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点击“蓝字”关注我们编者按：在骨代谢疾病诊疗领域，低磷性佝偻病/骨软化症常因认知不足被忽视，患者可能因“骨痛”“腿型异常”“牙齿脱落”等症状辗转于多科室，却迟迟得不到准确诊断与有效治疗。《中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南（2022）》与《低磷性佝偻病/骨软化症诊治实践指南（2024）》先后发布[1,2]，旨在助力临床医生精准识别和管理这类“低发病率、高致残风险”的疾病。在近期举办的2025南京大学内分泌代谢学术年会上，安徽医科大学第一附属医院章秋教授深度解读了该指南核心内容，围绕疾病临床表现、诊断要点、治疗路径与管理策略，系统梳理低磷性骨病的全流程规范化诊疗逻辑。一从一个病例说起：30年误诊背后的疾病真相一名33岁男性，自幼出现下肢畸形、身材矮小，成年后骨痛加重、伴随行走困难，虽经多次手术治疗但效果仍不理想。患者同时存在牙齿脱落、反复牙龈炎，以及骨密度下降等表现，最终因低磷血症转诊至内分泌科。家族史显示其母亲、弟弟存在相似临床表现。基因检测发现PHEX基因突变，结合低血磷、碱性磷酸酶（ALP）升高、骨软化表现及家族遗传特点，最终确诊为X连锁低磷性佝偻病（XLH）。这一典型病例提示我们：对长期存在不明原因骨畸形、骨痛及牙齿异常的患者，应高度警惕低磷性佝偻病可能。低磷性佝偻病（HR）是一组因遗传性或获得性因素导致肾性磷丢失，以低磷血症为核心特征的骨矿化障碍性疾病，儿童期起病者称为佝偻病，成人期起病者称为骨软化症。该类疾病通常起病隐匿、进展缓慢，若未能早期识别和规范治疗，常可导致严重骨骼畸形和功能障碍，具有较高的致残率和致畸风险。其中，XLH是遗传性HR中最常见的类型，由PHEX基因突变所致，呈X连锁显性遗传，具有明确的分子致病机制和家族遗传背景。尽管该病在人群中相对罕见，但因临床表现多样且缺乏特征性，加之临床认知不足，重视程度不够，多数患者未能在早期获得及时诊断及接受规范化长期管理，严重影响预后和生活质量。近年来，随着分子机制研究深入和靶向治疗技术发展，HR的规范化管理取得新进展。为进一步提升临床医生对低磷性佝偻病/骨软化症的识别能力与规范化管理水平，推动罕见病诊疗从经验医学向循证精准医学转型，2024年中华医学会内分泌学分会联合中国内分泌代谢病专科联盟，组织全国内分泌科、儿科、骨科等多学科专家共同制定了《低磷性佝偻病/骨软化症诊治实践指南（2024）》。二低磷性佝偻病/骨软化症的定义及分类磷酸盐是由磷和氧组成的无机化合物，在人体内主要通过肾脏排泄。约80%的磷通过近端肾小管钠-磷共转运蛋白（NaPi-Ⅱa/Ⅱc）实现重吸收，这一过程对于维持健康的骨骼、肌肉和牙齿功能至关重要。成人正常血磷参考范围为0.81~1.45 mmol/L，当血磷水平<0.81 mmol/L时定义为低磷血症，血磷<0.32 mmol/L则属于严重低磷血症。HR按病因可分为遗传性和获得性两大类（图1）。遗传性HR中，XLH最为常见，约占80%，其余类型包括常染色体显性遗传性低磷性佝偻病（ADHR）、常染色体隐性遗传性低磷性佝偻病（ARHR）、伴甲状旁腺功能亢进的低磷性佝偻病（HRHPT）、McCune-Albright综合征（MAS）及颅面骨发育不良（OGD）等。获得性病因主要包括肿瘤相关性低磷性骨软化症（TIO）、Fanconi综合征、肾小管性酸中毒及某些代谢性疾病等。各类病因多通过干扰肾小管磷重吸收功能，最终导致低磷血症和骨矿化障碍。图1. 低磷性佝偻病病因成纤维细胞生长因子23（FGF23）是磷代谢的核心调节因子，由骨细胞和成骨细胞分泌后，与共受体Klotho结合，抑制肾脏近端小管钠-磷共转运蛋白，进而减少磷重吸收、促进尿磷排泄；同时抑制1α-羟化酶活性，减少活性维生素D[1,25(OH)2D]合成，降低肠道磷吸收，维持机体磷稳态。XLH作为HR最常见类型，主要因X染色体上PHEX基因突变导致FGF23降解障碍，使其过度表达。异常升高的FGF23持续作用于肾脏，加剧磷排泄并抑制活性维生素D生成，最终引发慢性低磷血症和骨矿化异常。鉴于FGF23在XLH发病中的核心作用，靶向抑制其生物学活性已成为重要治疗策略。XLH属于罕见病，发病率约(3.9~5.0)/10万。可累及各年龄段男女患者，儿童和成人临床表现存在差异。三低磷性佝偻病/骨软化症的临床表现和检查1、儿童骨畸形，成人骨软化：儿童期XLH典型表现为“低磷血症、下肢畸形、生长缓慢”三联征，常伴有鸡胸、枕秃、学步迟缓、手足镯征等，骨X线提示干骺端增宽、骨质稀疏。成人期表现则以骨痛、假性骨折、关节退行性病变、肌腱钙化、牙周脓肿、听力减退等为主，严重者可出现脊柱狭窄等晚期并发症。尽管病情持续存在，但常被误认为“儿童佝偻病已经治愈”，而漏诊成人XLH。2、明确低磷和排除其他病因：实验室检查是确诊HR的基础，需关注以下指标：血磷下降、尿磷排泄升高、肾小管最大磷重吸收率与肾小球滤过率的比值（TmP/GFR，即肾磷阈）下降，血钙正常或偏低，ALP升高，甲状旁腺激素（PTH）轻度升高，1,25(OH)2D偏低，FGF23升高。影像学上可见长骨干骺端改变，骨小梁紊乱、骨皮质变薄。成人可能表现为骨质“磨玻璃样”改变。基因检测对于诊断XLH尤为关键，PHEX、FGF23、DMP1、ENPP1等为主要致病基因。四低磷性佝偻病/骨软化症的诊断1、鉴别诊断XLH和TIO至关重要TIO为成人低磷性骨软化最常见原因，常由小体积良性肿瘤引起FGF23分泌增加。与XLH相比，TIO多在成年期起病，病情进展迅速，常伴有严重肌无力、骨折。两者均有FGF23升高和低磷表现，但TIO通常无家族史、无牙齿异常，肿瘤可通过影像学或全身PET显像定位。鉴别诊断对治疗策略影响巨大，TIO首选手术切除肿瘤（图2）。图2. TIO与XLH的诊断鉴别2、HR诊断流程起病年龄、家族史、化验结果和基因/影像学检查共同构成HR的诊断路径（图3）。当患者出现身材矮小、骨痛、骨折或骨骼畸形，且影像学显示骨小梁紊乱、假性骨折线或佝偻病样改变时，需警惕骨矿化障碍性疾病。若实验室检查发现血磷下降、尿磷排出增加、肾磷阈（TmP/GFR）降低，即提示HR。此时应进一步判断病因类型：若患者起病于儿童期且有阳性家族史，需考虑遗传性HR（如XLH、ADHR、ARHR等），建议进行致病基因检测；若为成年起病且无家族史，应排除钙磷代谢紊乱、远端肾小管酸中毒等其他原因，并重点考虑TIO或范可尼综合征，必要时行PET/CT寻找潜在致病肿瘤。图3. 低磷性佝偻病诊断流程五低磷性佝偻病/骨软化症的治疗与随访HR的治疗旨在纠正低磷血症，缓解骨痛和肌肉无力，预防或矫正骨骼畸形，改善患儿和成人患者的生活质量，并延缓或避免远期并发症的发生，如残疾、继发性甲状旁腺功能亢进和肾脏并发症。1、获得性HR的治疗对于疑似TIO的患者，应积极寻找致病肿瘤病灶。一旦明确定位，首选治疗方式为手术切除病灶，以实现根治。对于手术无效或无法手术的患者，推荐口服中性磷酸盐联合活性维生素D进行对症治疗；若疗效不佳，可进一步考虑应用FGF23单克隆抗体等靶向药物。此外，对于由阿德福韦酯或其他药物/毒物引起的范可尼综合征患者，应立即停用相关药物或避免接触毒物；如有需要，可补充中性磷酸盐和活性维生素D。若合并肾小管性酸中毒，还需联合使用枸橼酸盐或碳酸氢钠，以纠正酸中毒状态。2、遗传性HR的治疗常规治疗：主要包括口服中性磷酸盐和活性维生素D。儿童患者建议联合使用磷酸盐和活性维生素D；成人若无症状或ALP未升高可暂不治疗，有症状者可予以常规补充；妊娠和哺乳期则需根据需求适当增加剂量。然而，该治疗方案存在多项局限：口服磷制剂尚无正式批准，药物可及性差；治疗无法从根本上抑制FGF23过度分泌，可能反而加重肾性失磷和骨病；长期使用还可引发继发性甚至三发性甲旁亢，肾钙质沉积或结石风险显著增加，且需频繁监测，依从性较差。对于骨畸形严重者虽可考虑外科手术，但手术不能根治病因，常需多次干预。生长激素治疗：生长激素可促进肾小管对磷的重吸收，在一定程度上提高血磷水平，同时有助于加快生长速度，因此可作为HR的辅助治疗方式。然而，其长期升磷效果有限，且可能加重佝偻病表现和下肢畸形，对最终成年身高改善作用不明显。因此，不推荐将重组人生长激素作为常规治疗手段，但对于身高严重受限的患者，可能具有一定的获益。新疗法：一种全人源性FGF23单克隆抗体已获我国国家药品监督管理局批准，用于治疗成人及1岁及以上儿童的XLH和TIO。该药物最常见的不良反应包括注射部位反应、头痛和四肢疼痛。治疗前应至少提前一周停用常规治疗药物，以完成药物洗脱，并确认空腹血磷水平低于对应年龄的正常参考范围。3、成人XLH治疗要点传统治疗主要采用多次口服磷酸盐和活性维生素D，治疗目标侧重于改善症状，而非完全纠正血磷水平。成人XLH患者体内内源性活性维生素D水平通常偏低，结合磷制剂的使用，易引发继发性甲状旁腺功能亢进。因此，需定期监测血钙、PTH、肾功能及24小时尿钙，同时进行肾脏超声检查。必要时，可考虑使用钙敏感受体激动剂或行甲状旁腺切除术。4、HR患者的随访HR患者在初诊及随访时，应进行全面的临床评估，包括身高、生长速度、体重、步态、活动能力、疼痛程度、骨骼畸形情况，以及口腔牙齿、听力和相关神经系统症状。实验室检查需定期监测血钙、血磷、ALP、25-羟基维生素D、肌酐、PTH、尿钙及尿磷排泄量，同时计算TmP/GFR。影像学随访通常采用双手腕关节正位和双膝关节X线检查，以评估骨骼状况。六结语HR是一类罕见疾病，具有较高的致残率和致畸率。XLH和TIO均属于HR，由于临床表现存在差异，准确鉴别遗传性与获得性病因尤为重要。早期诊断、及时干预和规范治疗是改善预后的关键，同时需高度重视并发症的防治及长期管理。目前治疗方案包括常规疗法和针对FGF23的靶向治疗，后者已被相关指南推荐作为一线用药。参考文献：1. 中华医学会内分泌学分会, 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会, 徐潮, 等.  中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南 [J] . 中华内分泌代谢杂志, 2022, 38(4) : 267-281. DOI: 10.3760/cma.j.cn311282-20211211-00789.2.中华医学会内分泌学分会, 中国内分泌代谢病专科联盟. 低磷性佝偻病/骨软化症诊治实践指南 [J] . 中华内分泌代谢杂志, 2024, 40(6) : 462-469. DOI: 10.3760/cma.j.cn311282-20240516-00198声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。