Burosumab-TWZA

◆72.  Rett综合征 概述 Rett综合征（Rett syndrome，RTT，OMIM：312750）是一种罕见的神经系统发育障碍性疾病，主要是由于X连锁显性遗传的MECP2基因缺陷所导致，该基因编码甲基化CpG结合蛋白2（MeCP2）。经典型Rett综合征患者表现为出生后精神运动发育倒退、已获得的语言功能和手部技能丧失、手部刻板动作、步态异常等症状。少数非典型Rett综合征可由CDKL5或FOXG1致病变异导致，分别呈X连锁显性遗传和常染色体显性遗传。 病因和流行病学 超过95%经典型Rett综合征患者和75%非典型Rett综合征患者存在MECP2致病变异。MECP2基因功能缺陷导致的Rett综合征多呈散发，且主要发生在女性中，女性活产儿的发病率大约在1∶20 000～1∶10 000之间，无明显地域差异。 临床表现 典型（经典型）Rett综合征患者最初发育正常，但在出生后6～18个月开始表现出精神运动发育落后及倒退。患者会丧失已经掌握的语言功能和手部技能，并出现社交互动和沟通能力明显下降、手部刻板动作、步态异常以及头围增长缓慢等症状。部分患者还可能伴有无意识的尖叫、惊厥和癫痫等发作。此外，患者还可能出现心脏异常、自主神经功能障碍、呼吸控制障碍（如过度换气、 换气不足导致的屏气、呼吸暂停等）、腹胀和脊柱侧凸等症状。 典型的Rett综合征通常可以被分为以下四个阶段： Ⅰ期：早期发育停滞期。 Ⅱ期：快速发育倒退期。 Ⅲ期：假性稳定期。 Ⅳ期：晚期运动恶化期 辅助检查 1.实验室检查 2.电生理检查 3.影像学检查 4.神经心理发育评估 5.基因检测 诊断 当患者出现上述典型临床表现，应考虑Rett综合征的可能性。临床诊断标准详见表72-1。若患者符合表中列出的主要标准和所有排除标准，并且出现了精神运动发育落后及倒退的症状，那么可诊断为经典型Rett综合征。当患者同时符合2个以上主要标准和5个以上支持标准，并且伴有精神运动发育落后及倒退，则可诊断为非典型Rett综合征。需要注意的是，对于5岁以下非典型Rett综合征患者，应随着年龄增长重新评估并可能修正诊断。此外，如果患儿出生后出现头围增长缓慢的情况，这也可能是Rett综合征的一个提示。 表72-1 Rett综合征的临床诊断标准 鉴别诊断 在诊断Rett综合征时，需要考虑和排除以下几种具有相似症状的疾病。 1.获得性癫痫性失语症 2.孤独症谱系障碍 3.脑性瘫痪（简称脑瘫） 4.异染性脑白质营养不良 治疗 目前国内尚无能够有效治愈Rett综合征的药物和方法，因此治疗主要集中在症状管理和提高患者的生活质量。该病的多系统并发症在其整个生命周期中不断变化，因此需要全面治疗与终身管理。在不同的临床阶段，针对相应症状进行干预治疗，旨在改善患者的生存质量和延长寿命。 1.对症治疗 （1）使用抗癫痫药物、生酮饮食、刺激迷走神经等手段控制癫痫发作，以减少患者神经系统的损伤风险和提升生活质量。 （2）针对睡眠障碍，可使用褪黑素进行治疗，以改善患者的睡眠质量，进而提高其整体健康状态。 （3）对于胃食管反流患者，临床上可应用促胃肠动力药（如甲氧氯普胺）进行治疗。同时，通过喂养增稠的液体食物或者采取睡前半直立位体位进行预防。若上述方法无效，可考虑外科干预，如胃底折叠术，以改善患者的反流症状。 （4）对于不能经口进食的患者，可以放置胃造口管，以降低误吸和复发性肺炎的风险，确保患者的营养摄入和安全。 （5）骨质疏松患者应常规补充维生素D、钙剂和双膦酸盐等进行治疗，以增强骨骼强度和预防骨折等并发症。 （6）对于严重的脊柱侧凸患者，应考虑手术治疗以纠正脊柱畸形，减轻患者的疼痛和恢复身体功能。 2.康复治疗 物理治疗、作业疗法、言语疗法等康复治疗手段应尽早介入，以增强患者的运动能力和交流能力。音乐治疗也被证实对患者的情绪和行为有积极影响。寻求家庭和教育机构的支持对于改善患者生活质量至关重要。 3.新治疗方法 遗传咨询 参考文献 ◆73.  短肠综合征 概述 短肠综合征（SBS）是一种罕见的临床综合征，主要由于大部分小肠被切除导致营养物质的吸收显著不足。这种状况可由多种原因引起，包括广泛的肠道切除、血管疾病（如肠系膜血栓形成）、肿瘤或炎症性肠病（如克罗恩病）。患者的临床表现取决于残余小肠的长度、功能，以及切除部分的位置和其对肠道整体功能的影响。随着肠外营养（PN）技术的不断进步，SBS的管理取得了显著进展，大大提高了患者的生活质量和生存率。此外，新型治疗策略和药物（如肠促营养激素类药物）的开发，使得SBS的临床管理进入了一个新的阶段，为患者提供了更为有效的支持和治疗手段。 病因和流行病学 1.病因 SBS主要发生在大范围的小肠切除后，由于肠道吸收面积的显著减少，导致吸收功能障碍。 2.流行病学 SBS的全球发病率难以精确估计，主要因为缺乏全面的患者数据库。 临床表现 SBS的临床表现主要由于小肠的手术切除或功能丧失，导致肠道吸收面积显著减少。不同解剖部位的缺失可能会导致特定营养物质的缺乏。根据残端肠道的解剖结构，SBS可分为三种主要类型： 1.SBSⅠ型：空肠造口型 2.SBSⅡ型：小肠结肠吻合型 3.SBSⅢ型：小肠小肠吻合型 临床表现可分为三个主要阶段： 1.急性期 2.适应期 3.衰竭期 辅助检查 SBS患者的管理涉及多种辅助检查，以评估病情、监测并发症和指导治疗。 1.实验室检查 2.影像学检查 诊断 SBS的诊断基于详尽的病史收集、全面的临床评估以及多种辅助检查的结合。诊断过程通常包括以下几个方面： 1.病史收集 2.临床评估 3.实验室检查 4.影像学检查 鉴别诊断 以下是需要与SBS进行鉴别的常见疾病： 1.炎症性肠病（IBD） 2.吸收不良综合征 3.隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎（CMUSE） 4.肠道假性梗阻 5.肠易激综合征（IBS） 6.胃肠道恶性肿瘤 治疗 1.不同疾病时期的营养策略 （1）急性期治疗：SBS的急性期通常从手术切除后开始，持续约3～4周。 （2）适应期治疗：在SBS的适应阶段中，肠道会发生结构和功能上的改变，以提高营养物质的吸收并减缓胃肠道传输速度。 （3）急性肠衰竭：据统计，大约50%的成年短肠综合征（SBS）患者在手术后的最初两年内可完全逆转与SBS相关的急性肠衰竭。 对于CIF患者，治疗方式和预后取决于肠道的适应情况和剩余吸收功能： 可逆性CIF： 不可逆性CIF： 2.能够减少全胃肠外营养的频率和容量的药物 谷氨酰胺是一种重要的氨基酸，能够在空肠中被充分吸收。 生长激素（GH）用于治疗SBS，以改善营养吸收、增加体重并减少对肠外营养的依赖。 类胰高血糖素-2（GLP-2）类似物，如替度鲁肽，是短肠综合征（SBS）另一种有效的治疗药物，适用于1岁及以上、在术后肠道适应期后处于稳定状态的SBS患者。 3.手术治疗 SBS患者对药物等非手术治疗方法反应不佳时，手术也是一种治疗选择。手术的主要目的是增加小肠的吸收面积并减慢食物通过肠道的速度，从而改善营养吸收和患者的生活质量。 肠移植：对于严重的SBS患者，肠移植是另一种治疗选择，通常用于那些残余小肠长度极短（<50厘米）、存在末端回肠造口或有严重运动功能障碍的高度选择性患者。 参考文献 ◆74.  全身型幼年特发性关节炎 概述 全身型幼年特发性关节炎（sJIA）是以高热、皮疹、伴或不伴关节炎为主要特征的全身性炎症性疾病，是幼年特发性关节炎（JIA）的一种亚型，约占JIA患儿的10%。sJIA缺乏特异性诊断指标，故需与感染性疾病和恶性病进行鉴别。该病多起病急骤，病情进展快，全身重要脏器可受累，容易合并巨噬细胞活化综合征（MAS）而危及生命。 病因和流行病学 sJIA发病可能与多种因素如感染、免疫和遗传有关。 根据文献报道，sJIA发病率大约是10/10万，以学龄前期儿童为主，地域特点以亚洲发病率最高。 临床表现 1.发热 高热是该病的突出特点，体温每日波动于36～41℃之间，骤升骤降，一日内可出现1～2次高峰，高热时可伴寒战和全身中毒症状，如乏力、食欲减退、肌肉和关节疼痛等，热退后患儿精神反应如常，无明显痛苦。发热症状可持续数周至数月，自然缓解后常复发。 2.皮疹 皮疹也是该病典型症状，其特征为发热时出现，随着体温升降而出现或消退。 3.关节症状 关节痛或关节炎是主要症状之一，发生率在80％以上。可为多关节炎或少关节炎。 4.肝脾及淋巴结肿大 多数患儿可有全身淋巴结肿大，以颈部淋巴结肿大最常见，肠系膜淋巴结肿大时可出现轻度腹痛。 5.胸膜炎及心包炎 约1/3患儿出现胸膜炎或心包炎表现，可无明显症状。 辅助检查 1.血常规 2.炎症性指标 3.其他化验指标 4.关节影像学检查 5.心功能相关检查 6.肺部高分辨CT 7.其他辅助检查 诊断 目前临床广泛应用的诊断标准是2001年国际风湿病联盟（ILAR）提出并修订的JIA分类标准。2019年，儿童风湿病国际试验组织（PRINTO）提出JIA新的分型标准，强调sJIA是一种全身性炎症性疾病，与疾病的本质特点更加接近；另外强调外周血白细胞计数在sJIA诊断中的重要作用，两个标准的具体内容，详见表74-1。 鉴别诊断 1.感染性疾病 2.肿瘤性疾病 3.其他风湿性疾病 治疗 sJIA的总体治疗目标是在6～12个月内达到疾病临床缓解。早期治疗目标为：治疗后7天内，体温稳定于正常水平，同时CRP至少改善50%。治疗后4周内，总体疾病活动度得到改善，即医生整体疾病活动评分（PGA）至少改善50%，活动性关节数目和/或sJADAS评分至少改善50%。 1.一般治疗 2.药物治疗 尽早应用糖皮质激素是快速减轻sJIA全身炎症反应最有效的治疗方法。联合应用非甾体抗炎药（NSAIDs）可改善sJIA发热症状、缓解关节疼痛，尽早联合应用免疫抑制剂及生物制剂，有助于控制sJIA全身炎症反应及糖皮质激素减量。 预后 sJIA患者的预后主要分为三种类型，大约一半sJIA患者具有持续性疾病活动过程，其特征是持续活跃的全身炎症反应和关节症状。在该类病例中，全身症状最终得到缓解，但关节炎仍然持续存在，可能会导致功能性残疾。大约30%～40%的sJIA患者具有单相疾病过程。这些患者有单一的全身症状和关节炎发作，通常持续不到24个月，随后药物完全缓解，没有复发。这些患者预后很好，致残可能性很低。最后，小部分（10%～20%）sJIA 患者具有多次反复的病程，疾病复发与药物缓解期（数月或数年）交替。 参考文献 ◆75.   系统性肥大细胞增多症 概述 系统性肥大细胞增多症（SM）是一种罕见的骨髓起源肿瘤，其特征是肥大细胞在真皮组织以外一个或多个组织、器官或系统的克隆性增殖和聚集，并释放大量的血管活性介质，引起多器官功能障碍。在大多数情况下，SM是由KIT基因的功能获得性突变引起的。KIT基因编码一种受体酪氨酸激酶，参与肥大细胞的生长、分化和存活。SM的临床症状通常由克隆性肥大细胞在皮肤、骨髓、肝脏、脾脏和胃肠道的局部异常增殖和蓄积，活化后肥大细胞释放的血管活性介质和细胞因子以及部分患者合并的相关血液系统疾病所致。 病因和流行病学 SM的发病机制与KIT基因的突变密切相关。欧洲SM的患病率估计为1/10000，然而，由于部分患者无明显临床表现，未就诊或被误诊，其实际患病率可能仍被低估。 临床表现 SM的临床表现包括全身症状、肥大细胞活化症状、相关疾病症状以及体征： （1）全身症状： 发热、乏力、盗汗、体重下降等。 （2）肥大细胞活化症状： ①过敏反应；②皮肤：面部、颈部和胸部皮肤潮红，瘙痒，荨麻疹和皮肤划痕症；③呼吸系统：喘息和气短；④鼻喉：鼻痒鼻塞、喉咙发痒和肿胀； ⑤心血管系统：头晕、晕厥、心悸、胸痛、血压变化；⑥消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃食管反流病；⑦骨骼肌肉系统：骨骼肌肉疼痛、骨质硬化、骨质减少、骨质疏松； ⑧神经系统和精神症状：头痛、脑雾、眩晕、昏迷、认知障碍、焦虑、抑郁、记忆力减退、注意力不集中。 （3）相关疾病症状： 部分患者存在血液系统疾病相关症状。 （4）体征： 肝大、脾大和淋巴结肿大等。 （5）B-发现和C-发现（表75-1）。  B-发现提示：肥大细胞负荷高，肿瘤进展累及多系造血，但没有器官功能障碍。C-发现提示：肥大细胞浸润造成的器官功能损害（尽量行活检证实）。 辅助检查 1.血液学检查 2.血清类胰蛋白酶 3.骨髓形态学检查 4.骨髓组织病理学 5.流式细胞术 6.细胞遗传学检查 7.分子学检查 8.B-发现和C-发现及受累脏器的评估 诊断 SM需满足主要标准和1项次要标准或同时满足≥3项次要标准（表75-3），其次再对SM亚型进行诊断（图75-1，图75-2）。 1.BMM 2.ISM（ISM包括典型ISM及不伴有皮肤浸润的ISM） 3.SSM 4.ASM 5.SM-AHN 6.MCL 治疗 1.肥大细胞活化症状的抗介质治疗 2.慢性肥大细胞介质相关症状的逐步预防性治疗 3.过敏反应的紧急治疗（包括膜翅目毒液过敏反应） 4.骨量减少/骨质疏松的治疗 5.传统治疗 6.靶向治疗 7.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT） 8.SM各亚型的治疗流程见图75-3。 疗效评估 具体疗效评估标准见表75-4、表75-5。 参考文献 ◆76.   大动脉炎 概述 大动脉炎（TAK）是一种罕见的慢性肉芽肿性血管炎，主要累及主动脉及其一级分支动脉。多发于亚洲地区的年轻女性，欧美国家白种人及黑人中发病率低，30岁前发病者约占90%，全球年发病率约2.6/100万，我国发病率不详。该病严重影响患者的健康和生活质量。其慢性炎症和动脉壁损伤可导致动脉壁增厚狭窄、动脉瘤形成和动脉闭塞等病变，引发的临床表现多样，包括全身症状，血管病变如管壁增厚、管腔狭窄/闭塞、动脉瘤形成及相应血管所供应脏器的缺血表现。TAK预后与受累器官的部位及缺血性的严重程度有关。TAK总体预后较好，10年生存率85%～96%。10 年死亡率为5%。主要死亡原因为卒中、心力衰竭、肾衰竭、术后并发症和感染等。目前TAK的治疗药物主要是糖皮质激素联合免疫抑制剂或生物制剂，一些患者需要进行血管介入或开放手术治疗。 病因和流行病学 本病病因尚不明确，病因及发病机制受多重因素影响，包括遗传、感染、细胞和体液免疫异常及性激素等。TAK在亚洲人群中更常见，特别是在日本、东南亚、印度和墨西哥发病率更高。TAK的发病率在世界范围内为每100万人3.2～40.0例，而我国目前还没有大规模流行病学资料。 临床表现 TAK的临床表现取决于疾病的分期及所累及的血管区域。该病的进程可分为三个阶段： “无脉前”期（Ⅰ阶段）、“无脉”期（Ⅱ阶段）和“纤维化”期（Ⅲ期）。前两个阶段较为常见， 仅19%的患者中可观察到三相模式。临床特征包括非特异性炎症症状、血管受累症状（如脉搏减弱或缺失、血管杂音和血管压痛），以及与受影响的血管区域相关的特定症状。 1.非特异性炎症症状患者可在疾病的早期出现多种全身性症状，如发热、肌痛、疲惫、体重减轻、盗汗和关节痛等。这些体征和症状经常与炎症有关，并可与其他疾病相混淆。 2.组织或器官缺血症状在大约85%的患者中，肢体缺血的症状或体征是最典型的TAK表现之一。包括脉搏减弱或缺失，患肢跛行，双侧肢体血压差异等。高血压是TAK的 辅助检查 1.血清学标志物 2.影像学检查   影像学在TAK的诊断和监测中起着至关重要的作用。 ①彩色多普勒超声检查： ②CT血管造影（CTA）： ③磁共振血管成像（MRA）： ④数字减影血管造影（DSA）： 诊断 目前国际上TAK的诊断依据主要是遵循1990年美国风湿病学会（ACR）制定的TAK分类标准，但该分类标准不利于TAK的早期诊断。2022年ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合制定了TAK新的分类标准，该分类标准的灵敏度和特异度分别为93.8%和99.2%。所以，推荐使用2022年ACR/EULAR标准对我国TAK患者进行分类，详见表76-2。 TAK的大部分临床症状缺乏特异性，一旦出现相关症状，临床医生需通过影像学检查仔细鉴别是否存在其他原因造成的大动脉异常。因此，对于出现疑似TAK临床表现或体征的患者，应由风湿免疫科、影像科、血管外科等多学科专家协作，提高诊断的准确性。 CTA在诊断大动脉病变方面具有较好的灵敏度和特异度，且在我国的普及性较好，因此，现阶段可以作为诊断TAK、评估血管病变范围和疾病严重程度的首选影像学检测手段。 鉴别诊断 主要与其他可以累及大血管的血管炎、结缔组织病和一些血管病进行鉴别。 1.与其他血管炎、结缔组织病等相鉴别 (1)巨细胞动脉炎： (2)结节性多动脉炎： 2.与其他血管病相鉴别 (1)先天性主动脉缩窄： (2)动脉粥样病变： (3)血栓闭塞性脉管炎： 3.疾病活动度评估 治疗 1.治疗目标    TAK治疗的短期目标为控制疾病活动、改善症状，达到临床缓解。长期目标为预防和减少复发，实现疾病长期持续缓解。通过以风湿免疫科为主导的多学科协作诊疗模式，防治并发症，预防和减少器官损害，改善预后，提高健康相关生活质量。 2.初始诱导缓解治疗    糖皮质激素（GC）是TAK诱导缓解的基础用药，联合使用传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs），包括环磷酰胺、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤、来氟米特、吗替麦考酚酯、钙调磷酸酶抑制剂等进行诱导缓解治疗。 3.复发或难治性TAK的诱导缓解治疗    对于轻症复发的患者，推荐将GC的剂量增加至至少前次有效剂量，并调整DMARDs药物的使用；对于重症复发的TAK患者，推荐使用大剂量GC重新诱导缓解，或按照初发疾病增加GC剂量，并调整DMARDs药物的使用。对于经csDMARDs治疗复发的或难治性TAK患者，可以考虑应用生物DMARDs（托珠单抗、TNF抑制剂、托法替布或利妥昔单抗）。 4.维持治疗    当TAK病情达到缓解后，推荐在DMARDs药物维持下，GC逐渐减量，在2至3个月逐渐减量至20～15mg/d，一年后逐渐减量至≤10mg/d。 5.抗凝、抗栓治疗    不建议常规进行抗血小板、抗凝治疗，存在发生脏器缺血、血栓形成、心脑血管疾病如急性冠脉综合征、脑卒中等并发症高风险因素、或需进行外科干预的围手术期和术后患者，建议加用抗血小板药物。 6.经皮腔内血管成形术 7.外科手术治疗 并发症监测 TAK患者需长期随访，定期对病情进行监测，建议疾病活动期每1～3个月随访一次，疾病稳定期每3～6个月随访一次。 围妊娠期管理 TAK患者孕前评 估病情的活动性、基础血压、受累血管、并发症及用药情况等非常重要。 参考文献 ◆77.   腱鞘巨细胞瘤/色素沉着绒毛结节性滑膜炎 概述 腱鞘巨细胞瘤（TGCT），也称色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS）,是一种主要影响滑膜、滑囊及腱鞘的增生性炎症性疾病，可分为弥漫型和局限型。弥漫型在滑膜层上形成众多结节，常发生在如膝、踝或髋等较大的关节；而局限型则通常为单一结节，特别是在手和脚的关节或肌腱鞘处。腱鞘巨细胞瘤的特点是其在特定的关节或肌腱鞘区域的增长，可能会对受影响的部位的功能产生影响。 病因和流行病学 腱鞘巨细胞瘤的发病机制仍有争议。 腱鞘巨细胞瘤属于罕见病，局限型是腱鞘巨细胞瘤中最常见的亚型，年发病率约为10/100万，这种肿瘤可以在任何年龄发生，但通常出现在30～50岁之间。女性患病大约是男性的两倍。弥漫型年发病率约为4/100万，往往比局限型的患者更年轻。患者的年龄分布很广，但大多数病变影响的是年轻成人，年龄小于40岁。同局限型类似，也呈现出女性发病率高的倾向。 临床表现 腱鞘巨细胞瘤的临床表现个体可有所不同，手足部位的局限型腱鞘巨细胞瘤早期常表现为无痛性包块，弥漫型腱鞘巨细胞瘤常见的症状有：肿胀、包块、僵硬及关节活动范围受限，以及疼痛。其他一些功能性的症状包括关节不稳和关节绞索等。由于这些症状的非特异性，可能导致诊断被延迟，患者需要多次就诊才最终被确诊。此外，患者经常反映其生活质量受到影响，日常活动受到干扰，有时甚至导致无法工作，这种疾病对生活质量的影响，以及对医疗系统带来的负担，都凸显了制定合适治疗策略的重要性。 辅助检查 磁共振成像（MRI）是检查和诊断弥漫型腱鞘巨细胞瘤的首选影像。 诊断 腱鞘巨细胞瘤的诊断是在临床和影像学诊断的基础上进行穿刺/切除活检病理组织学确诊。 腱鞘巨细胞瘤的病理诊断通常基于显微镜下的组织学特征。其显微镜下的外观因单核细胞、多核巨细胞、泡沫样巨噬细胞、炎症细胞、血红蛋白沉着以及基质胶原化程度的比例而异。单核细胞组分中可以识别两种主要细胞类型：小型组织细胞样细胞，弥漫型腱鞘巨细胞瘤。 鉴别诊断 常见的需要与腱鞘巨细胞瘤鉴别诊断的疾病包括： 1.痛风 2.滑膜软骨瘤病 3.树枝状脂肪瘤 4.滑膜血管瘤 5.血友病性关节病 治疗 1.腱鞘巨细胞瘤的治疗决策   需要在可能的治疗效果、患者个体的疾病自然病程、完全切除后局部复发的风险以及手术相关的并发症发生率之间取得平衡。决定采取积极治疗还是选择主动观察前应该与患者共同讨论，充分评估治疗的风险和益处比例。对于没有症状的患者，应优先考虑主动观察。对于有症状的患者，如果手术或药物治疗可能导致重大并发症（例如，截肢、慢性肝炎或先前治疗出现严重毒性反应的病史），也应考虑主动观察。在选择主动观察时，随访频率应根据肿瘤生长模式、部位和症状的不同情况来个体化确定。 2.腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的外科治疗 方法依赖于关节受累的程度。对于局限型TGCT，它具有明确而清晰的边界，一般建议手术完全切除。 弥漫型TGCT的切除更具挑战性，因为它没有明确的边界，凸显了侵袭性手术所伴随的疾病负担和功能丧失。 3.腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的系统治疗 需要谨慎考虑潜在益处和副作用，同时还要评估其对生活质量的影响。 4.系统治疗的选择 包括CSF1R抑制剂等药物，据报道，系统治疗药物已在TGCT中表现出一定的疗效，但治疗决策需要个体化，考虑多种因素，包括症状、疾病进展和生活质量等多个因素。目前我国尚无批准的系统治疗药物，参加国家注册临床试验是可行的选择。 5.放射治疗 是弥漫型腱鞘巨细胞瘤的一种潜在治疗选项。 并发症监测 腱鞘巨细胞瘤需要进行随访和并发症监测。 参考文献 ◆78.   地中海贫血(重型) 概述 地中海贫血是人类最常见的一种异质性隐性遗传的单基因疾病，由于珠蛋白生成不足或缺失导致不同程度的贫血，包括α地中海贫血和β地中海贫血，在地中海人群、中东、印度次大陆和缅甸都有较高的基因频率，我国长江以南10个省份也是地中海贫血的高发区。地中海贫血（重型）为重型珠蛋白生成障碍性贫血，包括重型α地中海贫血和重型β地中海贫血。重型α-地中海贫血通常在宫内死亡或者出生后不久死亡。重型β-地中海贫血常于婴儿期发病，呈慢性进行性溶血性贫血，严重威胁患儿生存质量甚至生命。如无特别说明，本节中的地中海贫血（重型）专指重型β-地中海贫血。 病因和流行病学 1.α地中海贫血（α地贫）由位于染色体16p13.3区域内的HBA1和HBA2基因突变引起，突变又可分为缺失型和非缺失型，其中缺失型突变占大多数。 2.β地中海贫血（β地贫）由位于染色体11p15.4区域内的HBB基因的点突变或小片段缺失引起。 3.溶血和无效造血是地中海贫血的主要病理生理学机制。在我国，α地贫基因携带率最高的为广东（12.70%）、广西（19.11%）和海南（45.04%）三省份；香港、台湾、福建、江西、云 南、贵州等省区也是携带率较高的地区。β地贫基因人群突变携带率为2%～30%，我国β地贫基因携带率最高的三个省份为广西（6.66%）、海南（5.11%）和贵州（4.63%），广东、云南、香港、湖南、江西等地区亦较高。据不完全统计，我国除香港、澳门、台湾地区以外的大陆范围内现有地贫基因携带者约为3000万人，中间型、重型地贫患者约30万人，其中重型β地贫患者1.5万人，纳入第二批罕见病目录。 临床表现 1.α地贫的临床表现    变异度较大，病情的严重程度与α珠蛋白链减少的程度直接相关。Hb Ba rt’s水肿胎综合征又称重型α地贫，为致死性疾病。受累胎儿由于严重贫血和缺氧，常在妊娠23～38周在宫内或分娩后半小时内死亡。胎儿全身水肿、黄疸、肝脾明显肿大、发育不良。怀有此类胎儿的孕妇可能发生先兆子痫、早产和异常出血；由于巨大胎盘，分娩时可引发严重的并发症。 2.重型β地贫    患儿出生时无症状，3～12月龄开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾逐渐肿大，体格发育逐渐落后，常有轻度黄疸。长期重度贫血使骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽：1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，为地贫特殊面容。症状体征随年龄增长而日益明显。患儿因长期贫血致免疫功能低下，常并发支气管炎或肺炎。当合并含铁血黄素沉着症时，因过多的铁沉着于心肌和肝、胰腺、脑垂体等其他器官，而引起该器官功能受损的相应症状，包括合并凝血功能障碍、糖代谢异常、生长发育迟缓、骨质疏松等；其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉积造成心肌损害的结果，是导致患儿死亡的主要原因之一。本病如不治疗，患儿多于5岁前死亡。 辅助检查 1.血液学改变 ①外周血血红蛋白（Hb）<60g/L，呈小细胞低色素性贫血，红细胞平均容积（MCV）<80fL、红细胞平均血红蛋白（MCH）<27pg、红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）<320g/L。红细胞形态不一，大小不等，中央淡染区扩大，出现靶形红细胞和红细胞碎片，网织红细胞增高。部分患儿由于骨髓造血代偿可致血小板增高。脾功能亢进时，白细胞和血小板减少。 ②骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。 ③红细胞渗透脆性明显降低。 2.血红蛋白电泳 α地贫患者血红蛋白组成分析将显示血红蛋白A2（HbA2）下降，在某些情况下可检出Hb H和Hb Bart’s。当α地贫合并β地贫时，HbA2可在正常范围。重型β地中海贫血首诊时血红蛋白电泳显示胎儿血红蛋白（HbF）显著增高，一般达30%～90%，是诊断重型β地贫的重要依据。HbF不增高应排除近期输血的影响，可在输血后3个月左右复查。血红蛋白电泳β-地贫携带者血红蛋白A2（HbA2）含量升高，重型β-地贫HbA2通常不升高。 3.区域及家系调查 区域调查显示患儿来自地贫高发区域。患儿父母亲外周血常规呈小细胞低色素性贫血，血红蛋 白组成异常；基因检测证实为地贫基因携带者。 4.基因诊断 可采用等位基因特异性寡核苷酸探针点杂交（PCR-ASO）、反向点杂交（RDB）、跨越断裂点PCR（Gap-PCR）、基于实时荧光PCR的探针熔解曲线分析（PMCA）和DNA测序等方法检测地贫基因缺陷的类型。 诊断 根据重型地贫临床表现、小细胞低色素性贫血、异常血红蛋白组成及家系调查此4点可作出地中海贫血（重型）的临床诊断。有条件者均应进行基因诊断，基因型为纯合子或复合杂合子为确诊本病的指标。 鉴别诊断 常见的需要与地中海贫血（重型）鉴别诊断的疾病包括： 1.缺铁性贫血    外周血常规示小细胞低色素性贫血，但缺铁性贫血多有缺铁病因，无溶血证据，有红细胞游离原卟啉（FEP）升高、血清铁及铁蛋白降低、铁剂治疗有良好反应等特点。 2.红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏所致先天性非球形细胞性溶血性贫血（CNSHA）。溶血严重者与地中海贫血(重型)临床表现相似。但前者在感染及服用氧化性药物后可加重贫血，红细胞He inz小体阳性，HbF含量正常。 3.遗传性球形红细胞增多症    外周血涂片示红细胞呈小球形，红细胞渗透脆性及孵育渗透脆性增加可鉴别。 4.慢性自身免疫性贫血    由于机体出现抗自身红细胞膜的免疫抗体，使红细胞破坏所致溶血，Coombs试验阳性可鉴别。 5.幼年型粒单核细胞白血病    患儿有脾大表现，且血红蛋白电泳示HbF升高，但外周血和骨髓可出现幼稚白血病细胞，伴有染色体异常和相关基因突变可鉴别。 治疗 目前针对地中海贫血（重型）的治疗方法有以下3种： ①规范性输血和祛铁治疗（需终生维持）； ②造血干细胞移植（可治愈疾病但依赖配型和患者的身体状况）； ③基因治疗及新药治疗（已取得重要进展，但成为临床常规尚需时日）。 1.输血治疗    其目的在于使患者的Hb浓度接近于正常水平。推荐的方案为：①在Hb<90g/L时启动输血计划；②每2～5周输血1次，每次输红细胞0.5～1U/10kg，时间为2～4小时；③通过输血将Hb维持在90～140g/L；④重度贫血患者每次输注的红细胞量宜少，速度宜慢，可少量、多次。铁过载是影响重型β地贫患者生存质量的重要因素。当输血≥10次、血清铁蛋白>1000μg/L或肝铁浓度>7mg/g干重时，应启动祛铁治疗，并每月监测血清铁蛋白，每年检测肝铁浓度。当血清铁蛋白<1000μg/L或肝铁浓度<7mg/g干重时，可暂停使用铁螯合剂。目前临床使用的铁螯合剂主要包括去铁胺、去铁酮和地拉罗司等。 2.造血干细胞移植    是目前治愈地中海贫血（重型）的主要方法。根据干细胞的来源， 又可分为骨髓移植、外周血干细胞移植和脐血干细胞移植，其要点如下： ①移植前患者风险评估：国际上通常采用佩萨罗标准。移植前患者的3种风险因素评分为肝大、肝纤维化以及铁螯合剂应用史。有条件的患者应尽早（2～7岁）接受移植； ②供体选择：以人类白细胞抗原（HLA）配型选择供体：选择顺序为HLA全相合同胞供者>非血缘相关的HLA全相合供者>半相合供者； ③移植预处理方案：经典的清髓方案为白消安及环磷酰胺。为减少排斥率，在预处理方案中可酌情加用抗胸腺球蛋白和氟达拉宾(Fluda rabine)。 3.基因治疗    是基于基因修正的自体造血干细胞移植。目前β地贫的基因治疗可分为基因替代疗法和基因编辑疗法两种。已有临床前和临床研究证明基因治疗的可行性和有效性，然而，基因治疗临床经验有限。 4.罗特西普    是一种晚期红细胞成熟剂，可促进地贫患者骨髓内幼红细胞向晚期红细胞分化成熟，适用于治疗需要定期输注红细胞且红细胞输注≤15单位/24周的≥18岁β地贫成人患者 5.脾切除术    为治疗地中海贫血（重型）患儿的姑息手段，脾切除的指征为：①依赖输血量明显增多，如维持Hb 90～105g/L，每年红细胞输注量>200ml/kg者，且经规则祛铁治疗而铁负荷仍增加。②脾功能亢进者，患儿出现红细胞破坏增加，持续的白细胞减少或血小板减少，临床上出现反复感染或出血。③脾脏增大并有伴随症状者，如患儿出现明显左上腹疼痛或易饱感，巨脾引起压迫及脾破裂等可能。符合以上指征之一可行脾切除术，建议行脾切除术时患儿年龄≥5岁，5岁以下进行脾切除会增加严重败血症发生的风险。 疾病预防 开展人群普查和遗传咨询、做好婚前指导，对预防本病有重要意义。Hb Ba rt's水肿胎属于胎儿期致死性疾病，孕育这类胎儿的孕妇因巨大胎盘有发生大出血等严重并发症的风险，因此推荐对这类胎儿进行产前诊断，并在确诊后与其双亲沟通，在知情同意和符合伦理的前提下，选择性终止妊娠。在我国地贫高发地区推广专项婚前检查，如夫妇双方均为β地贫基因携带者，可于妊娠第8～12周吸取绒毛，或妊娠第16～20周抽取羊水分离脱落细胞，或妊娠第20周后抽取脐带血，通过基因诊断方法检测胎儿β地贫缺陷基因。在妊娠早期对重型β地贫胎儿做出诊断并及时由夫妇选择终止妊娠，以避免重型β地贫患儿出生，是目前预防本病行之有效的方法。 患者管理 地中海贫血是一类遗传性疾病，推荐建立患者管理平台，多学科共同照护，执行地贫患者信息化建设体系管理模式，是医疗护理服务的发起点和落脚点。 1.推荐地贫专科诊治医生    地贫专科诊治医生执行网络平台信息化建设体系，规范化诊疗管理模式，体现高质量诊疗水平。网络平台信息化建设体系需完善患者基本信息、建立个体化信息档案并做好各项诊疗记录。 2.推荐血液病基因治疗专科护士 3.建议提高患者就医黏附性 4.鼓励地贫家庭参与医疗安全    地贫患者的生理及心理负担极其严峻，导致患儿家庭的经济负担和照护负担增加，生活质量很差。鼓励患者和家庭能够积极参与医疗安全，赋予家庭权利，让他们积极参与到治疗照护中；诊疗过程中向患者和家属提供有效安全信息，保障各项医疗行为的顺利进行；为患者和家属提供疾病相关预防及促进健康知识，科普基因治疗，为患者和家属树立战胜疾病的信心。 参考文献 ◆79.   血栓性血小板减少性紫癜 概述 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是由于遗传性或获得性ADAMTS13缺乏，引起广泛微血管血栓形成，导致消耗性血小板减少、微血管病性溶血、心脑肾等重要脏器功能障碍的一种罕见的血栓性微血管病。 病因和流行病学 根据ADAMTS13缺乏机制不同，TTP分为遗传性TTP（cTTP，又称为Upshaw-Schulman综合征）和免疫性TTP（iTTP）。iTTP是最常见的临床类型，占TTP总病例数的95%左右。国外资料显示TTP年发病率（2～6）/100万，女性：男性约为2∶1。发病年龄分布以30～50岁为高峰，但部分cTTP患者在新生儿期即可发病,女性cTTP患者常在妊娠早期出现疾病发作。 临床表现 多数TTP患者发病急骤、病情危重，少数患者发病隐匿、临床表现不典型。炎症、感染、妊娠等是常见的TTP诱发原因。 临床TTP典型表现：①出血，以皮肤、黏膜为主，严重者可有内脏或颅内出血；②微血管病性溶血性贫血（MAHA）多为轻、中度贫血，可伴黄疸；③神经精神症状，表现为意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、谵妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等，缺乏典型表现，以发作性、多变性为特点；④肾脏损害，可出现蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐轻度升高；⑤发热（体温＞37.5℃）。此外，还可有其他器官损伤的临床表现，如胸痛、腹痛、乏力、关节痛、肌肉痛等症状。 临床上典型的TTP“五联征”已相对少见，而以微血管病性溶血性贫血、血小板减少和神经精神症状为主的“三联征”更为常见。由于部分TTP患者神经精神症状不显著，建议如发现微血管病性溶血性贫血和血小板减少时，就要高度警惕TTP可能，及时进行相关实验室检查和重要脏器功能评估。 辅助检查 1.血常规及血涂片检查 2.血生化检查 3.血浆ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定 4.凝血检查 5.溶血相关检查 6.基因检测 7.其他 诊断 1.具备TTP临床表现如出血、微血管病性溶血性贫血、神经精神症状等。 2.典型的血细胞变化和血生化改变血小板计数显著降低、贫血，尤其是外周血涂片中红细胞碎片>1%；血清游离血红蛋白增高，血清乳酸脱氢酶明显升高。 3.血浆ADAMTS13活性显著降低（＜10%正常混合血浆活性），iTTP者常检出ADAMTS13抑制物或IgG抗体。 排除溶血尿毒症综合征（HUS）、弥散性血管内凝血（DIC）、HELLP综合征、Evans综合征、子痫、灾难性抗磷脂抗体综合征等疾病。 鉴别诊断 1.溶血尿毒症综合征（HUS） 2.弥散性血管内凝血（DIC） 3.HELLP综合征 4.子痫 5.Evans综合征 6.灾难性抗磷脂抗体综合征（CAPS） 治疗 1.治疗原则 本病多急性发病，如不能及时治疗死亡率高。临床上在中度或高度怀疑本病时即应尽快开始相关治疗。iTTP首选血浆置换治疗，并酌情联合使用肾上腺皮质激素等。cTTP以替代治疗为主，分为按需治疗和预防治疗方法。对高度疑似和确诊病例输注血小板应十分谨慎，血浆置换后如出现危及生命的严重出血时才考虑使用。 2.治疗方法 （1）治疗性血浆置换：适用于确诊的iTTP治疗和临床中/高度怀疑TTP的初始紧急治疗。 （2）肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素可减轻炎症反应、保护器官功能、抑制自身抗体产生。主要适用于iTTP治疗。 （3）利妥昔单抗：通过选择性耗竭B淋巴细胞，降低ADAMTS13抑制物或IgG抗体滴度，有效恢复血浆ADAMTS13活性。 （4）卡普赛珠单抗（Capla cizumab）：卡普赛珠单抗在TTP发病早期使用可以获得最大的益处。 （5）大剂量静脉注射免疫球蛋白：治疗iTPP的效果不及血浆置换，仅适用于难治性TTP患者或多次复发的病例。 （6）其他免疫抑制剂：对利妥昔单抗无效或复发的iTTP患者可选用其他免疫抑制剂，如硼替佐米、环孢素A等。 （7）乙酰半胱氨酸：为还原型谷胱甘肽的前体，可减少多肽链之间的二硫键连接降低VWF多聚化程度，减少组织氧化损伤。 （8）预防性血浆输注：适用于cTTP患者的预防治疗。 （9）重组人ADAMTS13：尤其适合于cTTP患者的预防性治疗。 （10）抗血小板药：iTTP患者病情稳定后可选用潘生丁或/和阿司匹林，对减少复发有一定作用。 （11）支持治疗：本病累及多个器官，需要及时动态评估各器官功能，给予相应的支持治疗，保护器官功能。 3.治疗方案及调整 （1）对临床中度或高度疑似或确诊的TTP（尤其是iTTP）患者应立即开始治疗性血 浆置换联合肾上腺皮质激素治疗，并可考虑联合卡普赛珠单抗治疗。 （2）对复发的iTTP患者，除治疗性血浆置换联合皮质激素治疗外，如之前未用过利 妥昔单抗或曾使用利妥昔单抗有效但1年后复发者，加用利妥昔单抗治疗。 （3）对缓解期iTTP患者应定期进行血常规和ADAMTS13活性监测，警惕疾病复发。 （4）对缓解期cTTP患者，建议采用血浆输注或密切观察的预防策略，根据患者病情、 意愿及可能的不良反应决定治疗选择。 （5）iTTP女性妊娠时有较高的疾病复发风险，尤其是持续血浆ADAMTS13活性降低 者常常是复发先兆，对母体和胎儿均存在不利影响。 诊疗流程（图79-1） 参考文献 ◆80.   转甲状腺素蛋白淀粉样变性 概述 转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）是由于不稳定的转甲状腺素蛋白（TTR）沉积所致的系统性疾病。TTR由肝脏合成，正常情况下为四聚体，病理状态下解离成单体后错误折叠为淀粉样物质，沉积于组织间质，导致ATTR。主要累及的器官为周围神经和心脏，表现为运动和感觉神经异常以及自主神经功能异常、左室肥厚和心力衰竭。 病因和流行病学 TTR的异常解聚是该病发生的核心机制。根据有无基因突变分为遗传型或突变型ATTR（ATTRm）和野生型（ATTRwt)。 临床表现 ATTR主要表现为周围神经病变（运动神经、感觉神经和自主神经）和/或心脏病变，其他不太常见的ATTRm临床表现包括眼部异常（包括导致视力逐渐丧失的玻璃体混浊和导致慢性开角型青光眼的小梁网阻塞）、中枢神经系统（脑膜受累）和肾脏受累（尿蛋白和肾功能异常）。ATTRwt心脏外受累主要表现为腕管综合征、椎管狭窄和肱二头肌肌腱断裂。 1.转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）ATTR-PN的起病年龄跨度很大，我国人群的起病年龄在17～68岁，平均42岁。以起病年龄50岁为界，分为早发型和晚发型。 （1）感觉运动神经病： (2)自主神经病： 2.转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CA）约50%～80%的ATTR患者出现心脏损害，是主要致死原因之一。主要表现为限制型心肌病和/或心力衰竭和心律失常。临床表现主要是活动后气短和右心力衰竭（颈静脉充盈、腹水和外周性水肿），超声心动图显示室壁增厚合并明显的舒张功能异常。射血分数通常大于50%，但是随着TTR的进一步沉积，射血分数可以降低。此外患者还可出现心律失常，还可引起晕厥和心源性猝死。心源性栓塞也可出现，甚至可以是首发表现。 3.其他表现 （1）眼部损害： （2）中枢神经系统损害： （3）其他： 辅助检查 1.一般检查 2.心电图CA的典型心电图表现为QRS波低电压以及假性梗死征象。 3.超声心动图 4.电生理检查 5.CMR 6.放射性核素骨闪烁扫描术 7.活检 8.基因检测 诊断 1.ATTR-PN诊断 （1）诊断标准包括以下3条： ①慢性感觉性神经病和/或慢性自主神经病，伴或不伴运动性神经病，可同时合并心脏、眼部、肾脏或中枢神经系统损害，有或无家族史。 ②病理检查发现组织内淀粉样物质沉积，证实为转甲状腺素蛋白沉积，或基因检测发现TTR基 因致病变异。 ③排除其他疾病，需要鉴别的疾病包括但不限于成年发病的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、慢性特发性轴索性神经病、糖尿病性神经病、慢性酒精中毒性神经病、副肿瘤性神经病、轻链型淀粉样变性周围神经病。 （1）临床严重程度分级（表80-1） 2.ATTR-CA诊断 （1）ATTR-CA的“警示征”： （2）诊断流程 鉴别诊断 CA可能会被误诊为其他原因导致的心肌肥厚，例如肥厚型心肌病和高血压导致的左室肥厚以及心力衰竭，特别是射血分数保留的心力衰竭。CA患者可以出现血清肌钙蛋白升高，要注意与急性冠脉综合征进行鉴别。诊断CA时需要区分是AL型还是ATTR型。诊断AL-CA的必要条件是体内检测到单克隆免疫球蛋白，鉴定的方法包括血清游离轻链(FLC）和血清/尿免疫固定电(IFE)。 治疗 1.器官移植 （1）原位肝移植（OLT）：OLT是治疗ATTR最早且有效的方法，通过移植正常肝脏组织可以终止突变型TTR的生成。 （2）多器官移植：少数ATTR患者在OLT同时进行了心脏或肾脏移植。 2.药物治疗 （1）TTR稳定剂 1）氯苯唑酸： 2)AG10（a coramids）： 3）二氟尼柳： （2）基因沉默药物 1）pa tisiran： 2）vutrisiran： 3)inote rs en： 4）eplonte rs en： 3.基因编辑 4.清除淀粉样纤维 （1）多西环素和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）： （2）PRX004： （3）NI006： 图80-1 ATTR-PN诊断流程 参考文献 ◆81.   肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征 概述 肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（TRAPS）为TNFR1基因功能获得性突变引起的伴外显不全的常染色体显性遗传病，是一种罕见的由IL-1介导的自身炎症性疾病。该病以周期性发热、游走性皮疹、眶周水肿、肌痛为主要表现。淀粉样变性为其最严重的并发症，肾脏通常是最早累及的器官。 病因和流行病学 该病的遗传缺陷位于编码TNF55kD受体的基因。TRAPS虽为TNF系统的缺陷，但可能由IL-1等其他促炎症介质介导。TRAPS为一种罕见病，中国尚未有相关报道。男女比例约为1∶1。 临床表现 1.TRAPS多在10岁前发病,其中位发病年龄为4.3岁。TRAPS的特点是持续超过7天的发热、类似急腹症的腹痛、不同程度的胸痛，偶见睾丸疼痛。眶周水肿和肌痛常在急性期发作的起始阶段出现。特征性皮疹为游走性红斑，边缘模糊，局部发红、肿胀、疼痛、皮温升高，主要影响四肢。还可出现淋巴结肿大、头痛、结膜炎、咽炎、口腔溃疡、关节炎、肝脾大及复发性心包炎等。 2.10%～15%患儿可出现继发性淀粉样变性，常在炎症反复发生几年后出现。 辅助检查 实验室检查主要为炎症指标升高，特别是在发作间期也处于轻度升高的水平。基因分析存在TNFR1基因的致病性突变为TRAPS诊断的金指标。 诊断 2019年儿童风湿病国际试验组织（PRINTO）制定了TRAPS的分类标准。对于反复发热（症状至少存在≥6个月）并伴有急性期蛋白（ESR、CRP或SAA）升高的患者，若存在TNFR1基因的致病性突变，并伴有以下至少一种临床表现：1、长期周期性发热（一个周期≥7天）；2、游走性 皮疹；3、眶周水肿；4、肌痛；5、一级亲属诊断为TRAPS，或存在未证实的TNFR1基因突变，伴有上述临床表现中的至少两项，可考虑TRAPS。该方案的灵敏度为95%，特异度为99%，准确性为0.99。此外，PRINTO还提出了通过权重诊断TRAPS的方案。发热≥7天（2分），发热5～6天（1分），游走性皮疹（1分），眶周水肿（1分），肌痛（1分），阳性家族史（1分），不存在阿弗他口炎（1分），不存在咽扁桃体炎（1分），若得分≥5分，可考虑TRAPS。该方案灵敏度为87%，特异度为92%，符合率为96%。 鉴别诊断 反复发热的患者需要与感染性疾病、肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、其他自身炎症性疾病相鉴别。 治疗 TRAPS的治疗目标为控制炎症，降低发生淀粉样变性的风险。IL-1拮抗剂作为 TRAPS的首选治疗方案，其比传统的改善病情抗风湿药物（DMARDs）和其他生物DMARDs在实现疾病缓解和预防长期并发症方面更有效。虽然阿那白滞素是第一个成功用于治疗TRAPS患者的IL-1拮抗剂，但长效抗IL-1β单克隆抗体-卡那单抗是目前美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗TRAPS患者的药物。对于儿童患者卡那单抗2～4mg/kg，每4周1次皮下注射，对于成人患者＞40kg，150～300mg，每4周1次。个别TRAPS患者可能对短期糖皮质激素或依那西普治疗有反应，但作用较弱，易反复。秋水仙碱可以增强糖皮质激素的作用而控制炎症。无症状时应用秋水仙碱可以降低淀粉样变性的风险。 并发症监测 对确诊TRAPS的患者需进行长期随访，着重关注是否存在不伴发热的持续性炎症状态以及淀粉样变性。每次随访需注意患者症状，包括发热、皮疹、眶周水肿、疼痛（腹部、胸部、睾丸）、肌痛，关注有无肝脾大，完善血常规、血沉、C反应蛋白，如有条件可同时进行S100蛋白及血清淀粉样蛋白A，评估炎症水平。 参考文献 ◆82.   肿瘤相关骨软化症 概述 肿瘤相关骨软化症（TIO），又称肿瘤性骨软化症，是获得性低磷性佝偻病的常见类型。TIO是一种由于肿瘤分泌调磷因子引起肾脏磷丢失增多造成的获得性低磷性骨软化症，是一种罕见的副肿瘤综合征。肿瘤分泌的调磷因子通常是成纤维细胞生长因子23(FGF23)，其他调磷因子罕见。临床 表现为骨痛、乏力，病情严重者可有病理性骨折，骨骼畸形，行动障碍等。生化特点为血磷降低，碱性磷酸酶（ALP）升高，尿磷增多，1,25(OH)2D水平相对降低。引起TIO的肿瘤多是来源于间叶组织的良性肿瘤，位于骨或软组织内，位置隐匿，生长缓慢，体积较小。肿瘤完整切除后，患者血磷水平可恢复正常，症状逐渐缓解。 病因和流行病学 TIO的起因是肿瘤产生调磷因子导致的低磷血症。 TIO的真实患病率和发病率的数据难以统计。国外报道成人肿瘤性骨软化症（TIO）发病率约为1/100万。 临床表现 骨痛以下肢痛、腰背痛或肋间痛起病，逐渐发展为全身多部位骨骼疼痛。查体时可有胸廓挤压痛、骨盆挤压痛、脊柱叩击痛等。乏力程度不一，包括全身无力、腿脚发软、运动减少等。活动障碍重症者需拄拐行走，甚至长期卧床。病理性骨折多发脊椎压缩骨折后，患者身高可降低，脊柱可出现畸形。肋骨、骨盆。下肢病理骨折时，可以出现相应畸形。部分患者出现牙齿松动或脱落，严重者多颗牙齿呈片状脱落。 辅助检查 1.化验检查 （1）血磷： （2）肾磷阈： （3）血钙、甲状旁腺素(PTH)、25-羟维生素D[25（OH）D]、1,25双羟维生素D[1，25（OH） 2D]和碱性磷酸酶（ALP）： （4）血清FGF23： 2.影像学检查 （1）X线检查： （2）双能X线骨密度测定： （3）奥曲肽显像即生长抑素受体显像： （4）18FDG PET-CT，在奥曲肽显像无法定位肿瘤时，18FDG PET-CT可能帮助发现病灶，但发现率不及奥曲肽显像。 诊断 1.临床、影像检查存在骨软化,化验检查发现存在肾磷阈下降（TmP/GFR<0.8mmol/L）引起的低磷血症（<0.8mmol/L），而血清钙水平正常，ALP升高；通过查体、奥曲肽显像以及彩超、CT、MRI等发现相关肿瘤，而肿瘤切除后患者血磷恢复正常即诊断为TIO。 2.血清FGF23水平在低血磷的前提下大于30pg/ml对于确诊极有帮助，但鲜有医院开展此类检测项目。 3.TIO临床表现的非特异性使得疾病的早期识别变得困难，因此文献报道中骨软化的症状在诊断前平均已存在4年。引起TIO的肿瘤通常很小，生长缓慢，几乎可位于身体的任何地方，因此定位相当具有挑战性的。奥曲肽显像大大提高了肿瘤检出效率。 4.PMTs患者多数会出现TIO。常规病理可以诊断PMTs，其多为温和的梭形细胞伴有基质沉积，粗糙钙化，和/或丰富的血管网。肿瘤组织中FGF23高表达。疑难病例可以通过分子检测FN1-FGFR1或FN1-FGF1融合基因帮助确诊。 鉴别诊断 1.TIO疼痛症状分布广泛，定位模糊，缺乏明显特异性。骨痛需要与：脊柱关节病、骨 质疏松症、多发性骨髓瘤、转移性骨病、风湿性多肌痛、多发性肌炎等鉴别。 2.本病生化血磷酸盐水平表现为慢性长期降低，需要与久泻不止、长期使用利尿剂、长期服用大量含铝的抗酸剂、使用大量茶碱（治疗哮喘）等引起慢性低磷血症相鉴别。此外，还需要与以下多种疾病鉴别。 3.原发性甲状旁腺功能亢进症。 4.遗传性低磷性佝偻病， 治疗 1.TIO的致病肿瘤一经定位，完整切除肿瘤是最有效的治疗方案。血磷水平的正常化多数发生在手术后5天左右。血磷恢复正常的患者，术后约6个月骨痛明显缓解，骨密度明显升高。 2.骨内肿瘤无法整块完整切除时，可以考虑先刮除病灶，后通过物理或化学的方法处理骨壳，以降低复发率。 3.无法定位肿瘤或不能完全切除肿瘤时，常规治疗采用磷酸盐加活性维生素D(骨化三醇或阿法骨化醇)。 4.布罗索尤单抗（burosumab）是针对FGF23的全人源性IgG1单克隆抗体，已在我 国被批准用于成人和1岁及以上儿童患者的X连锁低磷血症（XLH）和成人无法根治性切 除或定位的TIO的治疗。 诊疗流程（图82-1） 参考文献 ◆83.   Von Hippe l-Lindau综合征 概述 Von Hippe l-Lindau综合征简称VHL综合征，又称希佩尔-林道综合征、林岛综合征，是VHL抑癌基因突变引起的一种常染色体显性遗传病。VHL综合征表现为多器官肿瘤综合征，临床特征为多发的中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管瘤、肾细胞癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或囊肿、嗜铬细胞瘤、内淋巴囊肿瘤、生殖系统肿瘤或囊肿等病变。 病因和流行病学 VHL综合征由VHL基因突变引起。VHL综合征的发病率约为1/36000，患者70岁后外显率接近100%。中枢神经系统血管母细胞瘤和肾细胞癌是VHL综合征患者最主要的死亡原因。 临床表现 VHL综合征在家系内和家系间存在明显的表型差异，不同患者各器官肿瘤发生风险不同。我国患者中枢神经系统受累率最高（61.3%），其次为胰腺（46.7%）、肾脏（42.7%）、视网膜（22.3%）和肾上腺（13.0%）。 1.中枢神经系统血管母细胞瘤是VHL综合征最常见的肿瘤，也是主要的死亡原因。 2.视网膜血管母细胞瘤早期发现对于保护视力至关重要。 3.肾细胞癌或肾囊肿肾细胞癌是VHL患者的重要临床表现之一，也是第二大死亡原因。 4.胰腺肿瘤或囊肿VHL相关胰腺病变包括囊肿、浆液性囊腺瘤和胰腺神经内分泌肿瘤，其中多发性囊肿最常见（30%～91%）。超过90%的患者无明显症状，平均发病年龄为34岁。 5.嗜铬细胞瘤/副神经节瘤平均发病年龄为34岁，90%以上为发生在肾上腺的嗜铬细胞瘤，其余为发生在颈动脉窦、迷走神经和腹主动脉旁的副神经节瘤。 6.内淋巴囊肿瘤约3%～16%的VHL患者会出现，常见部位为内淋巴囊或颞骨岩部。 7.生殖系统病变男性患者多表现为附睾囊腺瘤，发生率25%～60%，平均发病年龄24岁，一般不影响生育功能。 辅助检查 目前，影像学检查是最常用的方法，MRI用于检测脑、脊髓血管母细胞瘤及肾脏、胰腺和肾上腺的肿瘤或囊肿。CT常用于评估肾脏、胰腺和肾上腺的病变，特别适合肾细胞癌的诊断和随访，其典型表现为肾脏中异常强化的实性肿瘤。超声检查适用于肾脏和胰腺的囊肿和肿瘤查，还可以评估附睾囊腺瘤。通过眼底镜可以发现视网膜血管母细胞瘤，典型表现为视网膜上红色的小结节，必要时可配合荧光素血管造影获得详细的视网膜血管图像。血液和尿液检查也是VHL综合征诊治的重要手段。 诊断 VHL综合征的诊断主要是依据患者的发病部位和病变数目进行。 临床诊断标准： （1）有VHL疾病家族史：单发的视网膜血管瘤或中枢神经系统血管母细胞瘤，同时伴有嗜铬细胞瘤/副神经节瘤、肾癌、胰腺、附睾等部位损害之一即可临床确诊； （2）无VHL疾病家族史：至少有两个视网膜血管瘤或中枢神经系统血管母细胞瘤，或一个血管母细胞瘤伴内脏实质肿瘤才可临床确诊。临床诊断标准具有简单易行的特点，但依靠它来确诊VHL综合征患者，需要患者具备足够数目的病变，因此具有漏诊率高和诊断滞后的缺点。 基因诊断是目前确诊VHL综合征的“金标准”，同时也是进行VHL综合征“基因型-临床表型”相关性研究的基础。VHL综合征基因诊断是通过检测患者的VHL基因，发现VHL基因突变，从而确诊VHL综合征的诊断方法。 鉴别诊断 常见的需要与VHL综合征鉴别诊断的其他遗传性肿瘤综合征包括：遗传性副神经节瘤：临床表现包括嗜铬细胞瘤和副神经节瘤。 结节性硬化症（TSC）： 治疗 VHL综合征是一种遗传性疾病，目前尚无根治方法。由于各器官肿瘤的处理方式不同，治疗需要综合考虑患者全身肿瘤的发病情况。治疗中枢神经系统血管母细胞瘤时，应综合考虑肿瘤的位置、大小、是否有临床症状、患者的一般状态及既往治疗史。当前普遍观点是对引起临床症状的肿瘤进行治疗，对于无症状肿瘤的处理尚有争议，但大多数专家认为，进展较快的无症状肿瘤也应进行治疗。手术是首选治疗方案，旨在切除实体性肿瘤。 参考文献 ◆84.   血管性血友病3型 概述 血管性血友病（VWD）是由于血管性血友病因子（VWF）质或量的异常导致的一类遗传性出血性疾病。VWF在体内主要参与血小板黏附及保护凝血因子Ⅷ，在生理性止血过程中发挥重要作用。根据VWF异常特征，VWD主要分为三种类型：1型为VWF量的部分减少；2型为VWF质的缺陷，3型为VWF量的显著减少或缺如。临床上3型VWD较为少见，但出血程度严重，常自幼发病，除皮肤黏膜出血外，常发生内脏、肌肉、关节出血，严重内脏出血或颅内出血可危及生命。 病因和流行病学 血管性血友病（VWD）主要是由于血管性血友病因子（VWF）基因突变所致，造成VWF合成和分泌减少或异常，引起血浆VWF数量减少或质量异常。 VWD的发病率为1/1000。3型VWD较为罕见，占全部VWD病例的1%～5%，其发病率为(0.1～5.3)/100万。 临床表现 1.自幼发病，以皮肤、黏膜出血为主，表现为皮肤瘀点瘀斑、鼻出血和牙龈出血，严重者可伴有不同程度的缺铁性贫血；女性月经出血增多最为突出，严重者常伴有反复黄体破裂出血等急腹症。3型VWD患者也可发生关节、肌肉出血，消化道出血，颅内出血等。 2.多为自发性出血或外伤、围手术期出血过多。 3.部分患者有出血家族史，有家族史者符合常染色体隐性遗传规律。 辅助检查 1.出血筛选试验 2.VWD诊断试验 3.VWD分型诊断试验 诊断 1.有家族史者，符合常染色体隐性遗传规律。 2.有自发性出血或外伤、围手术期出血增多史，并符合VWD临床表现特征。 3.血浆VWF水平（包括VWF：Ag和VWF血小板结合活性）＜3%。 鉴别诊断 1.血友病A 2.获得性血友病A 3.获得性von Willebrand综合征（AVWS） 4.血小板型VWD系血小板膜糖蛋白 5.遗传性血小板病 治疗 3型VWD患者主要治疗目的是预防和控制出血。目前，3型VWD患者主要治疗方法是替代治疗，即补充不足的VWF恢复正常止血功能。3型VWD患者出血发作时给予的替代治疗是以控制出血为目的；围手术期进行替代治疗以预防出血为目的；对出血表现严重或有关节肌肉出血、颅内出血史者应进行长期规律性预防治疗。 1.替代治疗选用血源性/重组VWF制剂或血源性含VWF的FⅧ浓缩制剂；如条件限制也可使用冷沉淀物或新鲜血浆，但存在输血相关疾病传播风险。 2.其他治疗 （1）抗纤溶药物 （2）局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶对皮肤黏膜出血治疗有辅助作用。 （3）替代治疗止血效果不佳者可考虑使用重组活化凝血因子Ⅶ。 3.女性3型VWD患者的治疗 （1）伴月经增多的3型VWD患者 （2）出血性卵巢囊肿 （3）妊娠及分娩VWD妇女可正常妊娠，但出血、流产的发生率增高，多发生于妊娠期前3个月。 4.3型VWD患者其他特殊情况的治疗 （1）围手术期治疗 （2）3型VWD患者合并心血管疾病或血栓性疾病需要抗血小板或抗凝治疗时，应在充分评估患者的血栓和出血风险后酌情在预防治疗的基础上给予必要的抗血小板或抗凝治疗。 综上所述，3型VWD患者通常有明显的出血症状，这类患者面临手术、妊娠、分娩或心脑血管等疾病时，建议患者至有经验的VWD综合管理中心，由血液专科、手术科室、妇产科、麻醉科或其他涉及科室的医生组成多学科诊疗团队共同权衡利弊，制定合适的治疗方案。 参考文献 ◆85.   华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤 概述 淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例＜2％。本病病因不明。多发于中老年，男性患者约占2/3。LPL/WM是由小B淋巴细胞、浆样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。LPL侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白时诊断为WM。90％～95％的LPL为WM，仅小部分LPL患者分泌单克隆性IgA、IgG成分或不分泌单克隆性免疫球蛋白,诊断为非WM型LPL。 临床表现 WM起病隐匿、缓慢，早期常无不适。病程中可出现乏力，体重减轻等症状，常出现贫血、出血（常见皮肤紫癜、鼻衄）；伴有淋巴结肿大和肝、脾肿大；以及由巨球蛋白引起高黏滞综合征、淀粉样变等。 辅助检查 1.实验室检查 2.影像学检查颈、胸、腹部增强CT检查，怀疑有转化的患者建议做PET-CT。 3.病理检查 4.基因检测 5.其他 诊断 WM诊断标准： （1）血清中检测到单克隆性IgM（不论数量）。 （2）骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。 （3）免疫表型：CD19（+），CD20（+），sIgM（+），CD5（-），CD10（-），CD22（+），CD23（-），CD25（+），CD27（+），FMC7（+），通常CD38和/或CD138（+），而CD103（-）。但是，10％～20％的患者也可表达CD5、CD10或CD23。 （4）除外其他已知类型的淋巴瘤。 （5）90％以上WM发生MYD88 L265P突变，但MYD88 L265P突变不是WM特异性突变，也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。因此MYD88L265P突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标记，但非特异性诊断指标。LPL/WM无特异的形态学、免疫表型及遗传学改变，故LPL/WM的诊断是一个排他性诊断，需要紧密结合临床表现及病理学等检查结果进行综合诊断。虽然通过骨髓检查可诊断LPL/WM，但如有淋巴结肿大，仍建议尽可能获得淋巴结等其他组织标本进行病理学检查，除外其他类型淋巴瘤可能。 鉴别诊断 1.与IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）、多发性骨髓瘤（MM）等鉴别 （1）IgM型MGUS： （2）IgM相关性疾病： （3）IgM型MM： 2.与其他B淋巴细胞增殖性疾病（B-LPD）鉴别 治疗 1.治疗指征无症状的WM患者不需要治疗。WM治疗指征为：明显乏力、B症状、症状性高黏滞血症；WM相关的周围神经病变；淀粉样变；冷凝集素病；冷球蛋白血症；疾病相关的血细胞减少（HGB≤100g/L、PLT＜100×10 9/L）；髓外病变，特别是中枢神经系统病变（Bing-Ne el综合征）；症状性淋巴结肿大或器官肿大；有症状的肿大淋巴结或淋巴结最大直径≥5 cm；或有证据表明疾病转化时。单纯血清IgM水平升高不是本病的治疗指征。若血细胞减少考虑是自身免疫性因素所致，首选糖皮质激素治疗，若糖皮质激素治疗无效，则针对原发病治疗。 治疗选择对于有治疗指征的患者，首先推荐纳入设计良好的临床试验。 参考文献 ◆86.   West综合征/婴儿癫痫痉挛综合征 概述 婴儿癫痫痉挛综合征（IESS）是一种严重的癫痫综合征，也是一种特殊类型的癫痫，主要发病于婴儿期，原称为婴儿痉挛症或West综合征。IESS包含了既往的West综合征和出现癫痫性痉挛但不符合West综合征诊断标准的婴儿（West综合征需要满足三联征：癫痫性痉挛、脑电高度失律和发育落后），而IESS可以缺少其中一条标准，比如可以没有明显的发育落后或者没有明显的脑电图高度失律。 病因和流行病学 IESS的病因多样，各种因素导致脑结构或者功能异常均可导致本病，可发生在出生前、围产期、出生后。IESS的病因主要包括遗传、结构性、代谢性、感染性和免疫相关性因素和不明原因。 临床表现 婴儿癫痫痉挛综合征通常表现为对称的、短暂的抽搐发作，涉及头、颈、手臂、腿和腹部，可能包括屈曲、伸展或屈伸结合的动作，屈曲样动作为最常见的点头抱团样发作。发作通常是在清晨或者醒来时发生，多数成串出现，也可为单次发作。长期观察表明,75%～90%的患儿存在精神运动发育落后,50%～60%的患儿5年之内转化为其他形式的癫痫，如Lennox-Ga staut综合征。另外,该病合并孤独症谱系障碍在病程早期通常较难发现,因此常导致干预的延迟。随着疾病的进展，患儿的神经发育可能出现倒退，包括认知和运动技能的退化。 辅助检查 1.脑电图检查 2.头颅核磁共振检查 3.遗传学检查和遗传代谢筛查 4.精神运动发育评估 5.血液和生化检查 6.其他特定检查 诊断 婴儿癫痫痉挛综合征的诊断通常根据癫痫发作、脑电图、起病年龄以及并发症4个方向进行判断（表86-1）。病因诊断是一个复杂的过程，需要综合考虑多种临床和实验室表现。头颅核磁共振检查可以明确病因或排除其他脑部异常或结构性问题。 鉴别诊断 常见的需要与IESS鉴别诊断的疾病包括： 1.反射性动作 2.婴儿胃食管反流病 3.新生儿良性惊厥 4.婴儿期的运动障碍 治疗 主要目的是为了有效地控制婴儿的痉挛发作，促肾上腺皮质激素(ACTH)、糖皮质激素以及氨己烯酸为一线治疗药物。治疗需同时寻找病因、改善其生活质量，并在尽可能减少副作用的前提下，促进婴儿的神经功能和精神发育。 1.ACTH是治疗IESS的首选治疗药物，其临床痉挛发作控制率约为42%～87%。 2.糖皮质激素与ACTH相比，糖皮质激素对于患儿治疗来说是成本低廉且容易获得的优选药物。其治疗有效率为25%～80%。 3.氨己烯酸 4.其他抗发作药物 5.生酮饮食 6.大剂量维生素B6 7.手术治疗 并发症监测 主要的并发症包括认知和发育迟滞或倒退，这可以通过定期的发育评估来监测，并通过早期干预、物理治疗和言语治疗进行干预。此外，患者可能出现其他类型的癫痫发作，这要求定期的脑电图检查和家长记录发作日记。除此之外，出现抗发作药物的副作用以及视听力问题需要通过神经系统检查、心理评估、常规身体检查和血液检测来进行监测。根据具体的并发症，可能需要物理和职业治疗、行为疗法、药物治疗或使用辅助设备如眼镜和助听器。 参考文献 （本资料源自医脉通网站文档《86个罕见病病种诊疗指南（2025年版）》，如欲全面详尽了解。请看全文） 2025.11.7