F、PIK3CAE545K)的累积；同时TP53突变通过激活NF-κB通路增强肿瘤细胞存活能力。 ②耐药特征：对单一FGFR抑制剂或联合旁路抑制剂均不敏感，需联合DNA损伤修复抑制剂(如PARP抑制剂)。 ◆上皮-间质转化(EMT) ①分子机制：EMT过程中，肿瘤细胞从上皮表型转变为间充质表型，下调FGFR2b表达，上调FGFR1c/FGFR2c表达，同时激活Snail、ZEB1等转录因子，增强侵袭和耐药能力。 ②常见癌种：胃癌(bemarituzumab治疗)、胆管癌(FGFR2融合)、尿路上皮癌(FGFR3突变)。 ③耐药表现：FGFR抑制剂对EMT表型的肿瘤细胞抑制活性下降10-100倍，因间充质表型细胞依赖FGFR信号的程度降低。 ◆FGFR基因拷贝数减少 ①分子机制：肿瘤细胞通过减少FGFR基因拷贝数，降低对FGFR抑制剂的敏感性，同时伴随其他致癌基因(如MET、EGFR)的扩增。其他辅助耐药机制 ◆肿瘤微环境(TME)重塑 ①免疫抑制微环境：FGFR抑制剂治疗后，肿瘤微环境中M2型巨噬细胞、调节性T细胞(Treg)浸润增加，分泌IL-10、TGF-β等细胞因子，抑制效应T细胞活性。 ②血管生成代偿：VEGFR2表达上调，绕开FGFR对血管生成的抑制，联合VEGFR抑制剂(贝伐珠单抗)可改善疗效。 ◆药物代谢与转运改变 ①药物外排增加：ABC转运蛋白(ABCB1、ABCG2)表达上调，加速FGFR抑制剂外排，降低细胞内药物浓度。 ②药物代谢增强：CYP3A4酶活性升高，加速抑制剂降解(如erdafitinib的代谢清除率增加2倍)。 ◆细胞周期checkpoint异常 ①CDKN2A/B缺失：导致p16INK4a表达下调，细胞周期G1/S检查点失控，FGFR抑制剂无法阻断细胞周期进展。 ②RB1突变：绕开FGFR抑制剂对RB-E2F通路的调控，细胞持续增殖。耐药机制的临床检测与应对策略

2026-03-16

·枫卿云旦

骨骼的“沉默式坍塌”与现代医学的有力回击：深度解读 Burosumab 的悉尼临床实录

今天我们要聊的这篇论文——《Burosumab in adults with X-linked hypophosphatemia: real-world experience from a retrospective study in Sydney》，它不仅仅是一份研究报告，更是一份关于生命质量如何被现代生物制药“打捞”起来的记录。引言：为什么我们要关注这种“漏水”的病？咱们先来聊聊背景。X 连锁低磷血症（XLH），这名字听着就让人头大，但它的本质逻辑其实很简单：患者体内有个叫 FGF23（成纤维细胞生长因子23）的蛋白“疯了”。在正常生理状态下，FGF23 是调节磷代谢的“交通警察”，它告诉肾脏：“嘿，磷够了，排掉一点。”但在 XLH 患者身上，由于 PHEX 基因突变，FGF23 含量高得离谱。结果就是，肾脏像个关不上的水龙头，把人体宝贵的磷矿全部漏光了。磷是什么？它是骨骼矿化的基石。没磷了，骨头就软了，成年人表现为骨软化症、反复骨折、肌肉疼痛。传统的治疗方法是“疯狂补磷+吃活性维生素 D”，但效果往往差强人意，就像一边漏水一边注水，还容易搞出肾钙质沉着。这篇悉尼的研究，观察的是这群成年患者在换用 Burosumab（一种专门针对 FGF23 的单克隆抗体）后的真实生活。论文核心内容：悉尼的 12 个故事这篇文章的研究设计并不复杂——它是一项回顾性研究。悉尼的研究团队追踪了 12 名成年 XLH 患者（中位年龄 43 岁）。在澳大利亚，由于 Burosumab 在 2021 年才被纳入药物补贴计划（PBS），这份“真实世界”的数据显得弥足珍贵。1. 研究方法：真实世界的严谨视角研究者不仅看了生化指标（血磷、碱性磷酸酶等），更关注患者的“体感”。他们使用了 6 分钟步行测试（6MWT）、简明疼痛量表（BPI）和生活质量评估（EQ-5D-5L）。2. 核心结果：数据的“硬核”表现血磷回归正常：这是意料之中的。Burosumab 像手铐一样锁住了过多的 FGF23，肾脏开始重新吸收磷。中位血磷从基线的 0.60 mmol/L 提升到了 0.88 mmol/L。骨矿化好转：碱性磷酸酶（ALP）是骨转换的标志，研究中它显著下降，意味着骨软化症正在缓解。生活质量的“逆袭”：这才是最有温度的数据。患者的疼痛评分大幅下降，6 分钟步行距离平均增加了 33 米（有些患者甚至增加了 100 多米）。对于我们普通人，100 米不算什么，但对于骨头每走一步都疼的患者，那是通往自由的距离。骨折愈合：影像学显示，那些长期不愈合的假性骨折（Looser zones）开始长好了。3. 安全性：并非完美，但可控大多数副作用是注射部位的反应，或者轻微的维生素 D 波动，没有发生严重的由于高血磷导致的并发症。医学课程学习视角：把论文读进教科书如果我们把这篇论文放进医学课程，它其实是多门课程的交汇点。生物化学：磷代谢的平衡艺术在生化课上，我们学过钙磷平衡。以前教材的重点是 PTH（甲状旁腺素）和维生素 D。但这篇论文提醒我们，FGF23 才是磷代谢的主角。药理学：单克隆抗体的靶向魅力 Burosumab（Crysvita）是典型的 IgG1 单克隆抗体。与传统药物那种“缺啥补啥”的粗放模式不同，它是“精准打击”。它通过结合 FGF23，阻止其与肾脏上的受体结合。这向医学生展示了生物制剂如何从分子层面解决遗传性疾病。病理生理学：应力与骨重塑研究中提到了假性骨折（Looser zones）。在病理生理课上，我们学过这是骨软化症的特征性表现。由于类骨质（osteoid）不能矿化，在骨骼承受应力的地方（如股骨颈、肋骨）会出现透亮带。论文显示 Burosumab 能让这些带消失，证明了只要生化内环境修复，骨骼的自我重塑能力是惊人的。医学科学宏观整体角度：不仅仅是治病站在医学科学的宏观角度看，悉尼的这项研究虽然样本量只有 12 例，但它的意义远超数字本身。1. 从“生存”到“生活”的范式转移以前我们对罕见病的治疗目标是“不死人”或者“指标好看点”。但现在，通过 Burosumab，我们看到的是患者能够重新走入社区，减少对止痛药（Opioids）的依赖。论文中提到一些患者减少了阿片类药物的使用，这在当前全球药物滥用的宏观背景下，具有极高的社会价值。2. 真实世界研究（RWE）的不可替代性临床试验（RCT）就像是在实验室里种花，条件完美；而真实世界研究则是在野外观察。悉尼的这些患者往往合并有其他复杂的成年疾病，如甲状旁腺功能亢进或肾钙质沉着。这篇论文告诉临床医生：在现实世界的复杂环境下，这种新药依然能打。3. 医疗经济学的挑战这也是我想重点吐槽的一点。Burosumab 贵得惊人。每年几十万美元的治疗费用，对于任何国家的医保系统都是巨大压力。悉尼的研究背景是澳大利亚的药物补贴（PBS），如果没有这种宏观政策的支撑，这种“神药”只能躺在实验室里。这让我想起一句话：医学的进步不仅仅取决于科学家的头脑，还取决于社会的良心和钱包。个人观点：我们学到了什么？老实说，读完这篇论文，我感触最深的不是那些 P 值，而是研究者对患者 “疼痛感受” 的细致刻画。作为医生或医学生，我们往往容易陷入化验单的数值里，觉得血磷正常了就是病好了。但你看看这篇研究，它用了大量的篇幅在讲 6 分钟步行测试，在讲患者的焦虑和抑郁评估（EQ-5D）。这其实在提醒我们：医学的终点是人，而不是指标。另外，我必须得提一下这篇研究的一个小“瑕疵”或者说局限性。12 个人的样本量确实太小了，而且是回顾性的。这意味着它可能存在选择性偏差。但我认为，对于 XLH 这种发病率极低的疾病，每一例真实世界的数据都是在给后来的医生打手电筒。临床路径的未来构想基于这篇论文，我们可以预见未来 XLH 患者的诊疗流程将发生变化。结论：罕见病治疗的黄金时代总而言之，悉尼的这项研究为 Burosumab 在成年 XLH 患者中的应用增添了一块坚实的砖。它告诉我们：即便骨骼已经因为几十年的低磷血症而“千疮百孔”，在精准靶向药物的帮助下，依然有逆转和愈合的可能。对于医学生来说，这篇论文是一个完美的案例，它融合了基础科学、临床实践和人文关怀。它让我们看到，现在的医学正在从“对症下药”进化到“对因打击”。不过，话又说回来，虽然 Burosumab 表现卓越，我们仍面临许多未解之谜。比如，长期用药对心血管的影响？再比如，对于那些已经发生严重骨骼畸形的成人，除了用药，手术介入的时机该如何选择？这些都是留给未来医学探索者的课题。医学的道路从来没有捷径，但每一步探索，都让那些在黑暗中行走的患者，离阳光更近一点。给读者的知识小贴士（知识卡片）： XLH（X 连锁低磷血症）：最常见的遗传性磷丢失性疾病，发病率约为 1/20,000。 FGF23：主要由骨细胞分泌，调节肾脏对磷的排泄。它是调节人体矿物质代谢的重要内分泌轴成员。 Looser zones（假性骨折）：骨软化症的特征，表现为骨皮质内与长骨纵轴垂直的窄条透明影。 Burosumab：2018 年被 FDA 批准，是全球首个获批用于治疗 XLH 的单克隆抗体。写在最后：作为传播者，我希望这篇文章能让你感受到医学研究背后的温度。科学论文不应该是冷冰冰的 PDF，它应该是医患共同对抗病魔的战报。如果你身边有长期骨痛、身高变矮或反复骨折的朋友，请提醒他们关注骨代谢专科，也许，科学的曙光就在不远处。本文所提及的论文原文链接：https://doi.org/10.1093/jbmrpl/ziae132

100 项与布罗索尤单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	布罗索尤单抗	M05BX05	DB14012

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
FGF23阳性低磷血症	韩国	Kyowa Kirin Korea Co., Ltd.	2020-09-17
肿瘤源性骨软化症	美国	Kyowa Kirin, Inc. /Sancuso/	2020-06-18
低磷血症佝偻病	日本	Kyowa Kirin Co., Ltd.	2019-09-20
骨软化	加拿大	Kyowa Kirin Co., Ltd.	2019-01-28
家族性低磷酸盐血症性佝偻病	欧盟	Kyowa Kirin Holdings BV	2018-02-19
家族性低磷酸盐血症性佝偻病	冰岛	Kyowa Kirin Holdings BV	2018-02-19
家族性低磷酸盐血症性佝偻病	列支敦士登	Kyowa Kirin Holdings BV	2018-02-19
家族性低磷酸盐血症性佝偻病	挪威	Kyowa Kirin Holdings BV	2018-02-19

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性疼痛	临床3期	美国	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2018-01-31
Jadassohn皮脂腺痣	临床3期	美国	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2018-01-31
低磷血症	临床1期	美国	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2019-07-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05509595 (CTgov)	临床2期	骨纤维发育不良 \| 低磷血症	12	Burosumab	鬱鑰衊願觸繭鹹顧淵鏇 = 獵糧壓構簾築餘蓋淵鹽衊膚鹽繭鏇遞製觸鏇構 (鹹糧選構製糧廠網遞遞, 選範願襯遞膚顧夢鏇鏇 ~ 壓積遞顧選夢積餘鑰壓) 更多	-	2026-02-02
ESPE2024	N/A	家族性低磷酸盐血症性佝偻病	19	Burosumab (X-linked hypophosphatemic rickets)	憲襯鹹獵遞齋範選簾鹹(艱構夢鹹繭獵壓築窪窪) = 蓋選範壓鑰壓糧簾衊簾鏇鹽選夢夢夢鬱簾壓構 (衊鏇齋餘鏇夢窪鹹網淵 ) 更多	积极	2024-11-16
ESPE2024	N/A	家族性低磷酸盐血症性佝偻病	24	Burosumab	鏇齋鹽選獵膚壓齋襯鏇(齋壓觸壓鹹醖範鑰壓夢) = 簾襯醖築艱簾鹽鬱壓積糧鑰餘築製構蓋憲構範 (築蓋醖憲醖網淵鏇觸顧, 0.2) 更多	积极	2024-11-16
ENDO2024	临床3期	家族性低磷酸盐血症性佝偻病 PHEX mutation	-	Burosumab	獵觸廠簾繭膚壓鏇鑰蓋(艱鑰衊鬱壓廠衊積鏇齋) = 窪網淵構遞製壓蓋築鏇壓選糧鏇蓋衊積簾窪積 (衊糧積選夢鹽蓋繭夢憲 ) 更多	-	2024-06-01
NCT04146935 (CTgov)	临床4期	家族性低磷酸盐血症性佝偻病	10	Burosumab Injection [Crysvita]	構簾齋艱糧夢鹹網顧鑰(鬱壓憲願選糧繭鑰醖衊) = 鹹遞襯鏇範鬱簾蓋衊餘鬱遞積顧齋醖艱艱鬱蓋 (窪遞廠窪積壓淵齋顧醖, 願積積廠醖衊製壓醖選 ~ 夢願獵淵憲鹹繭觸醖齋) 更多	-	2023-08-24
IMPROVEMENT IN PATIENT OUTCOMESFOLLOWING INITIATION OF BUROSUMAB INADULTS WITH XLH: A SINGLE CENTRE EXPERIENCE (WCO_IOF_ESCEO2023)	N/A	家族性低磷酸盐血症性佝偻病 FGF23	28	Burosumab	襯築鹹鹹窪齋鏇齋範醖(衊襯窪衊鏇餘鏇淵鬱壓) = 簾繭壓鑰築製憲夢壓鑰齋製齋範觸觸構憲選窪 (鏇憲願觸築糧範衊遞醖 ) 更多	积极	2023-05-04
NCT03920072 (BUR02, WCO_IOF_ESCEO2023)	临床3期	家族性低磷酸盐血症性佝偻病	35	Burosumab	鑰襯簾繭蓋範膚簾醖鏇(餘蓋觸憲網襯淵壓衊築) = The most frequent of which were injection-site reactions, which resolved without requiring dose changes 築壓淵壓繭襯鑰壓餘觸 (糧選積鬱襯醖醖網鏇獵 )	积极	2023-05-04
NCT02304367 (UX023T-CL201, ENDO2022)	临床2期	肿瘤源性骨软化症 FGF23	14	Burosumab	顧膚淵餘鹹壓鹽簾範餘(餘鬱艱鏇艱構構廠襯窪) = 鹹艱壓遞選構觸夢獵鑰餘淵製壓獵觸艱窪壓蓋 (鬱遞衊窪鏇築齋範範鹹, 0.5)	积极	2022-11-01
NCT02915705 (phase 3 trial, ESPE2022)	临床3期	家族性低磷酸盐血症性佝偻病	62	Burosumab continuation group	醖顧膚鹽夢遞鹽鏇廠願(繭築積觸構鏇獵積淵鑰) = The mean change from baseline exceeded the MID for Pain Interference at weeks 64 and 88 and for Fatigue at week 64 in the burosumab continuation group, and for Pain Interference and Fatigue at week 88 in the crossover group 夢鑰築餘夢艱遞壓製淵 (襯鏇窪夢廠憲簾憲鹽遞 ) 更多	积极	2022-09-15
NCT02915705 (phase 3 trial, ESPE2022)	临床3期	家族性低磷酸盐血症性佝偻病	62	Crossover group		积极	2022-09-15
NCT02312687 (UX023-CL203, Pubmed) 人工标引	临床2期	家族性低磷酸盐血症性佝偻病	20	Burosumab-TWZA	齋鑰糧顧襯觸鑰鹽餘鏇(餘蓋構廠積築積範觸壓) = 構襯鬱餘積鹽遞繭餘壓淵簾構齋鏇遞衊壓艱積 (遞壓廠窪製築窪鹹積顧 )	积极	2022-09-08