AIMSLimited efficacy of chimeric antigen receptor T (CAR-T) cells in treating solid tumors is largely due to the antigen heterogeneity and immunosuppressive tumor microenvironment (TME). B7-H3 is over-expressed in most kind of solid tumors, making it a promising target for cancer treatment. This study aims to explore the effect of B7-H3-CAR-T therapy combined with radiotherapy in treating solid tumor models.METHODSIrradiated tumor cell lines were prepared and tested. A humanized B7-H3-CAR-T was constructed, and it was evaluated that B7-H3-CAR-T cytotoxicity against solid tumor models with preconditioning of radiotherapy in vitro and vivo.RESULTSIrradiation was found to increase expression level of B7-H3 in pancreatic cancer (PANC-1), colorectal cancer (HCT-15, SW620), acute myelocytic leukemia (AML-5), epidermoid carcinoma (KB) and glioma (U87-MG) human cell lines significantly. 6Gy irradiation was also found to up-regulate tumor-infiltration molecule like intracellular adhesion molecule-1 ICAM-1 or FAS in HCT-15 cells, supporting a possible synergistic enhancement effect of radiotherapy. In vitro and in vivo experiments demonstrated that irradiation indeed significantly enhanced the ability of B7-H3-CAR-T to infiltrate and kill tumors. Interestingly in dual-tumor mouse model study, not only tumor cells on irradiation side were eradicated completely, irradiation also enhanced CAR-T tumor-killing ability on non-irradiated side, confirming the abscopal effect of irradiation existed with CAR-T therapy.CONCLUSIONSOur results suggest that B7-H3-CAR-T therapy combined with radiotherapy may be a promising modality in treating solid tumors.

项与 B7-H3 CAR-T Therapy (TC BioPharm) 相关的新闻（医药）

2023-03-28

·CPHI制药在线

肿瘤免疫 | 广谱抗癌靶点：B7-H3/B7-H4

关注并星标CPHI制药在线B7家族成员已成为免疫治疗的热门靶点，被大家熟知的PD-L1就是B7家族成员之一，其也被称作B7-H1或CD274。B7家族成员已被证明参与调节T细胞反应，广泛表达于非淋巴组织。至今已发现10余种B7蛋白分子：B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-H1（PD-L1）、B7-DC（PD-L2）、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5（VISTA）、B7-H6和B7-H7。不同的B7分子在调节免疫细胞反应时产生正负不同的共刺激信号。在这10余种B7蛋白分子中，除了B7-H1外，研究较多的还有B7-H3、B7-H4、B7-1（CD80）、B7-2（CD86）等。其中由于B7-H3和B7-H4广泛表达于多种类型肿瘤中，在调节肿瘤免疫反应中具有关键作用。因此，B7-H3和B7-H4已成为当下具有吸引力的广谱抗癌靶点。 B7家族常见成员及其功能（来源：公开资料） B7-H3作用机制 B7-H3是B7家族重要的免疫检查点分子，是一种I型跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和短胞内区组成，目前其配体尚不明确。B7-H3表达于不同类型的肿瘤细胞中，在肿瘤生长和免疫应答中发挥作用，B7-H3常常在肺癌、头颈癌、食管癌、前列腺癌、子宫内膜癌和乳腺癌等中过度表达，与肿瘤的疾病进展和不良预后相关。目前，B7-H3确切的作用机制仍不清楚，研究者普遍认为其参与了共刺激和共抑制途径。早期研究认为，B7-H3是共刺激受体，促进CD4+和CD8+ T细胞的增殖，刺激干扰素γ（IFN-γ）的生成；近年来的研究则表明B7-H3为共抑制受体，主要通过对T细胞的抑制作用，在肿瘤免疫逃逸中发挥作用。因此，通过阻断B7-H3与其配体的结合，或能提升肿瘤治疗的疗效。根据CPM新药研发监测数据库数据显示，截至目前，尚无B7-H3靶向治疗药物获批上市。与此同时，全球处于临床前以及II期临床研究阶段的B7-H3靶向在研药物数量近年呈现快速增长的态势。当前针对B7-H3靶点的药物开发主要为B7-H3抑制剂，其中涉及单抗、双抗、ADC、CAR-T等。单抗Y-mAbs Therapeutics研发的Omburtamab是一款进展较快的B7-H3单抗，作为一种放射性核素碘131标记的靶向B7-H3的单克隆抗体，Omburtamab靶向神经母细胞瘤等多种实体肿瘤中表达B7-H3的细胞，并结合到B7-H3分子上的生物功能关键区域--FG环依赖型构象。 2020年12月，赛生药业与Y-mAbs Therapeutics达成协议，获得Omburtamab在大中华区（中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）的独家合作开发、注册和商业化权利。去年4月初，Y-mAbs Therapeutics向FDA递交了Omburtamab用于治疗儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤的生物制品上市申请（BLA）。但是该BLA遭到FDA拒绝，原因是尚未有足够证据表明omburtamab能改善总体生存率。 Enoblituzumab是一种研究性人源化Fc优化抗B7-H3抗体，由MacroGenics公司研发，其具有抗体依赖性细胞毒性（ADCC），并经过改造减少了与抑制性受体FcγR的结合。在I期试验中，Enoblituzumab与帕博利珠单抗联合应用对各种恶性实体瘤患者显示了可接受的耐受性和有效性。根据2018年癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布的数据，Enoblituzumab联合 PD-1单抗治疗头颈部鳞癌患者的客观缓解率（ORR）达到33.3%；对于PD-L1低表达（＜1%）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者ORR也达到 35.7%。 2019年7月，天境生物与MacroGenics达成合作协议，天境拥有Enoblituzumab在大中华区的临床开发和商业化权利。但在2022年7月，由于7例患者出现死亡，MacroGenics宣布终止II期临床研究。关于B7-H3单抗的研发，还需要更深入的研究。双抗Obrindatamab是一款人源化CD3 xB7-H3双亲和性蛋白，由MacroGenics公司开发，已在B7-H3表达的晚期肿瘤中进行了人体测试。但是由于其他原因，MacroGenics在2019年11月终止了临床试验。 ADCMGC018是MacroGenics研发的一款靶向B7-H3的ADC药物。由抗B7-H3 人源化IgG1单克隆抗体与DNA烷化剂杜卡霉素（duocarmycin）通过蛋白酶可切割连接子偶联而成，DAR为2.7。在2021年的ESMO年会上，MacroGenics公布了MGC018治疗晚期实体瘤的I期临床试验。该研究共纳入86例患者，其中包括40例前列腺癌、21例NSCLC、16例三阴性乳腺癌（TNBC）和9例黑色素瘤患者。结果显示，在32例可评估患者中，ORR为25%（8/32），其中包括4例前列腺癌患者和4例NSCLC患者。在安全性方面，常见的严重不良事件包括中性粒细胞减少以及血小板减少。试验结果表明，MGC018在前列腺癌和NSCLC中具有良好的治疗前景，但安全性值得进一步探索。 BAT8009是百奥泰开发的一款靶向B7-H3的ADC药物，拟开发用于实体瘤的治疗。BAT8009由重组人源化抗B7-H3抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过百奥泰自主研发的可剪切连接子连接而成。临床前研究显示，BAT8009具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力，在ADC杀伤癌细胞后能释放并杀死附近的癌细胞，产生旁观者效应。另外BAT8009的稳定性和安全性良好。目前BAT8009处于I期临床研究。 DS-7300由第一三共研发，是由抗B7-H3人源化IgG1单抗、可裂解的连接子、细胞毒性药物Dxd构成的ADC药物。在2021 ESMO年会上，DS-7300的首个人体I/II期剂量递增部分研究数据公布。结果显示，在70例晚期实体瘤患者中，15例达到部分缓解（PR），32例达到疾病稳定（SD），且安全性良好。目前正处于I/II期临床研究中。 ABBV-155由单克隆抗体、连接子、BCL-XL抑制剂偶联而成，由艾伯维开发。在2021ASCO年会上，ABBV-155的I期临床结果公布，研究显示：在整个试验过程中未观察到ABBV-155的剂量限制性毒性，而且作为单药治疗或联合紫杉醇治疗均表现出耐受的安全性和抗肿瘤活性。目前正处于I期临床试验。 CAR-TTAA06是博生吉生物自主开发的B7-H3 CAR-T细胞疗法。其作用原理为通过识别膜B7-H3可以直接杀伤肿瘤细胞，小分子抑制剂可以通过结合B7-H3的IgV域FG环，阻断B7-H3和受体结合，阻止肿瘤逃避免疫反应。2022年3月18日，FDA宣布授予TAA06孤儿药资格认定，3月26日，FDA又宣布授予该疗法罕见儿科疾病认定，用于治疗神经母细胞瘤。 B7-H4作用机制 B7-H4也是B7家族重要成员之一。它是一种I型跨膜蛋白，由一个信号肽区、一个胞外区、一个跨膜区和一个胞内区组成。研究发现，B7-H4能够阻断效应T细胞的炎症功能，减少IFNγ等细胞因子的产生，并抑制其增殖。另外，B7-H4还调节T细胞的分化，抑制其分化为效应T细胞，介导肿瘤的免疫逃逸。由于B7-H4 广泛表达于多种肿瘤，因此成为抗癌药研发的潜力靶标之一。目前针对B7-H4的在研疗法多为抗体和ADC药物。 B7-H4在研药物（来源：公开资料）在ADC药物研发方面，AZD8205是首个利用阿斯利康专有linker技术构建的ADC药物，由新型拓扑异构酶1抑制剂AZD'0133和靶向B7-H4的抗体连接构成。其主要作用机制是将AZD'0133在细胞内递送至表达 B7-H4的阳性细胞，进而引起 DNA 损伤和细胞凋亡。在一项针对26例TNBC人源肿瘤组织来源移植模型（PDX）的研究中，单次给药 3.5 mg/kg AZD8205 的总缓解率（肿瘤较基线消退≥30%）为69%，其中完全缓解率为36%。试验初步证实了AZD8205是B7-H4 阳性实体瘤的一种潜力候选治疗药物。目前国内只有一款针对B7-H4的ADC药物进入到临床开发阶段，即翰森制药的 HS-20089，于2021 年11月启动了I期临床。在双抗研发方面，国内进展较快的是和铂医药，其同时拥有CD3/B7-H4 双抗药物 HBM7004和4-1BB/B7-H4双抗HBM7008。HBM7008由和铂医药创新的免疫细胞衔接器HBICE平台开发，具有独特的肿瘤表达特异性和免疫调控活性，有望在PD-L1阴性或对PD-1/PD-L1免疫治疗药物耐药性的患者中，产生更好的疗效；另外凭借新型生物学作用机制及双抗设计，HBM7008还有望避免4-1BB可能引发的肝毒性风险。目前正处于I期临床开发阶段。 B7-H3和B7-H4作为两个B7家族重要成员，已受到越来越多药企重视。B7-H4的热度虽然不如B7-H3，但近年来也开始有更多药企布局。目前B7-H3及其受体的确切作用机制尚未明确，但研究已证实B7-H3在所有类型的癌症中高度表达，但在正常组织中的分布有限，因此是一个有效的安全靶点。针对B7-H3和B7-H4靶点，单抗、双抗、ADC、CAR-T等多种靶向免疫治疗策略已经被开发出来并在临床试验中进行了验证。未来随着研究的深入，相信很快会有首款药物上市。参考来源： 1. Kenneth Peuker et al. Microbiota-dependent activation of themyeloid calcineurin-NFAT pathway inhibits B7H3- and B7H4-dependent anti-tumorimmunity in colorectal cancer. Immunity. 2022. 2. Eugene Shenderov et al. Targeting B7-H3 in prostate cancer: Phase 2 trial in localized prostate cancer using the anti-B7-H3 antibody enoblituzumab, with biomarker correlatives. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5015). 3. https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220526/content-1363423.html. 4. Mersana Therapeutics announces FDA fast track designation granted to XMT-1660 for the treatment of triple-negative Breast Cancer. 智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

免疫疗法抗体药物偶联物细胞疗法临床1期

2023-03-22

·生物谷

中国医科大学研究者总结了免疫检查点B7-H3（CD276）研究和药物开发的新前沿

支持免疫系统杀死癌症细胞是一种很有前景的癌症治疗策略。免疫检查点（如PD-1、PD-L1、CTL4）调节免疫系统，对自我耐受、防止自身免疫和抵抗入侵的癌症细胞至关重要。支持免疫系统杀死癌症细胞是一种很有前景的癌症治疗策略。免疫检查点（如PD-1、PD-L1、CTL4）调节免疫系统，对自我耐受、防止自身免疫和抵抗入侵的癌症细胞至关重要。该检查点系统的阻断因素改变了癌症治疗的范式，并在患者生存方面取得了显著成功。 B7-H3（也称为CD276）是免疫检查点蛋白B7家族的成员，在癌症细胞和活化的肿瘤浸润免疫细胞中高度表达，并帮助癌症细胞逃避细胞毒T细胞和自然杀伤细胞的监视。新的证据表明，B7-H3参与肿瘤的增殖、转移和治疗抵抗，导致患者预后不良，因此B7-H4已成为抗癌治疗的一个有希望的治疗靶点。图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-023-01751-9 近日，来自中国医科大学的研究者们在Mol Cancer.杂志上发表了题为“New frontiers in immune checkpoint B7-H3 (CD276) research and drug development”的文章，该综述简要讨论了B7-H3在癌症发展中的生物学和功能，更多地强调最新发现及其潜在机制，以反映B7-H3研究的新进展。此外，研究者讨论了B-H3抑制剂在癌症药物开发中的新改进。 B7-H3是B7蛋白家族的成员，是癌症进展的关键因素。这种免疫检查点分子在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的免疫细胞中选择性表达。除了其免疫检查点功能外，B7-H3还与肿瘤细胞增殖、转移和治疗耐药性有关。此外，正常组织和肿瘤组织之间蛋白质表达水平的巨大差异表明，以药物靶向B7-H3将导致癌症特异性毒性，最大限度地减少对健康细胞的伤害。这些证据使B7-H3成为癌症治疗的一个有希望的靶点。最近，B7-H3研究和药物开发取得了重要进展，这些新发现，包括其参与细胞代谢重编程、癌症干细胞富集、衰老和肥胖，扩大了人们对该分子的认识和理解，这对指导未来靶向B7-H3.的战略很重要。针对B7-H3的癌症免疫治疗方法。图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-023-01751-9 综上所述，由于对详细的作用机制和未知的受体/功能结合伴侣缺乏了解，B7-H3的研究和药物开发受到了阻碍。探索B7-H3的受体和结合伙伴、其在细胞中的定位、转录后和翻译后修饰对其在癌症发病机制中功能的影响、其在其他疾病中的参与以及其在正常生理学中的功能，需要进一步研究，以扩大人们对B7-H3.的了解并开发有效的治疗方法。（生物谷 Bioon.com）参考文献 Ayechew Adera Getu et al. New frontiers in immune checkpoint B7-H3 (CD276) research and drug development. Mol Cancer. 2023 Mar 2;22(1):43. doi: 10.1186/s12943-023-01751-9.

免疫疗法

2023-03-18

·生物制品圈

FDA拒绝了omburtamab的BLA，B7-H3靶向疗法何去何从？

前言B7-H3在很多肿瘤细胞中表达水平比正常组织高，尤其由于其在肿瘤免疫逃避中的作用，B7-H3已成为新的免疫治疗靶点。但到目前为止，还没有FDA批准的靶向B7-H3的治疗或药物。缺乏已知的B7-H3受体使得这种分子难以在药理学上靶向。可以预见，B7-H3受体的发现将大大加速有效的B7-H3靶向药物的开发。然而，由于其在癌症病理生物学中的重要性，已经探索了不同的抗B7-H3方法，包括单克隆抗体（mAb）、FC增强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、CAR-T疗法和抗体药物偶联物（ADC）。B7-H3中目前进展最快的是单抗omburtamab的开发，然而近期FDA竟拒绝了它的BLA，那么B7-H3其它靶向疗法进展如何？本文带你认识B7-H3分子及其家族，并总结了目前靶向B7-H3的药物治疗进展。 01 并不陌生的B7家族B7-H3（也称为CD276），属于免疫检查点蛋白的B7家族，在癌细胞中表达和激活的肿瘤浸润免疫细胞中高度表达，并帮助癌细胞逃避细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的监视。B7家族蛋白是一种在活化的抗原递呈细胞上发现的整体膜蛋白，目前已经发现10余种B7蛋白分子，其中研究较多的包括B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-H1（PD-L1）和B7-H2等（表1）1。越来越多的证据表明B7-H3 参与到肿瘤增殖，转移，耐药性中，导致患者预后不佳，因此B7-H3已成为抗癌治疗的有希望的治疗靶点。表1. B7家族蛋白及其结合伴侣 02 B7-H3的结构B7-H3的基本结构（2Ig形式）包含一对IgV样和IgC样免疫球蛋白结构域，跨膜区域和短的高度多样化的细胞质尾巴。人类4IgB7-H3 主要表达形式包含具有四个 Ig 样结构域的串联重复 VC 结构域（图2）2。虽然人类B7-H3有两种亚型（2IgB7-H3和4IgB7-H3），但小鼠B7-H3只有一种亚型（2IgB7-H3）。B7-H3结晶为由伙伴分子IgV结构域中的G链交换产生的不寻常二聚体，这表明免疫球蛋白折叠的动态性质和可塑性。图1. B7-H3的结构 03 B7-H3在原发性恶性肿瘤中广泛表达研究表明，B7-H3在很多肿瘤细胞中表达水平比正常细胞高，比如结肠癌，乳腺癌，肝癌，肺癌等，最近也有研究表明B7-H3在前列腺癌中高表达（图2）3。图2. B7-H3在不同癌症中的表达水平 04 靶向B7-H3的治疗手段仍待开发尽管存在压倒性的证据支持B7-H3的致瘤作用，但到目前为止，还没有FDA批准的靶向B7-H3的治疗或药物。缺乏已知的B7-H3受体使得这种分子难以在药理学上靶向。可以预见，B7-H3受体的发现将大大加速有效的B7-H3靶向药物的开发。然而，由于其在癌症病理生物学中的重要性，已经探索了不同的抗B7-H3方法，包括单克隆抗体（mAb）、FC增强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、CAR-T疗法和抗体药物偶联物（ADC）（图3）4。靶向表达B7-H3的肿瘤细胞的另一种方法是靶向放射免疫疗法（RIT）。这是一种有吸引力的方法，可以选择性地递送和靶向治疗性放射性核素以定位和转移性肿瘤，同时使正常组织免受辐射的影响，从而最大限度地减少毒性。图3. 靶向B7-H3的癌症免疫治疗方法几项使用单克隆抗体和人-小鼠嵌合体的研究显示出有希望的结果，此外，目前一些临床试验正在评估B7-H3靶向治疗的效果，单独或与其他检查点抑制剂结合使用（表2）。表2. B7-H3靶向治疗药物4.1 单抗4.1.1 放射性同位素单抗：131I-omburtamab131I-omburtamab是由Y-mAbs Therapeutics公司研发，omburtamab是一种靶向B7-H3的单克隆抗体，在脑室内中枢神经系统（CNS）给药前已被放射性标记。图4. Omburtamab的结构2022年5月31日，Y-Mabs公司宣布美国FDA已接受Omburtamab的生物制品许可证申请（BLA），适应症为儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤，有望成为第一个针对CNS/软脑膜转移的神经母细胞瘤患者的靶向治疗。2022年10月，FDA已经发布了关于 omburtamab 用于治疗神经母细胞瘤中枢神经系统/软脑膜转移的生物制品许可证申请（BLA）的完整回复函（CRL）。根据CRL的说法，FDA无法批准目前形式的申请，因为需要额外的数据来证实产品的有效性和安全性。图5. FDA拒绝omburtamab的BLA申请4.1.2 单抗：EnoblituzumabEnoblituzumab（MGA271）是一种与癌症相关的B7-H3反应的单克隆抗体，通过针对多种肿瘤细胞类型的强效抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）显示出增强的抗肿瘤功能。2019年7月，天境生物科技与美国肿瘤免疫领域领先的创新抗体生物医药公司MacroGenics联合宣布，双方已签署一项独家合作及许可协议，开发和商业化enoblituzumab。临床II期试验中，Enoblituzumab在根治性前列腺切除术前前列腺癌患者的新辅助治疗显示有效（图6）4。图6. Enoblituzumab在前列腺癌中治疗效果4.2 ADCC：B7-H3 TriKE（GTB-5550）GTB-5550是由GT Biopharma公司开发，用于治疗B7H3阳性实体瘤癌症。GTB-5550 TriKE是一种三特异性分子，由结合NK细胞上的CD16受体的骆驼纳米抗体，抗B7H3抗体的单链可变片段（scFv）和人IL-15组成（图7）。图7. GTB-5550的结构4.3 CAR-T：TAA06注射液TAA06注射液是由博生吉医药科技(苏州)有限公司研发，是一款靶向B7-H3的嵌合抗原受体(CAR)-T细胞注射液，2022年3月18日被FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗神经母细胞瘤。4.4 ADC药物4.4.1 MGC018沃布拉米单抗（MGC018）是一种研究性抗体-药物偶联物（ADC），由人源化B7-H3单克隆抗体（mAb）组成，通过可裂解接头偶联到前药seco-DUocarmycin hydroxy苯甲酰胺Azaindale（DUBA;从Byondis，B.V.获得许可），平均药物抗体比（DAR）为~2.7。DUBA是一种烷化剂，可以破坏分裂和非分裂细胞中的DNA，导致细胞死亡。MGC018设计用于靶向表达B7-H3的实体瘤。MGC018目前正在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），非小细胞肺癌（NSCLC），头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）和黑色素瘤患者的1/2期剂量扩展研究中进行评估。4.4.1.1MGC018晚期实体瘤的1期研究（NCT03729596）4.4.1.2MGC018联合Lorigerlimab（MGD019）晚期实体瘤的1期研究（NCT05293496）4.4.1.3MGC018与雄激素受体轴靶向治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（TAMARACK）患者的比较（NCT05551117）图8. MGC018结构与活性4.4.2 DS-7300aDS-7300a，一种新型B7-H3靶向抗体药物偶联物，具有有效的DNA拓扑异构酶I抑制剂及其体外特征、药代动力学特征、安全性特征和非临床物种的体内抗肿瘤活性。DS-7300a特异性结合B7-H3，在体外抑制表达B7-H3的癌细胞的生长，但不抑制B7-H3阴性癌细胞的生长5。图9. DS-7300a的结构与活性4.4.3 Mirzotamab clezutoclax (ABBV-155)ABBV-155是艾伯维开发的一款B7-H3 ADC药物，由单克隆抗体、连接子、BCL-XL抑制剂偶联而成，拟用于治疗晚期实体瘤。一项单独使用 ABBV-155 和与紫杉烷类药物治疗成人复发和/或难治性实体瘤的临床I期研究正在进行（NCT03595059）。4.4.4 BAT8009百奥泰开发的BAT8009由重组人源化抗B7H3抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过自主研发的可剪切连接子连接而成。2022年4月，注射用BAT8009临床试验进入CDE临床默示许可（受理号：CXSL2200074）。4.4.5HS-20093HS-20093是一种人源化 IgG1 抗体-药物偶联物 (ADC)，可特异性结合 B7-H3，在实体瘤细胞上广泛表达的靶标。2021年9月，翰森生物治疗用生物制品1类注射液HS-20093获批临床（受理号：CXSL2101192），用于治疗晚期恶性实体瘤，这是许多B7－H3双抗策略目前正在临床前研究中开发。包括B7－H3靶向T细胞接合器以及与检查点阻断的结合。4.5 双特异性抗体4.5.1 obrindatamab（MGD009）MacroGenics公司开发的Obrindatamab是一种人源化CD3xB7-H3双亲和性蛋白，已在B7-H3表达的晚期肿瘤(NCT02628535) 中进行了人体测试，遗憾的是2019年因其他给药原因终止临床试验。目前完成了MGD009/MGA012联合治疗复发/难治性癌症临床I期试验（NCT03406949），耐受性良好。4.5.2 XmAb808XmAb808是一种肿瘤选择性共刺激性XmAb 2+1双特异性抗体，设计用于与广泛表达的肿瘤抗原B7-H3结合，并且仅在与肿瘤细胞结合时才选择性地与CD28 T细胞共受体（信号2）结合，这在体外研究中得到了证实。Xencor的XmAb双特异性Fc结构域可作为B7-H3和CD28结合结构域的支架，提供较长的循环半衰期、稳定性和易于制造，Xencor的Xtend™ Fc技术进一步增强了其半衰期。Xencor的Xtend™ Fc结构域增加了与受体FcRn的结合亲和力。Xencor正在进行XmAb808与pembrolizumab联合用于晚期实体瘤患者的1期研究（NCT05585034）。总结B7-H3是一种跨膜免疫调节蛋白，属于B7蛋白家族。B7-H3在癌细胞中过表达，主要局限于在细胞膜上。B7-H3在活化T细胞上具有抑制作用并具有非免疫性功能。尽管B7-H3在正常组织中的表达较低，但有证据表明B7-H3以及患肥胖和代谢紊乱（如糖尿病）的风险。因为在其肿瘤促进功能和特殊表达方面，学术界和工业界正在开发许多抗B7-H3治疗药物。不幸的是，B7-H3研究和药物开发因缺乏对详细的作用机制和未知的受体/功能结合伴侣的了解而缓慢。探索B7-H3的受体和结合伴侣，其在细胞中的定位，以及转录和翻译后修饰对其在癌症发病机制中的功能、参与其他疾病及其功能的影响在正常生理学中需要进一步研究，以扩大人们对B7-H3的理解并开发有效的治疗方法。References1.Ayechew Adera Getu, Abiye Tigabu, Ming Zhou, Jianrong Lu, Øystein Fodstad and Ming Tan, New frontiers in immune checkpoint B7-H3 (CD276) research and drug development, Molecular Cancer (2023) 22:43.2.Filippos Kontos, Theodoros Michelakos, Tomohiro Kurokawa, Ananthan Sadagopan, Joseph H. Schwab, Cristina R. Ferrone, Soldano Ferrone, B7-H3: An Attractive Target for Antibody-based Immunotherapy, Clin Cancer Res. 2021 March 01; 27(5): 1227–1235.3.Ayechew Adera Getu, Abiye Tigabu, Ming Zhou, Jianrong Lu, Øystein Fodstad, Ming Tan, New frontiers in immune checkpoint B7-H3 (CD276) research and drug development, Mol Cancer. 2023 Mar 2;22(1):434.Tang X, Zhao S, Zhang Y, Wang Y, Zhang Z, Yang M, et al. B7–H3 as a novel CAR-T therapeutic target for glioblastoma. Mol Ther-Oncol. 2019;14:279–875.Eugene Shenderov et al. Targeting B7-H3 in prostate cancer: Phase 2 trial in localized prostate cancer using the anti-B7-H3 antibody enoblituzumab, with biomarker correlatives. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5015).6.Michiko Yamato, Jun Hasegawa, Takanori Maejima, Chiharu Hattori, Kazuyoshi Kumagai, Akiko Watanabe, Yumi Nishiya, Tomoko Shibutani, Tetsuo Aida, Ichiro Hayakawa, Takashi Nakada, Yuki Abe, and Toshinori Agatsuma, DS-7300a, a DNA Topoisomerase I Inhibitor, DXd-Based Antibody–Drug Conjugate Targeting B7-H3, Exerts Potent Antitumor Activities in Preclinical Models, Mol Cancer Ther 2022;21:635–46

免疫疗法细胞疗法抗体药物偶联物AACR会议临床结果

100 项与 B7-H3 CAR-T Therapy (TC BioPharm) 相关的药物交易

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